Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами [Электронный ресурс] Гайфуллина Эльза Гумаровна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1 Обзор литературы 10-

1.1. Патогенез хронического вирусного гепатита G и аутоиммунные процессы 10

1.2. Альфа-интерферонотерапия и аутоиммунные процессы 17

Глава 2 Материал и методы исследования больных хроническим вирусным гепатитом С 36

2.1. Характеристика больных 36

2.2. Методы исследования 42

Глава 3 Клинико-лабораторная характеристика хронического вирусного гепатита С при естественном течении болезни 49

3.1. Клиническая характеристика больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении 49

3.2. Лабораторные данные больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и результаты морфологического исследования 51

Глава 4. Аутоиммунные процессы, сопровождающие естественное течение хронического вирусного гепатита С 58

4.1. Клиника аутоиммунных проявлений у больных хроническим вирусным гепатитом С 58

4.2. Лабораторные исследования аутоиммунных процессов у больных хроническим вирусным гепатитом С 60

Глава 5. Альфа-интерферонотерапия и аутоиммунные процессы во время и после завершения противовирусного лечения больных хроническим вирусным гепатитом ...65

5.1. Методы и схемы противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом 65

5.2. Клиника и аутоиммунные реакции больных хроническим вирусным гепатитом С в ответ на противовирусное лечение 67

5.3. Результаты лабораторных исследований во время противовирусной терапии и после ее завершения 71

Глава 6. Оценка результатов противовирусной терапии больных хроническим

вирусным гепатитом С 82

Обсуждение полученных результатов

• Альфа-интерферонотерапия и аутоиммунные процессы
• Лабораторные данные больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и результаты морфологического исследования
• Лабораторные исследования аутоиммунных процессов у больных хроническим вирусным гепатитом С
• Клиника и аутоиммунные реакции больных хроническим вирусным гепатитом С в ответ на противовирусное лечение

Введение к работе

Актуальность проблемы. На сегодняшний день проблема парентеральных вирусных гепатитов остается одной из актуальнейших в инфекционной патологии человека в связи с ее распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения.

По данным ВОЗ около 500 млн. человек в мире инфицированы вирусом гепатита С (ВГС). Ежегодно около 2 млн. человек гибнет от последствий хронических вирусных гепатитов - цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы печени. По материалам Европейской Ассоциации по изучению печени (Париж, 1999) вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, 70% хронического гепатита, 40% всех наблюдений терминального цирроза печени, 60% гепатоцеллюлярной карциномы ив 30% - направлений пациента на трансплантацию печени.

В России более 2 миллионов инфицированных вирусом гепатита-С [44], в_; том числе в Республике Татарстан - 48093 (на январь 2005 г.). Несмотря на большое количество исследований посвященных ХГС, в настоящее время не до конца раскрыты все особенности патогенеза, клиники и методов рациональной противовирусной терапии. Известна роль иммунной системы в патологии болезни [21, 42].

При вирусных заболеваниях печени неадекватный иммунный ответ ведет к хронической иммунной атаке, которая обусловливает продолжающийся клеточный лизис, в первую очередь гепатоцитов. Имеющиеся данные свидетельствуют о роли вирусов НСV, HDV, HBV в развитие аутоиммунных реакций, особенно часто при HCV-инфекции [ 138, 139, 140].

Вирус гепатита С может реплицироваться не только в печени человека, но и в лимфоидных тканях [227, 243], включая мононуклеарные клетки пери-

6 ферической крови [14, 21, 26, 127, 191]. При этом в лимфоидной ткани усиливается В-клеточная пролиферация, ответственная за синтез аутоантител и продукцию иммунных комплексов. В этих условиях возникает неуправляемая продукция В-клетками иммуноглобулинов (антител), направленных против мембраны нормальных гепатоцитов. Так, прослеживается несомненная связь между лимфотропизмом ВГС и рядом лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний. В этих условиях хронический вирусный гепатит С (ХГС) в настоящее время рассматривается не просто как заболевание печени, а как системный патологический процесс - HCV-инфекция, в которой тканевой тропизм возбудителя является важнейшим фактором [53, 80,151].

В современных условиях наиболее эффективными лечебными препаратами противовирусного действия являются альфа-интерфероны [1, 2, 3, 15, 17, 30, 36, 37, 155]. Лечение альфа-интерферонами (а-ИФН) может способствовать элиминации вируса, угнетать фиброгенез и тем самым - уменьшать темп прогрессии заболевания и возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярной? карциномы. Однако, возможный риск развития побочных эффектов, в том числе аутоиммунных реакций - аутоиммунной анемии, тромбоцитопении^ аутоим-..-мунного тиреоидита, гепатита и др., определяют необходимость учитывать наличие или отсутствие показаний и противопоказаний к лечению а-ИФН и их коррекции во время терапии с учетом клинико-лабораторных данных.

Цель: выяснение клинико-патогенетических особенностей формирования аутоиммунных реакций, современных методов их диагностики при естественном течении и на фоне альфа-интерферонотерапии хронического вирусного гепатита С.

Задачи:

1. Изучить клинико-патогенетические и морфологические особенности хронического вирусного гепатита С при естественном течении заболевания.

2. Выявить аутоиммунные проявления хронического вирусного гепатита С у пациентов при естественном течении заболевания.

3. Определить влияние альфа-интерферонотерапии на клиническое тече
ние болезни, иммунный статус и аутоиммунные реакции у больных хрониче
ским вирусным гепатитом С.

4. Оценить вирусологическую эффективность разных методов альфа-
интерферонотерапии и выявить благоприятные предикторы противовирусного
лечения.

Научная новизна:

3. При хроническом вирусном гепатите С установлены клинические и лабораторные маркеры формирования аутоиммунных процессов при естественном течении инфекционного процесса и на фоне альфа-интерферонотерапии.

4. Впервые проведена клинико-иммунологическая оценка отдаленных результатов альфа-интерферонотерапии, преимущественно отечественными лекарственными препаратами (реаферон, веро-рибавирин) с получением стойкого вирусологического ответа у 58,1% больных хроническим вирусным гепатитом С.

Практическая значимость:

5. Предложен комплекс клинических и иммунологических тестов для диагностики и прогнозирования аутоиммунных реакций у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении болезни и на фоне альфа-интерферонотерапии.

6. Представлено клинико-биохимическое и иммунологическое обоснование результатов противовирусной терапии на фоне аутоиммунных реакций. Предложены эффективные режимы противовирусного лечения и показаны благоприятные предикторы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Естественное течение инфекционного процесса при хроническом вирусном гепатите С у лиц преимущественно молодого возраста с длительностью инфицирования до 5 лет определяется малосимптомной клиникой поражения

печени на фоне среднетяжелой и тяжелой степени морфологических нарушений, умеренной или высокой вирусемии, с преобладанием генотипа lb, умеренной диспротеинемией, увеличением активности ферментов печени, при прямой корреляции постоянно высокой АлАТ с фиброзом печени.

2. При естественном течении хронического вирусного гепатита С имеет место развитие аутоиммунных реакций, характеризующихся криоглобулине-мией, низким и средним уровнем титров аутонтител (ANA, ASMA, АМА, LKM, anti-GPA) на фоне активации антигенпрезентирующих лимфоцитов, несущих рецептор HLA-DR, тромбоцитопении и повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов. Клинические проявления аутоиммунных реакций определяются отдельными симптомами и синдромами (артралгическим, миалгическим и др.) и манифестацией аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай и др.).

3. Монотерапия альфа-интерферонами и/или комбинация его с рибавири-ном сопровождается у больных хроническим вирусным гепатитом С характерными побочными явлениями, в том числе усилением аутоиммунных реакций, проявляющихся клинически и изменениями лабораторных параметров, боль- л шинство из которых с окончанием терапии нормализуется.

4. Отдаленные результаты противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С указывает на наилучший эффект при ежедневном введении препаратов альфа-интерферона в комбинации с рибавирином у пациентов молодого возраста, женского пола, имеющих небольшие сроки инфицирования, исходно низкую вирусемию, "не lb" генотип вируса, повышенный уровень АлАТ и ранний вирусологический ответ.

Внедрение результатов исследований. Рекомендации по эффективным методам лечения больных хроническим вирусным гепатитом С внедрены в практику работы врачей гепатологических кабинетов городской инфекционной клинической больницы им. А.Ф. Агафонова г.Казани. Полученные данные ис-

пользуются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международном симпозиуме «XII Falk Liver Week» (Freiburg, Germany, 2003г.), на Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005); представлены на IV, V, VII научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (1999,2001), на I V, V Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и D-проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2001,2003), Российском консенсусе «Гепатит С» (Москва, 2000), на научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы диагностиіси и терапии гепатитов» (Харьков, 2000), на VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), на II Российской конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2001), Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), на-VII Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2002), Десятой Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, б глав, обсуждения результатов, практических рекомендаций, указателя литературы (48 отечественных, 195 иностранных источников). Объем 142 страницы машинописного текста, содержит 51 таблицу, 20 рисунков, 2 фотографии.

Альфа-интерферонотерапия и аутоиммунные процессы

В настоящее время в противовирусном лечении хронического гепатита С по доказательной медицине используются только препараты альфа-интерферона (а-ИФН) и аналоги нуклеозидов - рибавирин (Ребетол).

Интерфероны представляют собой сложную группу небольших белков и гликопротеидов, вырабатываемых в организме человека и являющихся компонентом иммунной системы. Они являются цитокинами, которые действуют как межклеточные медиаторы и оказывают влияние на метаболические, иммунологические и патологические процессы.

В начале 70-х годов были идентифицированы 3 основных вида интерферонов - альфа, бета и гамма.

Установлено, что любые клетки человеческого организма могут вырабатывать интерфероны, но 99% всех интерферонов образуются клетками крови и костного мозга. Интерферон альфа вырабатывается в основном В-лимфоцитами и активированными макрофагами. Синтез интерферона бета осуществляется фибробластами и эпителиальными клетками, а также макрофагами. Продуцентом гамма интерферона являются Т-лимфоциты, стимулированные антигенами или Т-митогенами.

Образование интерферонов в организме осуществляется под воздействием антигенной стимуляции. Интерфероны аир начинают вырабатываться немедленно после встречи клеток-продуцентов с вирусами, бактериями или другими антигенами. Примерно 30 минут проходит от момента встречи с индуцирующим агентом до появления эффекторного белка. Пик активности достигается в течение 5-8 часов, элиминация из организма происходит в течение 24 часов. Для синтеза у-ИФН требуются часы.

Действие (3-ИФН направлено на предотвращение распространения инфекционного агента из места его внедрения, что подтверждается высокой концентрацией интерферона в месте введения возбудителя и низким уровнем в крови. По всей вероятности, (3-ИФН начинает первым вырабатываться после встречи с микроорганизмом. Существует гипотеза, что именно действием (3-ИФН объясняется значительное число случаев абортивного течения вирусных инфекций [91].

Если не происходит инактивации инфекционного агента в месте его внедрения и он распространяется в организме, его контакт с лимфоцитами и макрофагами индуцирует выработку а-интерферона, который быстро распространяется от места его образования и свободно циркулирует в крови, проникая в окружающие ткани.

Секреция аи(3 интерферонов в окружающее пространство индуцирует выработку этих интерферонов другими клетками, еще не бывшими в контакте с вирусом. Из этого следует, что данные интерфероны осуществляют раннюю и неспецифическую защиту организма от инфекционного агента еще до того --. времени, когда начинают действовать специфические иммунные механизмы защиты.

При дальнейшем распространении инфекции начинает образовываться у-интерферон, который вырабатывается сенсибилизированными Т-лимфоцитами v после их повторной встречи с антигеном. у-ИФН активно стимулирует макрофаги, усиливая их соединение с антителами и способность распознавать посторонние антигены, усиливает действие других интерферонов, стимулирует выработку антител, интерлейкинов, туморнекротического фактора, аісгивирует действие естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов.

Взаимодействие интерферонов с клетками начинается со связывания интерферона со специфическими интерфероновыми рецепторами на поверхности клетки. Образующийся в результате соединения молекулы интерферона с ин-терфероновым рецептором комплекс погружается внутрь клетки, после чего разрывается, и освободившийся рецептор возвращается на поверхность клетки. Внутри клетки интерферон активирует гены, кодирующие продукцию эффек-торных белков, которые реализуют защитный, в частности, противовирусный эффект, продолжающийся в течение 24-48 часов, даже после полной элиминации интерферона из организма [215].

К настоящему времени расшифровано строение и изучены механизмы действия некоторых эффекторных белков, продуцируемых интерферонами. Так, в присутствии двуспиральной РНК (вирусной РНК в момент репликации вируса) под влиянием образующихся а- и р-ИФН увеличивается продукция 2 -5 -олигоаденилат-синтетазы, являющейся катализатором синтеза олигонуклео-тидов, основной функцией которых является активация имеющегося в клетке в неактивной форме фермента эндорибонуклеазы, фрагментирующей односпи-ральную РНК (вирусную и клеточную информационную РНК [74].

Увеличение продукции фермента 2 -5 -протеинкиназы, или 2 -5 -рибонуклеазы ведет к инактивации энзимов, необходимых для построения рибосом. Увеличивается и продукция 2 -5 -фосфодиэстеразы, которая ингибирует фосфорилирование, нарушая РНК-транскрипцию, что обусловливает прекращение синтеза клеточных белков [104]. Олигоаденилаты имеют короткую продолжительность жизни, поэтому клетки быстро восстанавливают свою способность к синтезу белков, тогда как повреждение вирусных структур необратимо.

Другим эффекторным белком, индуцируемым альфа и бета интерферонами, является белок, обозначаемый как Мх. Этот белок блокирует репликацию вируса путем ингибиции продукции вирусной РНК в инфицированных клетках [91]. Мх протеин ингибирует вирус инфлюэнцы и лишь немногие другие вирусы [118].

Таким образом, интерфероны индуцируют каскад событий, приводящих в итоге к деградации вирусной РНК.

В зависимости от типа интерферонов выделяют основные механизмы действия: для а- и р-ИФН - активация ферментов, фрагментирующие РНК, ин-гибирование образования рибосом и синтеза клеточных белков, торможение перехода клетки из фазы G в фазу S, усиление экспрессии антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости [74,104,120, 205].

Лабораторные данные больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и результаты морфологического исследования

При хроническом вирусном гепатите, особенно в первые годы инфицирования, клинические проявления заболевания скудны, мало рельефны ив ряде случаев «запаздывают», даже при тяжелых морфологических нарушениях. Поэтому значимость лабораторных исследований велика, а порой и единственна в оценке активности инфекционного процесса.

В наших наблюдениях диапазон лабораторных данных у больных ХГС достаточно вариабилен - от отсутствия изменений или ограничивающихся только увеличением активности сывороточных трансаминаз - АлАТ, до выраженных сдвигов функциональных печеночных проб, иммунологических тестов, состава периферической крови.

При проведении анализа наибольший интерес вызывал показатель АлАТ, как один из самых демонстративных, простых и дешевых в лабораторной практике. На то есть несколько причин. Во-первых, повышение этого показателя является наиболее частым и порой единственным признаком ХГС [11, 37, 42, 122]. Во-вторых, представлялось интересным сопоставить клинические проявления пациента с повышением АлАТ и, в-третьих, выявить возможную связь повышенного АлАТ с морфологическими изменениями в печени.

Как было отмечено ранее (глава 2.1), при первичном обследовании у 20,2% больных ХГС выявлена нормальная активность АлАТ и у 52,4% - превышающая норму не более, чем в 3 раза. Тем не менее, у 27,4% пациентов уровень АлАТ превышал более 3-х норм, в том числе у 11,9% - более 5-й норм.

Однако, при динамическом, исследовании активности АлАТ (3-х-кратно не менее 6 мес, в среднем 12 мес. с интервалом обследования раз в 2-3 мес.) лишь у 6 (3,9%) больных ХГС регистрировались постоянно нормальные значения - не превышающие 1,5 нормы. Большая часть пациентов (77,1%) имела волнообразную активность фермента - от нормальных величин и выше 1,5 нор мы (таблица 3.14). Данный факт подтверждается исследованиями, показывающими нестабильность активности АлАТ во времени и нарастающую возможность его «улавливания» при динамическом наблюдении [42, 75].

Результаты гистологического исследования биоптатов печени показали легкую степень активности хронического гепатита у 37,3% пациентов, средне-тяжелую и тяжелую - у 54,9% и 7,8% больных соответственно; у 39,3% обнаружен фиброз и оценен в 1 балл у 31,4%, 2 балла - 5,9%, 3 балла - 2% больных.

Как видно из данных таблицы 3.15, при увеличении ИГА увеличивается степень и частота обнаружения фиброза (21,1% - 46,4% - 75%).

Результаты изучения взаимосвязи активности АлАТ и морфологических данных неоднозначны. В одном из обзоров [163] обобщены результаты нескольких исследований, в которых изучалась морфологическая характеристика больных ХГС со стойко нормальными уровнями АлАТ. В ряде исследований показано наличие больных не только с умеренной степенью активности протекающего гепатита, но и с циррозом печени. Однако, большинством исследователей установлен факт корреляции биохимических и гистологических показателей активности инфекционного процесса [23,136,163,168,179].

В данном исследовании мы сопоставили результаты морфологического исследования - ИГА и фиброз с динамическими наблюдениями активности АлАТ у больных, у которых была произведена боипсия печени (таблицы 3.16 и 3.17). Следует оговориться, что только у одного из 49 пациентов, вошедших в исследование, наблюдались постоянно нормальные показатели АлАТ. Всего 19/100,0 26/100,0 4/100,0 49 Как видно из приведенных данных, прослеживается увеличение частоты регистрации больных с постоянно высоким показателем АлАТ с увеличением индекса гистологической активности и появлением фиброза. При корреляционном анализе была выявлена высокая прямая корреляция между фиброзом и постоянно высоким уровнем АлАТ (г=0,8; р 0,05).

Лабораторные исследования аутоиммунных процессов у больных хроническим вирусным гепатитом С

Для выявления аутоиммунных процессов у больных ХГС проводилось исследование аутоантител. Изучался следующий спектр аутоантител: антинук-леарные (ANA), антимитохондриальные (АМА), антигладкомышечные,(А8МА) у 90 пациентов, в том числе у 54 и 58 - антимикросомальные (LKM) и антитела к париетальным клеткам желудка (anti-GPА) соответственно:

У 36 (40%) пациентов XEG были обнаружены различные виды аутоантител. Результаты исследования на аутоантитела представлены в таблице 4;21 и нарис. 4.3.

Рис.4,3. Частота обнаружения аутоантител у больных ХГС Как видно из данных таблицы 4.21 и рисунка 4.3, наиболее часто обнаруживались антитела к париетальным клеткам желудка (24,1%) и антимитохонд-риальные антитела (15,6%). Большая часть определяемых антител не превышала титра 1:80, лишь у одного пациента зарегистрированы антимитохондриаль-ные антитела как 1:160. Ни у одного из пациентов не обнаружено сочетание ANA+ASMA, характерное для аутоиммунного гепатита вне зависимости от их титров. При анализе клинической картины больных ХГС с позитивными ауто-антителами было выявлено, что 22 (61,1%) пациента отмечали жалобы аутоиммунного характера в виде астенизации, артралгии, миалгии, сухости кожи и слизистых, а у трети больных клинические симптомы отсутствовали.

Изучение криоглобулинемии. Часть больных хроническим вирусным гепатитом С - 62 пациента - была обследована на криоглобулинемию (КГ). Изучение криоглобулинемии у больных ХГС выявило увеличение частоты ее обнаружения и достоверное повышение относительно здоровых лиц (таблица 4.22 и рисунок 4.4).

Одновременное определение криоглобулинемии и аутоантител проведено у 51 пациентов ХГС, и сочетание обоих параметров выявлено у 19 (37,3%) больных. В группе больных с высоким уровнем криоглобулинов у 31 (70,5%) были также выявлены отдельные клинические симптомы заболевания. Суммированные клинико-лабораторные данные представлены в таблице 4.23.

Как известно, аутоиммунные процессы могут проявляться изменениями периферической крови. В проведенном нами исследовании периферической крови было выявлено снижение числа тромбоцитов в группе больных ХГС (р 0,05) (таблица 4.24). Причем, у 19 (14,0%) пациентов уровень тромбоцитов был менее 180,0 103/мкл, в том числе у 6 (4,4%) из них - менее 150,0 103/мкл. В то время, как среднее число лейкоцитов у больных ХГС не отличалось от здоровых лиц, нам удалось выявить при индивидуальном анализе у 12 (8,8%) пациентов лейкопению менее 3,5 103/мкл.

Наблюдаемые у больных цитопении, обнаруженные в отсутствие увеличения селезенки, могут рассматриваться как иммунные. Ряд исследователей предполагают аутоиммунные механизмы их развития при HCV-инфекции. Примером может служить высокая частота выявления HCV у больных с тром-боцитопенической пурпурой [64, 236].

Из лабораторных параметров были достоверно увеличены такие показатели, как HLA-DR и ЦИК, и также отражающие аутоиммунные реакции были рассмотрены нами ранее в главе 3.2.

Таким образом, обнаружение клинико-лабораторных маркеров аутоиммунных процессов свидетельствует об их наличии у больных хроническим вирусным гепатитом С, а в ряде случаев являются доминирующими в клинической картине болезни, что определяет ее прогноз.

В нашем исследовании аутоиммунные синдромы при клиническом обследовании выявлены у 48,8% больных ХГС, частота лабораторной верификации криоглобулинов и аутоантител составила 70,97% и 40% соответственно.

Клиника и аутоиммунные реакции больных хроническим вирусным гепатитом С в ответ на противовирусное лечение

Как видно из представленных данных, наибольшая частота СВО наблюдалась у больных ХГС с генотипом «не lb»: при ежедневном режиме введения а-ИФН в комбинации с рибавирином у 11 пациентов (91,7%) был получен СВО и у 19 (79,2%) при монотерапии. Результаты лечения, полученные в группе больных с lb генотипом, более наглядно отражают преимущество комбинированной терапии над монотерапией в достижении СВО, который зарегистрирован у 64,3% пациентов против 15,0% (р 0,01). Монотерапия а-ИФН по стандартной схеме позволила добиться стойкого вирусологического ответа у 2 пациентов с генотипом «не lb» и ни у одного из 6 пациентов с генотипом lb. Полученные результаты полностью согласуются с данными литературы, что одними из благоприятных факторов в достижении СВО являются - генотип «не lb» и комбинированная терапия (альфа-интерферон + рибавирин).

У ряда больных развитие выраженных побочных эффектов, плохая переносимость, а у некоторых и из-за материальных проблем, не позволили продолжить ежедневный режим введения препаратов а-ИФН до завершения 12 месячного курса лечения. При переходе на стандартный режим введения а-ИФН у этих пациентов мы наблюдали развитие рецидивов на 9, 12 месяцах терапии и через 6 месяцев после ее завершения, что существенно уменьшало группу «ответчиков», особенно больных с lb генотипом. Как показано в ряде работ [15, 27, 42, 84, 144, 225], только сохранение ежедневного режима введения а-ИФН позволяет достичь высокой частоты СВО - у 77,5% - 91,6% больных ХГС, при переходе же на стандартный режим эффект утрачивается и не отличается от первоначально трехразового введения в неделю препаратов альфа-интерферона.

Наряду с вирусологическим ответом, у больных ХГС обеих групп во время терапии оценивался уровень АлАТ. Исследования активности АлАТ проводились до лечения, ежемесячно во время терапии и через 6 месяцев после ее завершения. В таблице 6.44 представлены данные АлАТ через каждые 3 мес. терапии.

Как видно из таблицы 6.44, исходные показатели АлАТ в обеих группах больных ХГС достоверно (р 0,001) отличаются от уровня здоровых лиц - более 3-х норм в группе «ответчиков» и до 3-х норм в группе «неответчиков». При динамическом исследовании до-, во время и после противовирусной терапии выявлено достоверное снижение активности АлАТ относительно исходных данных на всех сроках терапии и после ее завершения через 6 месяцев в обеих группах, независимо от вирусологического ответа. В то же время уровень АлАТ в группе больных «неответчиков» был достоверно выше на сроках - 6 мес. (р 0,01), 12 мес. (р 0,01) и через 6 месяцев после лечения (р 0,001) по сравнению с группой «ответчиков».

Обнаруживаемое нами снижение АлАТ на всех сроках исследования даже без вирусологического ответа отражает состояние «затихания» воспалительного процесса в печени. Это было отмечено и другими исследователями, которые: связывают положительный эффект а-интерферонотерапии с улучшением гистологической картины печени [145, 187, 211, 220].

В своих исследованиях мы не ограничились только изучением известных и описанных в литературе перечисленных выше факторов, благоприятно, влияющих на результат лечения. Больший интерес для нас представляло возможное выявление различий между группами по другим лабораторным параметрам, отражающим состояние инфекционного процесса. Тем более, что мы не нашли в литературе описание происходящих изменений у больных ХГС во время лечения препаратами а-интерферона. В этом плане перед нами стояли 3 задачи. Первое, выяснить была ли разница по изучаемым показателям между группами ответивших и не ответивших на терапию в исходном состоянии до лечения? Во-вторых, как «работает» а-ИФН, т.е. определение его иммуностимулирующего действия по ходу лечения в сравниваемых группах? И, в-третьих, есть ли разница по каким-либо изучаемым параметрам между группами «ответчиков» и «неответчиков» через 6 мес. после прекращения лечения?

Похожие диссертации на Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами [Электронный ресурс]

Особенности клинико-патогенетического течения и лечения парентеральных вирусных гепатитовЖаров Сергей Николаевич

Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учрежденияхГусев Денис Александрович

Особенности клинического течения хронических парентеральных вирусных гепатитов (В и С) у детей из закрытых детских учреждений. Совершенствование методов леченияУкубаева, М.С.

Применение рекомбинантных Альфа-2-интерферонов в лечении острых кишечных инфекций различной этиологии у детей раннего возрастаМескина, Елена Руслановна

Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронического гепатита С с учетом вовлечения почек в патологический процессШатров Анатолий Сергеевич

Клинико-лабораторная характеристика и принципы терапии воспалительного процесса мочеполовых органов ассоциированного с Ureaplasma urealyticum у мужчин с хроническим гепатитом В, С [Электронный ресурс]Чижов Сергей Александрович

Клиническая оценка процессов перекисного окисления липидов и иммунологических реакций у больных микст-гепатитом В+С [Электронный ресурс]Савиных Максим Валерьевич

Клинико-лабораторная оценка процессов перекисного окисления липидов и состояния системы антиоксидантной защиты при острых вирусных гепатитах В, С и их сочетанной форме у лиц с наркотической зависимостьюРуденко, Сергей Алекснадрович

Клинико-лабораторная оценка процессов перекисного окисления липидов и состояния системы антиоксидантной защиты при острых вирусных гепатитах В, С и их сочетанной форме у лиц с наркотической зависимостРуденко Сергей Александрович

Клиническое значение изменений активности компонентов калликреин-кининовой системы крови при затяжном течении вирусных гепатитов А и В у детейТарасова, Людмила Владимировна