Содержание к диссертации
Перечень условных обозначений
Введение к работе
Глава I. Обзор литературы
1.1. Современная модель патогенеза хронических и хронически-
рецидивирующих заболеваний инфекционной природы.
1.2. Особенности иммунопатогенеза у больных с локальными хрониче
скими заболеваниями инфекционной природы: инфекционно-
воспалительные процессы (ИКРЇВП) и хронический пиелонефрит
(ХГШФ) как клинические модели синдрома постинфекционного вторич
ного иммунодефицита (СПИВИД), постинфекционного аутоиммунного
синдрома (ПИФАС) и постинфекционного аутоиммунного синдрома в
сочетании с вторичным иммунодефицитом (СПИВИДАС).
1.3. Арсенал методов лабораторной диагностики. Методы этиотропной диагностики возбудителя. Методы патогенетически обоснованной диагностики клинико-иммунологического синдрома при инфекционной патологии. 1.4. Перспективы развития - это формирование принципиально новых конфигураций методов клинической иммуногенодиагностики и иммунобиотех-нологии, создание адекватных конфигураций целевых тест-пакетов для широкой практики в самых различных сферах клинической медицины. Глава II. Материалы и методы исследования
2.1. Материалы, характеристика больных и клинических образцов
Биологические образцы
Клиническая характеристика больных
2.2. Методы клинико-иммунологического, микробиологического и моле-
кулярно-биологического исследования
2.2.1. Определение сывороточной концентрации острофазовых белков
2.2.2. Определение сывороточной концентрации антимикробных и
иных аутоантител
Определение титров сывороточных иммуноглобулинов
Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в периферической крови
2.2.5. Определение общей активности комплемента и его отдельных
компонентов в периферической крови
Оценка состояния фагоцитарной функции
Оценка уровня естественной цитотоксичности (ЕЦТ) и состояния функции естественных клеток-киллеров (NK-клеток)
Исследование субпопуляционного состава клеток периферической крови
Функциональные иммунологические тесты in vitro
2.2.10. Методы микробиологического исследования и ПЦР-
диагностики
2.2.11. Методы статистической обработки результатов исследований
Глава III. Результаты собственных исследований и обсужде
ние полученных результатов
3.1. Результаты исследования параметров иммунологической реактивности у больных с различными клиническими формами и вариантами течения ХПНФ и ИКИВП и ассоциированной (синдромальной) иммунопатологией.
3.1.1. Особенности иммунного статуса у больных с ХПНФ и ИКИВП в зависимости от характера ассоциированной с заболеванием формы вторичной (синдромальной) иммунопатологии.3.2. Результаты исследования серологической картины крови у больных с различными клиническими формами и вариантами течения ХПНФ и ИКИВП и ассоциированной с основным заболеванием синдромальной иммунопатологией.
Особенности сывороточного спектра антиинфекционных аутоАТ у больных с ХПНФ и РЇКРІВП в зависимости от характера ассоциированной с заболеванием формы вторичной (синдромальной) иммунопатологии.
Особенности сывороточного спектра антиорганных и антитканевых аутоАТ у больных с ХПНФ и ИКИВП в зависимости от характера ассоциированной с заболеванием формы вторичной (синдромальной) иммунопатологии.
3.3. Результаты исследования характера корреляционной зависимости между клиническими особенностями течения хронического инфекционно-воспалительного заболевания и ассоциированной с основным заболеванием синдромальной иммунопатологией.
Используемые в работе классификации основных нозологических категорий инфекционно-воспалительной патологии, адекватные задачам изучения корреляционной зависимости между клиническими особенностями течения ХПНФ и ИКИВП с одной стороны и ассоциированной с основным заболеванием синдромальной иммунопатологией, с другой.
Результаты исследования частоты встречаемости того или иного клинико-иммунологического синдрома среди больных с ХПНФ и ИКРТВП.
3.3.3. Клинико-иммунологический синдром как фактор, определяющий ха
рактер течения инфекционно-воспалительного заболевания и степень его
хронизации.
Хронический инфекционный процесс и ассоциированная (синдро-мальная) иммунопатология: особенности взаимоотношений
Магистральные пути формирования нарушений в системе иммунного гомеостаза при хронизации инфекционного прогрессирования инфекционного заболевания
Выводы Литература
Перечень условных обозначений
АГ - антиген
АГМ - абсцесс головного мозга
AT- антитело
ВИД - вторичный иммунодефицит
ГКГС — главный комплекс гистосовместимости
ГЭБ - гемато-энцефалический барьер
ДК - дендритные клетки
ИФА - иммунноферментный анализ
ИФН — интерфероны
ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы
ЦНС - центральная нервная система
ЦРБ - С- реактивный белок
ИЛ - интерлейкин
ЛПС - липополисахариды
ПЦР- полимеразная-цепная реакция
РИФ — реакция иммунофлюоресценции
ФИО — фактор некроза опухолей
ЧМТ - черепно-мозговая травма
NK - естественные киллеры
ИКИВП - интракраниальный инфекционно-воспалительный процесс
ХПНФ - хронический пиелонефрит
СПИВИД - синдром постинфекционного вторичного иммунодефицита
ПИФАС - постинфекционный аутоиммунный синдром
СПИВИДАС - аутоиммунный синдром в сочетании с постинфекционным
вторичным иммунодефицитом
Введение
Хронически-рецидивирующие инфекционные заболевания относятся к весьма распространенной патологии, нанося значительный ущерб не только человеку, но и экономике. Несмотря на развитие диагностической инфраструктуры и внедрение новых антимикробных препаратов, специалисты отмечают низкую эффективность антимикробной монотерапии: менее, чем в половине случаев удается добиться весьма непродолжительной ремиссии [22, 16, 182]. Неудовлетворительные результаты, сопровождающиеся хронизацией заболевания, являются следствием наличия у пациентов персистирующей инфекции и ассоциированного с заболеванием постинфекционного вторичного иммунодефицита (ПИВИД), определяющих клиническую картину заболевания {рис. 1,2).
Рис. 1. Основные проявления постинфекционного вторичного иммунодефицита (ПИВИД)
Примечание: ПИВИД - постинфекционный вторичный иммунодефицит; ЦНС -центральная нервная система
Клинические критерии
наличие причинною фактора , вызывающего IIIIHII\
КШІЖИОЙ ИЛИ їфПИИЧееКІїи ВОСПаЛШеЛЪНЫЙ ИрОИССС. (НЧОI НОСИ 1СЛЫМ) К ЛОКа III І.ІЦШІ.
с частыми реннднвамп
активация условно-патогенной флоры, мию/«-инфекция, смена инфекционного ноібули геля в динамике болезни, вовлечение в пронесе других органов устойчивое!!, каніїнїакгерналкіїой герапни
Критерии структурного иммупооефицита
наличие клинических признаков
снижение поката гелей, характеризующих содержание и функцию лимфоцитов н их суононуляцнй. неспецнфнческих факторов защиты ниже фншологнческих значений диагностически ишчимым является снижение 2-3 показателей для одного шена иммунной системы или комбинированные нарушения
Критерии функционального иммунодефицита
наличие клинических признаков
лабораторные показатели, характеризующие содержание н функцию 1- и В-лимфо-uuTOB. лшноцитов/макрофагоо, и их субпопуляцнй, другії неспецнфнческих факторов зашиты в пределах физиологических значений
Рис. 2 Клинико-иммунологические критерии ПИВИД
Примечание: ПИВИД - постинфекционный вторичный иммунодефицит
При наличии персистирующего очага инфекции любое неблагоприятное воздействие (респираторные заболевания, аллергия и др.), в особенности, на фоне патологии иммунной функции может провоцировать запуск механизмов, формирующих постинфекционные осложнения, в том числе, механизмов антигенной мимикрии, определяющих условия индукции и развития на фоне СПИВИД постинфекционного аутоиммунного синдрома (ПИФАС), описанного нами ранее [30,149].
Прогрессирование и прогноз таких осложнений определяется сочетанием имеющейся у больного иммунопатологии, степени вирулентности микробных возбудителей и, что особенно важно, наличия у последних т.н. мимикрирующих антигенных свойств [29,30,149]. Поэтому вполне естественно, что для хронических и хронически-рецидивирующих заболеваний инфекционной природы характерна картина ассоциированной иммунопатологии, отражающая формирование клинико-иммунологического синдрома, к разновидностям которых следует отнести, в частности, СПИВИД и ПИФАС.
Имеющаяся в отношении дифференциальной диагностики вышеуказанных синдромов и ассоциированной с синдромами вторичной синдро-мальной патологии доказательная база весьма противоречива. А хаотично применяемые в клинической практике отдельные иммунологические и мо-лекулярно-диагностические тесты не позволяют грамотно оценить место СПИВИД и/или ПИФАС в ходе лечения больных с хроническими и хро-нически-рецидивирующими инфекционными заболеваниями и использовать полученную информацию для разработки высокоэффективных программ диагностики и лечения.
Сложившаяся на практике ситуация ставит разработку процедуры иммунологического мониторинга и системы иммунологических критериев эффективности лечения вышеуказанной патологии в ряд актуальных про-
блем клинической иммунологии и медицины в целом. Поэтому дальнейшие исследования в этом направлении с использованием клинических моделей хронической инфекционной патологии представляются важными и перспективными.
Среди широкого спектра инфекционных заболеваний, подверженных рискам хронизации, особое место занимают инфекции с локализацией в пределах конкретного органа или ткани. К такой патологии следует отнести: (а) интракраниальные инфекционно-воспалительные процессы (ИКИВП), (б) инфекции мочевыводящих путей (пиелонефриты, уретриты, простатиты и др.), (в) респираторные заболевания инфекционной природы (хронические пневмонии, бронхиты и др.), (г) инфекционно-воспалительные заболевания сердца (миокардиты и эндокардиты) и др. В развитии и хронизации вышеуказанной патологии значительное место занимают взаимоотношения между внедрившимся патогеном и механизмами проти-воинфекционного иммунитета - именно последствия таких взаимоотноше-ниий и определяют клиническую картину заболевания [47, 60, 67, 68, 145, 167, 182,234,254].
К сожалению, исследования иммунного статуса таких пациентов проводились, в основном, фрагментарно. Не удалось, например, найти в литературе конкретных результатов, в которых сопоставлялись бы особенности микробного пейзажа, характерного для данного хронического инфекционного заболевания, с картиной конкретных иммунологических сдвигов [133, 215, 228, 233]. Более того, в силу своей новизны, результаты иммунологических и молекулярно-биологических исследований в этой области и имеющиеся в передовых сферах биомедицины инновационные решения в целом не получили должной патогенетической и клинической оценки и, соответственно не нашли отражения в тактике лечения и реабилитации таких больных. Все это явилось существенным препятствием на пути к созданию современной процедуры иммуногеномониторинга при ве-
дении пациентов с хроническими и хронически-рецидивирующими инфекционными заболеваниями.
Цель диссертационной работы
Целью диссертационной работы явилось изучение ключевых особенностей иммунопатологии у больных с хронически-рецидивирующими инфекционными заболеваниями (ИКИВП и ХПНФ), сопровождаемых развитием клинико-иммунологического синдрома, и разработкой современного протокола клинической иммуногенодиагностики.
Задачи диссертационной работы
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Провести сравнительное исследование ключевых и патогенетиче
ски значимых для дифференциальной диагностики клинико-
иммунологических синдромов параметров наследственной ветви иммуни
тета у больных с различными вариантами течения ИКИВП и ХПНФ и
формой ассоциированного с основным заболеванием клинико-
иммунологического синдрома, а именно:
(а) оценку состояния фагоцитарной и цитотоксической функции;
(б) анализ активности комплемента;
(в) оценку фактора адекватности субпопуляционного состава клеток
макрофагально-моноцитарной линии дифференцировки и дендритных кле
ток (ДК) крови для осуществления поднадзорных им иммунных функций.
2. Провести сравнительное исследование ключевых и патогенетиче
ски значимых для дифференциальной диагностики клинико-
иммунологических синдромов параметров адаптивной ветви иммунитета у
больных с различными вариантами течения ИКИВП и ХПНФ и формой ас
социированного с основным заболеванием клинико-иммунологического
синдрома:
(а) оценку фактора адекватности субпопуляционного состава лимфо-
идных клеток крови (Т- и В-лимфоцитов) для осуществления ими иммуно-
эффекторных и иммунорегуляторных функций;
(б) анализ функциональной (пролиферативной) активности Т- и В-
лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами;
(в) оценку секреции индивидуальных цитокинов, значимых для фор
мирования соотношения Thl/Th2 клеток);
(г) оценку интенсивности апоптоза Т-лимфоцитов периферической
крови;
(д) анализ уровня секреции сывороточных иммуноглобулинов, а
также профиля антиорганных и антитканевых аутоантител как биоиндика
торов и маркеров аутоиммунной агрессии.
Установить в периферической крови наличие этиологически значимых для заболевания антимикробных AT и выявить ассоциативную зависимость между титрами таких AT и формированием у пациентов с ИКИВП и ХПНФ того или иного клинико-иммунологического синдрома.
Доказать и проиллюстрировать на примере ИКИВП и ХПНФ формирование у пациентов с хронически-рецидивирующими инфекционными заболеваниями конкретного клинико-иммунологического синдрома (СПИВИД, ПИФАС или СПИВИДАС), отличающихся между собой патогенетически и клинически.
Провести сравнительное изучение клинико-ассоциативных взаимосвязей между клиническими особенностями течения ИКИВП и ХПНФ и формой ассоциированного с заболеванием клинико-иммунологического синдрома.
