Введение к работе
Актуальность проблемы. Эссенциальная артериальная пшертензин (ЭАГ) является одной из актуальных медико-социальных проблем, что обусловлено высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и широкой распространенностью в масштабе популяций. В последние годы в области генетической кардиологии получены значимые результаты, касающиеся генетической основы подверженности артериальной гипертензии и тесно связанному с ней атеросклерозу (АС), которые, в свете современных представлений, относятся к мультифакториальным полигенным заболеваниям (В.П.Пузырсв, 2000; В.А.Степанов, 2003; Н.П.Бочков, 2004; P.Hamet, 1998).
Эпидемиологические и клинические исследования последних 30-ти лет показали, что кардиоваскулярный фенотип эссенциальной артериальной гипертензии формируется через взаимодействие окружающих факторов и генетической чувствительности субъекта и может проявляться дисфункцией эндотелия, провоспалптельнои поляризацией локальных и системных цитокиновых полей, изменениями в структуре миокарда, характеризующимися гипертрофией кардиомиоцитов, их повреждением и гибелью вследствие возрастания апоптоза и некроза в условиях артериальной гипертензии (у мужчин скорость этих процессов выше, по сравнению с женщинами), развитием фиброза с фекотипической трансформацией -фибробластов в миофибробласты, способные секретировать широкий ранг ростовых факторов и провоспалительпых цитохинов (Л.Н.Маслов, 2006; О.М.Моисеева, 2006; K.R.Chien, 1999). По данным Фрамингемского. исследования гипертрофия левого желудочка выявляется у 20 % - 90 % больных, в зависимости от тяжести и продолжительности гипертензии, и является ранним и независимым прогностическим фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных артериальной гипертензией (G.Mancia, 2000; F.Messerli, 2000).
Несмотря на всё сказанное, механизмы, связывающие увеличение массы ЛЖ с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, до конца не
t *
4 известны. Принято считать, что выраженность ГЛЖ отражает и предопределяет степень риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ЭАГ, а масса ЛЖ является показателем, включающим суммарный эффект многих факторов риска, действующих в течение определенного периода времени: возраст, пол, уровень артериального давления, избыточная масса тела, курение, пксулин, инсулиноподобные ростовые факторы, нарушение липидного обмена, генетические факторы, ннфекционно-зависимое воспаление и т.д. (R.Ross, 1999; G.Mancia, 2000; G P.Verdecchia, 2000; Y.Shoenfeld, 2001; L.A.Campbell, 2004).
Анализ результатов молекулярно-генетических исследований показывает. что артериальная гипертензия часто ассоциируется с теми же генами-кандидатами, что и атеросклероз. В развитии патологических процессов может принимать участие большое количество генов (лист генов-кандидатов превышает 100 по всем системам, вовлеченным в патогенез гипертопической болезни) (В.П.Пузырев, 2000; Н.П.Бочков, 2004), в том числе гены врожденного и адаптивного иммунного ответов, включая гены воспаления (U.M.Nagarajan, 2002; H.Watkins, 2006). Об этом свидетельствуют результаты экспериментальных работ и клинических исследований: отдельные HLA фенотипы могут усиливать воспалительный процесс, предрасполагая к процессам ремодел'ирования и - хардиоваскулярной гипертрофии (EJ.Diamantopoulos, 2001); лица, имеющие генетическую предрасположенность к формированию слабого воспалительного ответа, имеют меньше шансов к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (H.Watkins, 2006); генотип-специфическое взаимодействие между HLA-DRB1 геном и классическим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний - курением, влияет на риск-развития ревматоидного артрита (U.M.Nagarajan, 2002; L.Padyukov, 2004); определенный вариант гена МНС 2ТА (трансактиватор МНС II) обеспечивает чувствительность к общим комплексным заболеваниям - классическим аутоиммунным и кардиоваскулярным: ревматоидный артрит, множественный склероз и инфаркт миокарда (M.Svvanberg, 2005). Получены строгие
5 доказательства о фундаментальном значении МНС 2ТА для иммунной системы. Под его регулирующим влиянием находятся такие события как инициация хемотаксической активности лейкоцитов и продукции TMFa, тканевого фактора, миелопероксидазы, IL-8-подобного цитокина, контроль процессинга и презентации антигенов и активации клональной экспансии, созревания и диффсренцировки Т- и В-клеток, негативной регуляции продукции IL-4 и экспрессии FAS-лиганда (A.Kretsovali, 1998; T.Gourley, 1999, 2001; U.M.Nagarajan, 2002).
В ссете бьішєіизложенного поиск значимых патогенетических ассоциаций шмуногенетических факторов и показателей поляризации системного цитокинового поля с гипертрофией левого желудочка позволит расширить наши познания о молекулярных механизмах, лсжагдих в основе здоровья и сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, эссенииальной артериальной гипертензии, и выделить HLA-фенсгип в качестве вспомогательного фактора, способного дополнить классические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, и маркера при идентификации лиц с асимптоматическим клиническим течением.
Цель работы: оценить сопряженность уровней циркулирующих провоспалительных и противовоспалительных цитокинов к полиморфных вариантов классических генов иммунного ответа HLA-I, II классов _ с показателями ремоделнрования сердца и сосудов с целью выделения модулей риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных зесенциальной артериальной гипертензией русской этнической группы Южного Урала.
Задачи исследования: 1. Определить уровни цитокинов: IL-1, 4, 6, 8, TNFa, IFNy, IL-IRa, в сыворотке крови больных эссенииальной артериальной гипертензией.
2. Изучить распределение антигенов и ганлотипов HLA-I класса локусов А и В, HLA-1I класса локусов DRB1 и DQB1 в группе больных эссенциальной артериальной гипертензией.
3. Оценить ассоциативную связь между показателями уровней цитокинов, аллельными вариантами HLA-I, Н классов и параметрами ремоделирования миокарда левого желудочка сердца и сосудов у больных эссенциальной артериальной гипертензией.
Научная новизна. Впервые определены особенности распределения антигенов и гаплотипов HLA-I и II классов у больных с І—ТІ степенью эссенциальной артериальной гипертензии русской этнической группы Южного Урала.
Установлено, что отдельные аллельные варианты классических генов иммунного ответа HLA-I и II классов способны вносить вклад в вариабельность таких значимых параметров кардиоваскулярного ремоделирования как масса миокарда левого желудочка сердца: HLA-B13, HLA-B15, HLA-DRB1*15, и толщина комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии - HLA-B17.
Новыми являются данные о наличии ассоциативной связи между показателями, характеризующими провоспалнтельную поляризацию системного цитокинового поля, и параметрами кардиоваскулярного ремоделирования у мужчин с эссенциальной артериальной гипертензией без клинических признаков атеросклероза: повышенный- провоспалительный потенциал цитокинов семейства IL-1 - гипертрофия левого желудочка сердца; повышенный уровень 1L-6 —увеличенная относительная толщина стенки левого желудочка.
Практическая значимость. Результаты оценки взаимосвязи иммуногенетических параметров позволили установить значимые ассоциации между отдельными аллельными вариантами генов классического иммунного ответа HLA I и II классов, уровнем провоспалительиых цитокинов в циркуляции и основными параметрами кардиоваскулярного ремоделирования у больных эссенциальной артериальной гипертензии без клинических признаков атеросклероза.
Полученные результаты могут быть использованы в лабораторной практике в рамках технологий молекулярной медицины в качестве
7 вспомогательных факторов, способных дополнить классические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, для идентификации лиц с асимптоматическим клиническим течением и формирования групп риска. Основные положения, выносимые на защиту.
1. Повышение провоспалительного потенциала цитокинов семейства IL-1
и уровня 1L-6 в циркуляции у мужчин с эссенциальной артериальной
гипертензией без клинических признаков атеросклероза может выступать
маркером кардиоваскулярного ремоделирования.
2. Определенные аллельные варианты классических генов иммунного
ответа HLA-I и II классов могут быть задействованы в формировании
патогенетически значимых признаков кардиоваскулярного ремоделирования,
предопределяющих риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных
эссенциальной артериальной гипертензией.
Внедрение результатов исследовании. Результаты работы внедрены в учебный процесс: используются как в лекционном курсе, так и на практических занятиях, а также при выполнении курсовых и дипломных работ на кафедре микробиологии ГОУ ВПО «Челябинский государственный университет».
Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены на конференции, посвященной 25-летшо Центральной научно-исследовательской лаборатории Челябинской государственной медицинской академии «Новые лабораторные технологии г, диагностике и лечении заболеваний человека» (Челябинск, 2006); V конференции иммунологов Урала (Оренбург, 2006).
Объем и структура диссертации. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 108 страницы машинописного текста, состоит из введения, обзора литератутры, главы материалов и методов, 2 глав собственных исследований, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов, приложения, указателя использованной литературы, включающего 147 источников, в том числе 58 отечественных и 89 иностранных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 4 рисунками.
