Введение к работе
Актуальность проблемы. Изучение иммунной системы, вовлеченной в опухолевый процесс при множественной миеломе (ММ), является актуальной проблемой, позволяющей охарактеризовать особенности опухолевого роста, а также получить новые сведения о состоянии иммунитета при данном заболевании (Н, Е. Андреева, Е. В. Чернохвостова, 1985; Р. А. Мо-кеева и соавт., 1984; В. Н. Шабалин, Л. Д. Серова, 1988; Mellstedt и соавт., 1982). Учитывая это, наиболее важными аспектами исследований являются иммунологическая идентификация циркулирующих и костномозговых В-лимфоцитов опухолевого клона, их фенотипическая характеристика, динамика в процессе химиотерапии, связь с массой опухоли, а также проли-феративная активность опухолевых плазмоцитов (Г. И. Козинец и соавт., 1986; Boccadoro и соавт., 1983). Недостаточно изучена проблема Т-клеточ-ного дисбаланса, С ней тесно связаны вопросы депрессии гуморального иммунитета, рассматриваемые с учетом активности, еще практически не изученного у человека, костномозгового стимулятора антителопродуцентов (САП). Актуальны вопросы взаимодействия антигена с антителом в цельной сыворотке и во фракциях иммуноглобулинов. Проблема иммуноком-плексной патологии при ММ требует дальнейшего исследования (А. И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, Н. Е. Андреева, 1979). При этом важно уточнить характер комплементсвязывющей активности иммуных комплексов (ИК), их патогенетическую роль в процессе блокирования рецепторов нейтро-филов и К-клеток. Существенное значение для клиники имеет изучение патогенеза и систематизация неврологических осложнений при ММ в связи с их недостаточной изученностью и малой эффективностью имеющихся методов избирательного лечебного воздействия. Представляет клиническую важность проблема патогенеза костных деструкции в аспекте
_ 4 -
уточнения механизмов деминерализации с учетом их количественной оцен' ки и регуляции фосфорно-кальциевого обмена.
Создание эффективных комбинаций цитостатических препаратов отбор их по критерию избирательности противоопухолевого действия совершенствование программ их использования и разработка вспомога тельных методов лечения, усиливающих эффект химиотерапии, представ ляют превостепенную важность для клиники (К. М. Абдулкадыров, Е. А Ушакова, 1979; Н. Е. Андреева, 1985; Р. А. Мокеева и соавт., 1986; Л. И Яворковский и соавт., 1982; Alexanian, 1985; Barlogie и соавт., 1987 Durie и соавт., 1986).
Настоящее исследование является частью Всесоюзной научно-тех нической программы ГКНТ 0.69.05 "Разработать и внедрить государствен ные мероприятия об эффективной профилактике, лечению и снижениь заболеваемости депрессиями кроветворения, лейкозами человека, сельскс хозяйственных животных и птиц" и ее конкретного задания 0.69.05.04.01Д! "Разработать новые методы терапии больных гемобластозами и гемодег рессиями, выдать МЗ СССР рекомендации по совершенствованию програм» их лечения". Тема диссертационного исследования одобрена Всесоюзно проблемной комиссией "Лейкозы и депрессии кроветворения" и утвержде на на Бюро научного совета "Гематология и трансфузиология" АМН СССР.
Целью работы явилось изучение патогенеза отдельных синдромо заболевания и на этой основе улучшение результатов лечения больны ММ путем создания эффективных комбинаций цитостатических препарг тов отечественного производства, оптимальных программ их применени в сочетании с оригинальными методами вспомогательной терапии.
Задачи исследования. 1. Идентифицировать с помощью методов имму нофлюоресценции и розеткообразования и дать фенотипическую характе ристику циркулирующих и костномозговых В-лимфоцитов опухолевог клона при ММ.
2. Изучить количественную динамику циркулирующих опухолевых В-лимфоцитов в зависимости от общей массы опухоли, размеров костномозгового и экстрамедуллярного пулов, фазы химиотерапевтического цикла, а также в ремиссии и рецидиве. Дать характеристику пролифера-тивной активности опухолевых плазмоцитов костного мозга в згзисимости от величины массы опухоли и стадии болезни.
3 Разработать эффективные комбинации цитостатических средств, включая ранее не изученные при ММ, препараты антрациклинового ряда отечественного производства и оптимальные режимы их применения.
-
Изучить характер Т-клеточного дисбаланса, активность костномозгового стимулятора антителопродуцентов в зависимости от степени депрессии физиологических иммуноглобулинов. Оценить особенности взаимодействия антигена и антител после иммунизации больных ММ в цельной сыворотке и во фракциях иммуноглобулинов (Ig). Исследовать компле-ментсвязывающую способность иммунных комплексов и процесс блокирования ими рецепторов мембраны нейтрофилов и К-клеток.
-
Изучить морфологические, ликворологические, электромиографические и клинические данные при ММ, осложненной рефрактерным корешковым синдромом, компрессией спинного мозга, полиневропатией. Систематизировать неврологические осложнения. Разработать методы, обладающие избирательным лечебным воздействием на указанные симптомы.
-
Изучить патогенез костных деструкции с позиций регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Дать количественную оценку процессу деминерализации костей. Разработать методы лечения, ограничивающие потерю костной массы и усиливающие процессы рекальцификации.
-
Изучить эффективность применяемых режимов плазмафереза при гиперволемии, полиневропатии, иммунокомплексной патологии. Разработать методы сочетанного использования полихимиотерапии и плазмафереза для коррекции гуморальных нарушений. Оптимизировать проблему замещения плазмы на основе проведенных исследований.
Научная новизна. Получены оригинальные данные, характеризующие циркулирующие и костномозговые опухолевые В-лимфоциты с позиций их количественных изменений и фенотипических особенностей.
Установлена прямая корреляционная зависимость между их количеством в крови и общей массой опухоли в организме, а также ремиссией и рецидивом. Динамика количества опухолевых В-лимфоцитов в процессе цикла полихимиотерапии и характеристика пролиферативной активности плазматических клеток костного мозга в зависимости от массы опухоли представляет большую важность для оптимизации периода индукции и поддерживающего лечения. Фенотипическая характеристика опухолевого клона В-лимфоцитов, проведенная в зависимости от класса Pig, позволяет рассматривать ММ как дифференцирующуюся В-кледочную опухоль и с этих позиций охарактеризовать редкие формы заболевания (IgD, несекре-тирующую, и не описанные в отечественной литературе IgM и лимфоплаз-моцитарную).
Сформулирована концепция циркулирующего пула опухолевых В-лимфоцитов, уточняющая вопросы патогенеза генерализации ММ, прироста массы опухолевых плазмоцитов, формирования экстрамедуллярных зон роста, включая метастатическое поражение центральной нервной системы.
Выявлен Т-клеточный дисбаланс с преобладанием Т-супрессоров, количество которых находилось в прямой зависимости от массы опухоли.
Разработаны оригинальные комбинации цитостатических препаратов в основном отечественного производства, включая ранее не изученные при ММ рубомицин и карминомицин. Установлена более высокая избирательность противоопухолевого действия комбинаций по сравнению с отдельными препаратами, что в сочетании с разработанными оптимальными программами их применения дает высокий процент ремиссий и удлинение выживаемости в группе больных с преобладанием III стадии болезни и . тяжелым клиническим статусом.
Впервые установлено, что депрессия физиологических иммуногло-. булшов сочетается с повышенной активностью костномозгового стимулятора штпггелопродуцентов и нарушением взаимодействия антигена с антителом в цельной сыворотке.
Установлено, что патология иммунных комплексов при ММ имеет определенные особенности, которые заключаются в снижении комплемент-связывающей активности и ее кратковременном и быстром повышении после проведення 10-дневного курса полихимиотерапии. При этом усиливается пммунокомплексиая блокада нейтрофилов и К-клеток. Эти результаты представляют научный и клинический интерес и не были известны ранее.; На основе морфологических, лгасворологических, электромиогра-фіічссішх і! клинических исследований нервной системы впервые сформулирована концепция иейромиеломы, раскрывающая патогенез таких синдромов как корешковый, компрессионный, полиневропатический, мпштгеальноН и гагграцеребралыюй миеломы. Систематизированы неврологические сслопнешга на-основе собственных разработок, свидетельствующих о возмояиости метастатического, контактного и гуморального мзхагскмоз их развития.
Охарактеризована проблема патогенеза костных деструкции при ММ на основе изучения регуляции фссфорно-кальциевого обмена. Количественная оценка процесса дешпіераліізаціга костей, ее динамика в процессе химиотерапии и вспомогательного лечения направленного" действия не имеет аналогов в отечественной и зарубежной литературе.
Предложен метод интратекаяьной химиотерапии миеломы циклофос-фзиом и метотрекеатом при резистентном корешковом синдроме и компрессии сшшного мозга, разработанный на основании сформулированной в наших исследованиях концепции неиромпеломы. Приоритет данного метода защищен авторским свидетельством "Способ лечения компрессий сшшного мозга при множественной миеломе" № 1406842 от 01.03.88 г.
Предложены методы сочетанного применения полихимиотерапии и кальцитрина, полихимиотерапии и димефосфона, усиливающие процессы рекальцификации костей при ММ и увеличивающие массу костного вещества на 14-15%.
Предложены модифицированные режимы плазмафереза, уменьшающие исходную гиперволемию, без замещения плазмы, обладающие высокой эффективностью и избирательностью действия при полиневропатии и при сочетании с полихимиотерапией для купирования иммунокомплекс-ной блокады нейтрофилов и К-клеток. На предложенный "Способ лечения множественной миеломы" получено положительное решение на изобретение № 4325631/28-14 (164051) от 27.01.89 г.
Научно-практическая ценность. В результате научной разработки иммунологических аспектов миеломы, вопросов патогенеза неврологических осложнений и костной патологии предложены оригинальные программы полихимиотерапии и вспомогательные методы, значительно улучшающие результаты лечения. Разработаны комбинации цитостатических препаратов: 1) циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон (ЦСВП); 2) циклофосфан, сарколизин, рубомицин, преднизолон (ЦСРП); 3) циклофосфан, сарколизин, карминомицин, преднизолон (ЦСКП); 4) циклофосфан, сарколизин, винкристин, карминомицин, преднизолон (ЦСВКП), которые обладают высокой избиратательностью противоопухолевого действия и клинической эффективностью. Указанные программы полихимиотерапии, а также метод интратекальной химиотерапии миеломы циклофос-фаном и метотрексатом, эффективный при резистентном корешковом синдроме и опухолевой компрессии спинного мозга, метод сочетанного лечения системного остеопороза при ММ полихимиотерапией и калыштри-ном или димефосфоном, метод сочетанного применения полихимиотерапии и плазмафереза для купирования иммунокомплексной блокады нейтрофилов и К-клеток, метод плазмафереза для коррекции полиневропатии и
гиперволемии внедрены в гематологическом отделении МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского с 1987 г., отделении лимфопролиферативных заболеваний Всесоюзного гематологического научного центра МЗ СССР с 1978 г., гематологических отделениях больницы им. С. П. Боткина с 1978 г., двух гематологических отделениях Московской области с 1985 г. и химиотерапевти-ческом отделении Московской областной онкологической больницы с 1986г.
Предложенный метод определения вариантов клинического течения множественной миеломы по ФГА стимуляции лимфоцитов крови признан рационализаторским предложением отраслевого значения (№ 0-2672 от 20.06.86 г.).
Рационализаторским предложением отраслевого значения признан "Способ диагностики ранних рецидивов множественной миеломы на основании идентификации В-лимфоцитов - предшественников опухоли методом иммунофлюоресценции" (№0-3175 от 29.04.88 г.).
Разработан и внедрен в клиническую практику метод ранней диагностики опухолевого поражения нервной системы по отношению кратностей превышения нормальной концентрации йзотипа Pig в ликворе и сыворотке. Изданы методические рекомендации МЗ РСФСР "Клинико-иммунологическая характеристика и лечение множественной миеломы", М., 1987 г.
Пубшосащга. По fеме диссертации опубликована 31 печатная работа, из них 18 в центральной печати.
,.: Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены: на 1 Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов, г. Баку, 1979 г.; на 1 Всероссийском съезде гематологов и трансфузио логов, г. Ленинград, 1981 г.; на Всесоюзной конференции "Распознавание и меры борьбы с лейкозами человека и животных", г. Белая Церковь, 1982 г.; на Всесоюзной конференции "Гравитационная хирургия крови", г. Москва, 1983 г.; на Всесоюзной конференции "Роль иммунной системы в патогенезе лимфопролиферативных заболеваний", г. Новосибирск, 1984 г.; на. конференции гематологов
РСФСР "Принципы организации гематологической помощи", г, Саратов, 1988 г.; на Московском городском обществе гематологов в 1979 и 1988 гг.; на Московском областном обществе терапевтов в 1987 г.
Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 300 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 9 глав, включая обзор литературы, заключения, выводов. Библиографический указатель содержит 335 источников литературы (61 отечественных и 274 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 82 таблицами и 16 рисунками. Работа выполнена в 1 терапевтическом отделешш (зав. проф. А. Р. Златкина) и гематологическом отделешш МОНШШ им. М. Ф. Владимирского МЗ РСФСР и в отделешш гашфопролиферативішх заболеваний Всесоюзного гематологического научного центра МЗ СССР (зав. и научный консультант работы проф. Р. А. Мокеева). Ншунологичес-кие исследования выполнялись в иммунологической лаборатории МОНШШ, в клинико-радиоиммунологической лаборатории Всесоюзного онкологического научного центра АМН СССР (зав. проф. 3. Г. Кадагидзе), отделении иммунологии 2 Московского медицинского института им. Н. И. Пирогова; лаборатории структуры и функции антител (зав. проф. Е. В. %рно-хвостова) и биохимической лаборатории Московского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии, цитологической и иммунологической лабораториях Всесоюзного гематологического научного центра МЗ СССР (зав. проф. Г. И. Козинец и д.м.н. Т. И. Булычева). Изучение гормональной регуляции фосфорно- кальциевого обмена и плотности кости проведено в биохимической лаборатории МОНИКИ и отделешш почечной недостаточности с пересадкой почки. Методическая часть работы проводилась при участии ст. н. с. А. Я. Ольшанского, д. м. н. А. Ю. Барышникова, ст. н. с. Н. Н. Тупицына, проф. А. Н. Чередеева, ст. н. с. С. С. Кирзой, ст. н. с. Г. П. Герман, к. м. н. В. А. Алешкина, к. м. н. В. В. Касаткиной, ст. н. с. Г. Ю. Митерева, к. б. н. А. А. Левиной, к. м. н. Р. С. Тюлениной, к. м. н. П. Я. Филипцева, к. м. н. А. Б. Грузмана, за что выражаем искреннюю благодарность.
- и -
![Характеристика секреторного иммунитета у больных сезонным аллергическим ринитом в период ремиссии, обострения и лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4482/179737.png "Характеристика секреторного иммунитета у больных сезонным аллергическим ринитом в период ремиссии, обострения и лечения [Электронный ресурс] Яковлева Ирина Александровна")
