Содержание к диссертации
Список используемых сокращений 4
Введение 5
Глава 1. Современные представления о роли иммунной активации
в развитии ишемической болезни сердца и пути ее коррекции
(обзор литературы) 11
Роль иммунных факторов в развитии ишемической болезни сердца 11
Возможное использование показателей иммунной активации в качестве маркеров миокардиального повреждения и течения
инфаркта миокарда 20
1.3. Некоторые подходы к медикаментозной коррекции
цитокиновой активации у больных с острым коронарным синдромом и
инфарктом миокарда 27
1.4. Роль гистамина и системы НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов в
реализации ишемических реакций 28
Глава 2. Материалы и методы 32
Глава 3. Содержание некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных с Q-позитивным инфарктом
миокарда 37
3.1 Содержание интерлейкина-6, интерлейкина-18 и традиционных лабораторных маркеров в сыворотке крови у больных с Q-позитивным
инфарктом миокарда 38
3.2. Сывороточная концентрация интерлейкина-10 и интерферона-
гамма у пациентов с Q-позитивным инфарктом миокарда 47
Глава 4. Концентрация некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных с Q-негативным инфарктом
миокарда 51
4.1. Содержание интерлейкина-6, интерлейкина-18 и некоторых
з общепринятых лабораторных маркеров в сыворотке крови у больных
Q-негативным инфарктом миокарда 51
4.2. Содержание интерлейкина-10 и интерферона-гамма в сыворотке
крови у больных с Q-негативным инфарктом миокарда 57
Глава 5. Уровень цитокиновой продукции в мононуклеарных культурах
больных с инфарктом миокарда на фоне применения антагониста
НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов 59
Концентрация интерлейкина-6, интерлейкина-10, интерферона-гамма в культурах мононуклеаров периферической крови при Q-позитивном инфаркте миокарда 60
Концентрация интерлейкина-6, интерлейкина-10, интерферона-гамма в культурах мононуклеаров периферической крови при Q-
негативном инфаркте миокарда 69
Заключение 73
Выводы 83
Практические рекомендации 85
Список литературы 86
4 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ - аланинаминотрансфераза
ACT - аспартатаминотрансфераза
ИМ - инфаркт миокарда
КДО - конечный диастолический объем
КСО - конечный систолический объем
КДР - конечный диастолический размер
КСР - конечный систолический размер
КФК - креатинфосфокиназа
ОКС - острый коронарный синдром
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
ЛЖ - левый желудочек
ЛГТНП - липопротеины низкой плотности
ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка
СРБ - С-реактивный белок
ФВ - фракция выброса
ЭХО-КГ - эхокардиография
CRP - С-реактивный протеин
Q-ИМ Q-позитивный инфаркт миокарда
IFN-y - интерферон-у
IL-6 - интерлейкин-6
IL-10 - интерлейкин-10
IL-18 - интерлейкин-18
Im - имопроксифан
МВ-КФК - МВ-фракция КФК
TGFfH - трансформирующий фактор роста (31
TNF-oc - фактор некроза опухоли-а
Введение к работе
Острый коронарный синдром (ОКС), включающий Q-негативный инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию и острый Q-позитивный ИМ, являются одними из наиболее социально значимых проявлений ишемической болезни1 сердца (ИБС). Так, в Российской Федерации ежегодно регистрируется около 166 тыс. случаев ОКС и ИМ (Луцкий* М.А., 2007), известно, что летальный исход развивается у 39-50% этих больных на протяжении первого месяца заболевания, а смертность составляет 45 на 100 тыс. населения (Скворцова В.И., 2007; Perers Е et al., 2007). В связи с этим актуальной проблемой современной медицинской науки является исследование механизмов развития и возможного фармакологического воздействия на патогенетические составляющие ОКС и ИМ.
В последнее время интерес исследователей привлекает роль иммунных факторов в развитии атеросклеротического процесса, и, в частности, наиболее грозного проявления атеросклероза — инфаркта миокарда (Ren G. et al., 2003; Ito Т. et al., 2003). Цитокиновой активации в патогенезе ОКС и ИМ придается все большее значение. Известно, что цитокиновая система принимает активное участие в реализации иммунного ответа при тромботических коронарных событиях (Chin B.S. et al., 2003). При этом в большинстве работ имеются указания на увеличение продукции преимущественно провоспалительных цитокинов у больных с различными формами ИБС (Jaremo P. et al., 2000; Koukkunen Н. et al., 2001), в то время как противовоспалительная цитокиновая сеть как in vivo, так и in vitro при этой патологии изучена неполно (Pasqui A.L. et al., 2006).
Установлено, что непосредственно в зоне инфаркта значительно увеличивается и гистаминовая продукция (Laine P. et al., 1999), однако практически отсутствуют работы о роли повышенной продукции
гистамина в развитии ИМ и возможной модуляции его уровня при данном заболевании. В то же время, уже сейчас существует возможность определенной коррекции цитокинового ответа при ОКС и ИМ с помощью фармакологических средств различных групп, как использующихся в клинической практике, так и разрабатывающихся. Экспериментальные данные об эффективности НЗ/Н4-гистаминомодуляторов при ИБС (Levi R. et al., 2000) могут послужить фундаментом для создания нового перспективного направления в лечении больных с ИМ, в то же время, возможное влияние на цитокиновую продукцию иммунными клетками, в частности, лимфоцитами, при этой патологии изучено явно недостаточно, в литературе эта проблема освещается в единичных работах (Pasqui A.L. et al., 2006).
В аспекте данной проблемы, в настоящее время актуальным является изучение динамических изменений цитокинового профиля у больных с Q-позитивным и негативным ИМ in vivo (в сыворотке крови) и in vitro (в смешанных лимфомоноцитарных культурах) на фоне применения экспериментального НЗ/Н4-гистаминового блокатора имопроксифана.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель исследования: изучение цитокинового профиля в сыворотке крови и смешанных лимфомоноцитарных культурах в различные периоды у больных инфарктом миокарда и определение возможности его экспериментальной модуляции с помощью селективного антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов.
Задачи исследования:
1. Определить сывороточную концентрацию провоспалительных
цитокинов IL-6, IL-18, IFN-y и противовоспалительного цитокина IL-10 у
больных Q-позитивным и Q-негативным инфарктом миокарда.
2. Соотнести данные по сывороточной концентрации цитокинов,
изменению известных лабораторных маркеров инфаркта миокарда с
показателями центральной гемодинамики.
3. Выявить наиболее информативные возможные маркеры
миокардиального повреждения при ИМ среди исследуемых параметров
цитокиновой активации.
4. Определить уровень продукции IL-6, IL-10, IFN-y в смешанных
лимфоцитарных культурах пациентов с острым инфарктом миокарда в
условиях блокады НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов их селективным
антагонистом.
НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ
Проведено комплексное изучение сывороточной концентрации IL-6, IL-10, IL-18, IFN-y у больных с Q-негативным и Q-позитивным острым ИМ и определено наличие цитокинового дисбаланса в сторону преобладания провоспалительного звена.
Выявлены корреляционные взаимосвязи между концентрацией IL-6 в сыворотке крови и активностью ферментов MB КФК, ACT, АЛТ, массой и индексом массы миокарда левого желудочка, а также между концентрацией IL-18 и активностью MB КФК, уровнем тропонина I.
Определена возможность исследования уровня IL-18 в качестве возможного лабораторного маркера как Q-негативного, так и Q-позитивного ИМ.
8?
Установлено наличие более выраженной; провоспалительнош цитокиновои активации в смешанных лимфомоноцитарных культурах у больных с Q-позитивным ИМ.
Показано иммуномодулирующее влияние антагониста НЗ/Н4 гистаминовых рецепторов имопроксифана на лимфоцитарную культуральную продукцию цитокинов in vitro, что выражалось выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины у больных с Q-позитивным ИМ.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведенные исследования позволили расширить и углубить представления об иммунных механизмах атеросклеротического повреждения у больных ИБС. Установлено, что у больных с ИМ наблюдается^ активация, провоспалительных цитокинов с угнетением противовоспалительных как в сыворотке крови, так и в смешанных лимфомоноцитарных культурах. Выявлены показатели цитокиновои продукции, находящиеся во взаимосвязи с известными гемодинамическими; и лабораторными маркерами ИМ, в- частности, уровень IL-18, что позволяет рекомендовать исследование его концентрации в качестве нового лабораторного маркера ИМ, наряду с определением общепринятых. Экспериментально при исследовании продукции мононуклеаров периферической крови, определена возможность коррекции цитокинового профиля путем блокады НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов их антагонистом имопроксифаном.
9 СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИХ ДАЛЬНЕЙШЕМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ
По материалам диссертации в отечественных изданиях и зарубежной печати опубликовано б научных сообщений, в том числе 2 в рецензируемых журналах. Материалы диссертации доложены на Первой международной конференции Европейского гистаминового общества и Института аллергии и астмы (2001), симпозиуме «Аллерговакцинация: новые стратегии и перспективы» (2002), 60-й сессии Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (2004), XXIII конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (2004).
Материалы работы используются в учебной и научной работе на кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ГОУ ВПО Кубанского государственного медицинского университета (г. Краснодар), в научной деятельности ГУП «Институт аллергии w астмы» (г. Краснодар)», в практике кардиологической службы МУЗ «Краснодарская городская больница скорой медицинской помощи» (г. Краснодар), МУЗ «Городская больница №2 «КМЛДО»» (г.Краснодар).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Острый инфаркт миокарда сопровождается изменением как сывороточного, так и культурального цитокинового профиля со сдвигом в сторону провоспалительной цитокиновой активации.
Выявлена взаимосвязь концентрации IL-18 с известными гемодинамическими и лабораторными маркерами ИМ, а также изменяемость этого показателя в соответствии с периодами ИМ, что
10 позволяет рекомендовать его использование в качестве дополнительного лабораторного показателя ИМ. Антагонист НЗ/Н4 гистаминовых рецепторов имопроксифан обладает иммуномодулирующим действием при ИМ, сопровождающимся выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины, в частности отношения интерлейкин-6/интерлейкин-10.
