Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Молекулярный механизм развития преждевременной родовой деятельности и ремоделирования шейки матки 11
1.2. Клиническая картина и диагностика 15
1.3. Терапия угрожающих преждевременных родов 33
Глава 2. Клиническая характеристика пациенток и методы исследования 40
2.1. Краткая характеристика пациенток 42
2.2. Характеристика методов, используемых в работе 49
Глава 3. Результаты собственных исследований 57
3.1. Мануальная и ультразвуковая оценка состояния шейки матки 57
3.2. Биохимические маркеры преждевременных родов 87
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 106
Выводы 131
Практические рекомендации 132
Список использованной литературы 133
- Терапия угрожающих преждевременных родов
- Характеристика методов, используемых в работе
- Мануальная и ультразвуковая оценка состояния шейки матки
- Биохимические маркеры преждевременных родов
Введение к работе
Актуальность исследования. Проблема преждевременных родов постоянно находится в центре внимания акушеров и педиатров. Это обусловлено тем, что в структуре перинатальной смертности и заболеваемости недоношенные новорожденные составляют до 85%, а в структуре неонатальной смертности – более 55%. Несмотря на существующий арсенал лекарственных средств, направленных на пролонгирование беременности, частота преждевременных родов в разных странах в течение последних 30 лет остается стабильной и составляет от 5 до 12% (Бондарь В.И., 2005; Beck S., 2010).
Диагностика угрожающих преждевременных родов традиционно основана на жалобах пациенток, выявлении повышенного тонуса матки при пальпации и изменений шейки матки: размягчения, укорочения, сглаживания. Однако эти критерии являются субъективными, а их точность невысока (Шалина Р.И., Плеханова Е.Р., 2007; Matijevic R., Grgic O. et al., 2006). Гипердиагностика угрозы преждевременных родов приводит к необоснованной длительной госпитализации и назначению лекарственных препаратов (токолитиков и кортикостероидов для профилактики респираторного дистресс-синдрома).
Первостепенное значение в сохранении беременности при угрожающих преждевременных родах в течение последних лет занимают препараты токолитического действия – -адреномиметики. Однако данные препараты обладают серьезными побочными эффектами, как со стороны матери, так и со стороны плода (Di Renzo G.C., 2006; Amen N., 2009). Относительная эффективность токолитиков и кортикостероидов и, в то же время, их доказанная небезопасность, диктуют необходимость поиска новых маркеров преждевременных родов, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью.
В настоящее время преждевременные роды (ПР) принято рассматривать как мультифакториальный синдром (Макаров О.В. и соавт., 2007; Ляшко Е.С. и соавт., 2008; Озолиня Л.А., 2008; Кузнецов П.А., 2009). Точные причины, приводящие к преждевременным родам, остаются до конца не изученными, однако, выделяют четыре основных патогенетических пути реализации данного синдрома: стресс матери и/или плода, воспаление в децидуальной ткани, амнионе или хорионе, плацентарное или децидуальное кровотечение и механическое перерастяжение матки (Berghella V., 2010). Учитывая полиэтиологичность преждевременных родов, маловероятно, что единственный тест сможет идентифицировать пациенток группы риска. Соответственно, должен быть выработан алгоритм, который будет сочетать клинические факторы риска и биомаркеры.
Цель исследования
Улучшение качества диагностики и тактики ведения беременных с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов в сроки гестации 22-34 недели.
Задачи исследования
1. Сравнить прогностическую значимость мануальной и ультразвуковой оценки состояния шейки матки у пациенток с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов.
2. Сопоставить концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) и белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ИФРСБ-1), в цервикальном секрете у пациенток, родивших преждевременно и своевременно, и определить уровни маркеров, оптимально прогнозирующие преждевременные роды.
3. Оценить прогностическую значимость концентраций эстриола и прогестерона в слюне, а также их соотношения у родивших своевременно и преждевременно.
4. Сформировать группы пациенток высокого и низкого риска в отношении преждевременных родов у пациенток с клиническими симптомами угрозы преждевременных родов.
Научная новизна
Впервые установлено, что ультразвуковая оценка состояния шейки матки является более диагностически значимой, чем мануальная, у пациенток с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов. Показано преимущественное значение укорочения шейки матки над расширением внутреннего зева в прогнозе преждевременных родов.
Впервые предложена гипотеза последовательных стадий изменения шейки матки при угрожающих преждевременных родах.
Изучена значимость биохимических маркеров (ИЛ-6, ИФРСБ-1, эстриол, прогестерон) при угрожающих преждевременных родах.
Впервые создана математическая модель, позволяющая точно рассчитать вероятность преждевременных родов на основании длины шейки матки по данным УЗИ и концентрации ИЛ-6 в цервикальном секрете.
Практическая значимость
Установлено, что измерение длины шейки матки УЗ методом обладает большей прогностической значимостью по сравнению с методом мануальной оценки длины шейки матки и оценки «зрелости» шейки матки по шкале M.S. Burnhill в модификации Е.А. Чернухи.
Показано, что из исследованных биохимических маркеров (ИЛ-6, ИФРСБ-1, эстриол, прогестерон) наибольшей прогностической значимостью при угрожающих преждевременных родах обладает концентрация ИЛ-6 в цервикальном секрете.
Разработана тактика ведения угрожающих преждевременных родов на основании симптомов при поступлении, длины шейки матки по данным УЗИ, концентрации ИЛ-6 в цервикальном секрете, что позволяет избежать длительной необоснованной госпитализации, токолитической терапии и введения глюкокортикоидов.
Положения, выносимые на защиту
1. Факторами высокого риска преждевременных родов у беременных с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов являются длина шейки матки менее 26 мм по данным трансвагинальной цервикометрии и содержание ИЛ-6 в цервикальном секрете более 67 пг/мл.
2. Беременные с длиной шейки матки более 40 мм и концентрацией ИЛ-6 в цервикальном секрете менее 67 пг/мл в отсутствие кровяных выделений не входят в группу высокого риска преждевременных родов.
3. Концентрации ИФРСБ-1 в цервикальном секрете, прогестерона и эстриола в слюне не являются значимыми критериями диагностики и прогнозирования преждевременных родов.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделений патологии беременности ГБУЗ ЦПСиР ДЗ г. Москвы, родильного дома №10 ДЗ г. Москвы, а также используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины ФГОУ ВПО МГУ им. М.В. Ломоносова, кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, врачей ГБУЗ ЦПСиР ДЗ г. Москвы, протокол №6 от 24.12.2012.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе 2 – в изданиях, определенных ВАК Минобрнауки РФ.
Личное участие автора
Автором лично проводился отбор тематических пациенток, осуществлялся забор материала и последующий его анализ с помощью биохимических методов. Помимо этого осуществлялась работа с медицинской документацией и статистическая обработка полученных данных.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Терапия угрожающих преждевременных родов
Р-адреномыметики
Основными целями токолиза являются: предотвращение немедленного преждевременного родоразрешения для реализации действия глюкокортикоидов и транспортировка плода в стационар с квалифицированной неонатальной службой "in utero" (внутриутробно). У некоторых пациенток возможна остановка действия инициирующих факторов СПРД и пролонгирование беременности до доношенных сроков. По мнению большинства исследователей, токолитики и кортикостероиды должны назначаться только после подтверждения истинных угрожающих преждевременных родов [80].
Одной из наиболее распространенных групп препаратов являются р2-адреномиметики. К данной группе препаратов относятся: тербуталин, фенотерол, сальбутамол, гинипрал, партусистен, ритодрин, сальгим и др. [1]. Механизм действия (32-адреномиметиков связан со стимуляцией соответствующих рецепторов в матке, что приводит к увеличению уровня внутриклеточного цАМФ и инактивирует киназу легких цепей миозина.
По заключению обзора Кокрановского сообщества, включающего 11 рандомизированных контролируемых исследований, р2-адреномиметики достоверно снижают частоту ПР в пределах 48 часов на 37%, и демонстрируют тренд к снижению частоты преждевременных родов в пределах 7 суток на 33%. Также отмечена тенденция к небольшому снижению частоты РДС новорожденных, но не отмечено снижение неонатальной смертности. Однако, несмотря на хороший токолитический эффект от применения р-адреномиметиков, данная группа препаратов обладает множеством побочных эффектов [71].
Со стороны матери могут отмечаться тошнота, головная боль, гипокалиемия (выявляется у 50% пациенток), повышение уровня глюкозы в крови (у 20-50%) пациенток, психическое возбуждение, тахикардия, боль в груди, укорочение вдоха, аритмия, изменения ЭКГ, отек легких и ишемия миокарда. У плода часто выявляются тахикардия, гипогликемия, гипокалиемия, гипербилирубинемия, гипотензия и, возможно, внутрижелудочковые кровоизлияния. Это обусловлено наличием 02" рецепторов не только в матке, но и в других органах, в т.ч. в сердце [27, 186]. Противопоказаниями к назначению Рг-адреномиметиков являются тяжелые заболевания сердца, аритмии, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы. Учитывая многочисленные побочные эффекты, авторы последней редакции известного руководства по акушерству Williams Obstetrics (2009) настоятельно рекомендуют не использовать р2-адреномиметики в качестве первой линии терапии угрозы преждевременных родов, и отмечают, что никогда не используют их в своей клинике [99]. В последние годы установлено, что в миометрии содержатся специфические Рз-адренорецепторы. Возможно, создание селективных стимуляторов этих рецепторов, позволит создать новые токолитики адренергического ряда, лишенные побочных эффектов современных препаратов [193].
Сульфат магния Одним из наиболее распространенных препаратов с токолитической активностью остается сульфат магния. Механизм действия связан с блокадой потенциал-независимых кальциевых каналов на поверхности миоцитов и конкурентным вытеснением внутриклеточного кальция. В отношении эффективности сульфата магния в последние годы накоплены противоречивые данные. Обзор Кокрановского общества заключил, что не удалось подтвердить какую-либо эффективность сульфата магния в пролонгировании беременности по сравнению с плацебо. Однако по данным последнего мета-анализа, была продемонстрирована способность магнезии снижать риск развития преждевременных родов в интервале 48 часов. Сравнительные данные между сульфатом магния и Р-агонистами не выявили различий в эффективности этих препаратов [98, 155]. Из побочных эффектов использования магния сульфата следует отметить гиперемию, тошноту, нарушение зрения, головную боль, отек легких и остановку сердца. Ранние публикации свидетельствовали о неблагоприятных неврологических исходах для новорожденных и повышении уровня детской смертности. В последние годы сообщается о нейропротективном эффекте при коротком курсе лечения. По данным крупного рандомизированного исследования, включившего 2200 пациенток, использование короткого курса сульфата магния снижает частоту тяжелых случаев церебрального паралича у новорожденных. Такой же эффект был зафиксирован в обзоре Кокрановского общества, включившего 5 исследований с общим числом пациенток 6145 [194].
Сульфат магния противопоказан при миастении гравис, сердечной недостаточности, нарушениях проводимости сердца.
Блокаторы кальциевых каналов
В последние годы в литературе все больше внимания уделяется блокаторам кальциевых каналов в терапии угрозы преждевременных родов [62]. В данной группе препаратов в акушерской практике наиболее исследованным является нифедипин, который может назначаться перорально или сублингвально.
По данным Кокрановского обзора, нифедипин превосходит р-миметики в эффективности предотвращения преждевременных родов, снижая их частоту в интервале 7 дней на 24%, а в интервале до 34 недель на 17%. Данный препарат также снижает частоту РДС новорожденных на 37%, некротического энтнроколита на 79% и внутрижелудочковых кровоизлияний. Основным преимуществом является низкая частота отказа от терапии в связи с развившимися побочными эффектами [121]. По данным недавнего РКИ, сравнивающего сульфат магния с нифедипином, препараты продемонстрировали одинаковый уровень в приостановке преждевременного родоразрешения, гестационном сроке родоразрешения и неонатальных исходах, при этом, при применении нифедипина было отмечено значительно меньше побочных эффектов [153]. По данным недавнего мета-анализа, нифедипин продемонстрировал наибольший токолический эффект по сравнению с другими токолитиками, хотя различия оказались не достоверными [120]. Из побочных эффектов со стороны матери могут встречаться: гипотензия, тахикардия, гиперемия кожного покрова, головокружение. На плод негативного влияния не отмечено. По мнению авторов последней редакции Williams Obstetrics (2009), блокаторы кальциевых каналов должны наиболее часто использоваться для лечения угрожающих преждевременных родов.
Нестероидные противовоспалительные средства Наиболее часто для терапии угрожающих преждевременных родов из группы НПВС используется индометацин, неселективный блокатор циклооксигеназы, фермента, превращающего арахидоновую кислоту в простагландины.
По данным мета-анализа, индометацин снижает частоту преждевременных родов в интервале до 37 недель, способствует рождению детей с более высокой массой и имеет тенденцию предотвращения родов в интервалах 48 часов и 7 суток [137]. Данных за снижение неонатальной заболеваемости или смертности, не обнаружено. При сравнении с другими токолитиками, ингибиторы ЦОГ значительно снижали частоту преждевременных родов и частоту отказа от терапии по причине выраженных побочных эффектов. Селективные блокаторы ЦОГ-2 — целекоксиб и рофекоксиб - так же эффективны в отношении прекращения СПРД, как и сульфат магния. По заключениям последних работ, ингибиторы ЦОГ обеспечивают оптимальное сочетание предотвращения преждевременных родов и переносимости [120].
Из побочных эффектов со стороны матери следует отметить тошноту, гастро-эзофагеальный рефлюкс и гастрит, встречающиеся у 4% пациенток. У плода могут отмечаться преждевременное закрытие артериального протока, олигурия и маловодне. Ранее считалось, что индометацин может повышать частоту некротического энтероколита и перивентрикулярнои леикомаляции у недоношенных новорожденных. Однако данные мета-анализа не подтверждают эти сведения. Преждевременное закрытие артериального протока и маловодне практически не встречаются, если индометацин используется не более 48 часов и в сроке до 32 недель беременности. Ряд авторов предлагает использовать индометацин в качестве первой линии терапии угрозы преждевременных родов [79].
Блокаторы окситоциновых рецепторов Одним из препаратов нового класса, используемым в акушерской практике при лечении угрозы преждевременных родов, является атосибан. Атосибан - синтентический пептид, который является конкурентным антагонистом окситоцина, блокирующим окситоциновые рецепторы в матке и, возможно, в децидуальной и амниотической оболочках [103]. По данным М. Akerlund (2006), сократительная активность матки значительно снижается уже через 10 минут после применения атосибана. Атосибан в последние годы получил широкой распространение в Европе, однако не был одобрен FDA в США, и лишь в 2013 г. был зарегистрирован в Российской Федерации.
Характеристика методов, используемых в работе
Для установления срока беременности использовали анамнестические данные: дату первого дня последней менструации с использованием формулы Негеле, первого шевеления плода, срок гестации при обращении в женскую консультацию, данные ультразвукового исследования, проведенного в первом триместре беременности. Если разница в сроке гестации, рассчитанном по анамнестическим данным, и по данным УЗИ в первом триместре, составляла более 10 дней, за истинный принимался срок, вычисленный по УЗИ.
При поступлении всем пациенткам производилась наружная токотонометрия, а также мануальная оценка длины шейки матки и оценка «зрелости» шейки матки по шкале M.S. Burnhill в модификации Е.А. Чернухи (таблица 7).
Инструментальные обследования
Эхографические и допплерометрические исследования проводились при помощи ультразвуковых диагностических приборов «Алока-650» (Япония), ФС фирмы Simens (Германия) и «Ультрамарк-9» (США), сканирующих в реальном масштабе времени и оснащенных допплерометрическими датчиками, позволяющими проводить селективную регистрацию спектров кривых скоростей кровотока в сосудах.
Ультразвуковое исследование шейки матки (рис. 2-5) выполнялось с помощью трансвагинального датчика после опорожнения мочевого пузыря по следующим правилам:
1) датчик располагался в переднем своде влагалища.
2) достигался сагиттальный вид шейки с продольным аксиальным видом эхогенного эндоцервикального эпителия вдоль длины канала.
3) датчик слегка выводился до появления размытости и повторно устанавливался для более резкого вида во избежание чрезмерного давления на шейку, которое может увеличивать длину.
4) изображение увеличивалось так, чтобы шейка занимала 2/3 экрана и хорошо визуализировались наружный и внутренний зев.
5) производилось измерение длины шейки матки от наружного до внутреннего зева.
6) проводилось минимум 3 измерения и записывалось наименьшее.
7) оценивалось состояние цервикального канала и внутреннего зева (открытый или закрытый). Открытый внутренний зев описывался как V- или U-образный.
Для наилучших результатов внутренний зев должен был визуализироваться плоским или образовывать равнобедренный треугольник с маткой, должна быть визуализирована вся длина шейки. Было получено симметричное изображение наружного зева. Расстояния от поверхностей задней и передней губ шейки до цервикального канала должны были быть равны. Не должно было быть участков повышенной эхогенности (признаки чрезмерного давления). Через 14 дней проводилось повторное контрольное исследование по описанной методике.
При фетометрии измерялись бипариетальный размер головки, окружность головки, окружность живота, длина бедренной кости. Измерялись толщина и степень зрелости плаценты, оценивался объем околоплодных вод. Методом УЗ-допплерографии проводилась оценка скоростей кровотока в маточных артериях, артериях пуповины, средней мозговой артерии плода. Рассчитывались систоло-диастолическое отношение (СДО) и индекс резистентности (ИР) в сосудах. Кардиотокографические исследования осуществляли при помощи приборов «Toitu» (Япония), «Sonicard» (Великобритания), «Hewlett Packard» (США) по общепризнанной методике. Данные кардиомониторного наблюдения за состоянием плода во время беременности оценивались на основании шкалы оценки сердечной деятельности плода, предложенной Г.М. Савельевой (таблица 8).
В интранатальном периоде проводилась оценка сердечной деятельности плода, кардиотокограмма оценивалась по шкале Г.М. Савельевой, которая учитывает: базальную частоту сердечных сокращений, мгновенные колебания частоты сердечных сокращений, реакцию на схватку/потугу, в зависимости от периода родов. Исследование биохимических маркеров
Концентрации ИФРСБ и ИЛ-6 измерялись в мазке из цервикального канала методом иммуноферментного анализа.
Мазок брался у пациенток во время осмотра шейки матки в зеркалах при помощи дакронового тампона, который помещался в цервикальныи канал на 15 секунд до достижения насыщения. Для определения ИЛ-6 и ИФРСБ-1, тампон переносили в полипропиленовую пробирку, содержащую 1 мл буфера (1% бычий сывороточный альбумин в Tris-буфере с 5 ммоль/л этилен-диаминтетрауксусной кислоты, 5 ммоль/л фенил метилсульфонфторида, и 0,5 трипсин-ингибирующий компонент апротинин), результатом являлось 7,7-кратное разведение цервиковагинального секрета. Полученный образец мог сохраняться при температуре -20С в течение 18 месяцев. Образцы до проведения исследования не должны были оттаивать и повторно замораживаться.
Для количественного определения человеческого ИЛ-6 использовался иммуноферментный набор The BioSource Human IL-6 ELISA (Бельгия). Данный тест основан на методе твердофазного иммуноферментного анализа. Микропланшет покрывается моноклональными антителами к hIL-б. В ходе реакции в лунки планшета добавляются стандарты, контроли и неизвестные образцы. Затем добавляются вторые биотинилированные моноклональные антитела против человеческого ИЛ-6. Во время первой инкубации ИЛ-6 связывается произвольно с иммобилизованными в лунках антителами одним сайтом связывания и с биотинилированными антителами, находящимися в растворе, вторым сайтом. После удаления избытка вторых антител добавляется стрептавидин-пероксидаза, которая связывается с биотинилированными антителами с формированием сэндвич-комплекса из четырех реагентов. После второй инкубации и промывания удаляется не связавшийся фермент, после чего добавляется субстратный раствор, который взаимодействует с ферментом с образованием цветного комплекса. Интенсивность окраски раствора прямо пропорциональна концентрации человеческого ИЛ-6, присутствующего в образце.
Количественное определение ИФРСБ-1 в цервиковагинальном секрете проводилось с помощью иммуноферментного набора ИФРСБ-1 ELISA производства BIOSERV Diagnostics (Германия). Набор ИФРСБ-1 ELISA — твердофазный иммуноферментный сэндвич-анализ для количественного определения ИФРСБ-1 в человеческой сыворотке, амниотической жидкости или растворе. Планшет покрыт моноклональными антителами, распознающими уникальный эпитоп молекулы ИФРСБ-1. ИФРСБ-1, содержащийся в образцах и стандартах, связывается с моноклональными антителами, и иммобилизируется на планшете. Ферментный конъюгат, содержащий другие моноклональные антитела, направленные к другому эпитопу молекулы ИФРСБ-1 и POD связываются с комплексом ИФРСБ-1 -антитело во время инкубации. Несвязавшийся конъюгат удаляется во время промывки. После удаления промывкой несвязавшегося конъюгата образовавшийся пероксидазный комплекс ферментативно окисляется субстратным раствором ТМБ (3,3 ,5,5 -тетраметилбензидин) с образованием окрашенного продукта реакции. Реакция останавливается через час добавлением 0.25 М раствора серной кислоты (H2SO4). Концентрация окисленного ТМБ прямо пропорциональна концентрации ИФРСБ-1 в образцах сыворотки и измеряется фотометрически.
Мануальная и ультразвуковая оценка состояния шейки матки
Из 189 пациенток у 34 произошли преждевременные роды (18% наблюдений), у 150 (79%) - своевременные, у 5 (3%) - запоздалые.
Распределение по сроку гестации при поступлении выглядело следующим образом: 75 пациенток (39,7%) обратились на сроке 31-34 недели, 82 пациенток (43,4%) обратились на сроке гестации 27-30 недель и 32 пациенток (16,9%) - на сроке гестации 22-26 недель. В среднем, срок гестации составил 29,4±3,0 недель (рис. 6).
Большинство пациенток 21 (61,8%), родивших преждевременно, были первородящими, у 11 пациенток произошли вторые роды, у одной - третьи, и у одной - четвертые, причем, лишь у двух пациенток в анамнезе были преждевременные роды. Роды до 28 недель произошли у 4 обследованных (2,1%), роды в интервале 28-34 недели - у 6 пациенток (3,2%), в сроки 34-37 недель-у 24 (12,7%). У всех пациенток отмечалось повышение тонуса матки, выявляемое при пальпации, а также повышенная маточная возбудимость по данным наружной токотонометрии.
Большинство беременных - 160 (84,7%) при поступлении предъявляли жалобы на тянущие боли внизу живота и в поясничной области, у 29 (15,3%) пациенток, кроме того, выявлялись кровяные выделения из половых путей (рис. 7).
Из побочных эффектов препаратов отмечались: у 181 пациентки (95,8%) тахикардия, связанная с приемом р-миметиков, потребовавшая приема блокаторов кальциевых каналов группы фенилалкиламинов, у 3 пациенток отмечался тремор конечностей, у 4 - гиперферментемия. У 18 пациенток (9,5%) на фоне лечения выявлялась транзиторная гипергликемия, у 5 - при дальнейшем наблюдении диагностирован гестационный сахарный диабет. У 23 (12%) новорожденных отмечалась гипотрофия. По данным мануального исследования у беременных с угрожающими преждевременными родами длина шейки матки колебалась от 5 до 30 мм. При этом длина шейки матки принимала дискретные значения 5 мм, 10 мм, 15 мм, 20 мм, 25 мм и 30 мм, что связано с диагностическими ограничениями метода. Длина шейки матки 5 мм выявлялась у 6 пациенток, 10 мм - у 27 пациенток, 15 мм - у 59 пациенток (31,2% наблюдений), 20 мм - у 64 пациенток (33,9% наблюдений), 25 мм - у 23 пациенток (12,2% наблюдений) и длина шейки матки 30 мм - у 8 пациенток (5,3% наблюдений) [рис. 8].
Нами была проанализирована связь между частотой преждевременных родов и длиной шейки матки. По данным мануального исследования максимальная частота преждевременных родов отмечалась у пациенток с длиной шейки матки 5-10 мм (31,4%). Тем не менее, примерно с одинаковой частотой происходили преждевременные роды при длине шейки 15-20 мм (13,7%) и 25-30 мм (18,9%) (рис. 9).
Нами не было выявлено достоверных отличий в длине шейки матки на основании мануального исследования у пациенток родивших преждевременно и своевременно. Средние показатели составили 16,1 мм и 17,9 мм соответственно. Невысокую прогностическую значимость мануального измерения длины шейки матки подтверждают данные ROC-анализа (рис. 10, таблица 10). Показатель AUC (Area Under Curve), который используется для получения численного выражения клинической значимости теста, в данном случае равен 0,596, что характеризует качество модели как «неудовлетворительное».
При анализе проходимости цервикального канала по данным мануального исследования было выявлено, что у большинства 135 пациенток наружный зев цервикального канала был закрыт или пропускал кончик пальца, что по шкале Burnhill в модификации Е.А. Чернухи оценивается в 0 баллов. У 52 пациенток цервикальный канал был проходим для 1 пальца с уплотнением в области внутреннего зева (оценка по шкале 1 балл) и лишь у 2 пациенток - проходим для 2х пальцев (2 балла).
Проходимость цервикального канала для 1 или 2х пальцев отмечалась у 14 из 34 преждевременно родивших (41,2%) и у 38 из 155 своевременно родивших пациенток (24,5%). Кроме того, частота преждевременных родов была выше при проходимости цервикального канала (27,6%), в то время как при закрытом наружном зеве шейки матки она составила 14,3% (рис. 11).
При изучении консистенции шейки матки были получены следующие данные (рис. 2): у 147 пациенток шейка матки была плотная и, таким образом, оценивалась в «О» баллов, у 31 размягчена, но плотная в области внутреннего зева («1» балл), у 11 - мягкая («2» балла).
У преждевременно родивших пациенток шейка матки оценивалась как размягченная или мягкая в 44% наблюдений (15 из 34), а у родивших своевременно - в 17,4% (27 из 155). Частота преждевременных родов составила 34,5% при выявлении размягченной или мягкой шейки матки и 13,3% при выявлении плотной консистенции.
Как показало наше исследование положения шейки матки относительно проводной оси таза, у большинства - 123 пациенток шейка матки была отклонена кзади, у 2 - кпереди, у 62 располагалась в центре малого таза (рис. 13).
Шейка матки была расположена в центре малого таза или отклонена кпереди у 53% пациенток с преждевременными родами и у 31% пациенток со своевременными родами. Частота преждевременных родов при расположении шейки матки в центре или кпереди составила 27%, при отклонении кзади - 13%.
При оценке степени «зрелости» шейки матки по шкале M.S.Burnhill в модификации Е.А. Чернухи у 118 (62,4%) беременных была выявлена «незрелая» шейка (0-2 баллов), у 44 (23,3%) - «недостаточно зрелая» (3-4 балла), у 27 (14,3%) - «зрелая». «Зрелость» шейки матки принимала значения от 0 до 6 баллов (рис. 14).
При «незрелой» шейке матки преждевременные роды произошли у 14 пациенток (11,9%), при «недостаточно зрелой» - у 6 пациенток (13,6%), при «зрелой» у 14 (51,9%) пациенток (рис. 15).
Как показал ROC-анализ, оценка «зрелости» шейки матки в баллах обладает лучшей прогностической значимостью по сравнению с изолированной оценкой длины шейки матки. Показатель AUC в данном случае равен 0,665, что характеризует качество модели как «среднее» (рис. 16, таблица 11).
В данном исследовании мы проанализировали связь между частотой преждевременных родов и длиной шейки матки по данным УЗИ. Нами выявлены достоверные различия в длине шейки матки у пациенток, родивших преждевременно и своевременно (рис. 19). В группе пациенток, у которых наступили преждевременные роды, длина шейки матки колебалась от 3 до 37 мм (в среднем 21,6 мм±8,8), в то время как у пациенток, родивших своевременно - от 5 до 62 (в среднем 33,8 мм±9,7 мм).
Результаты исследования показали, что риск преждевременных родов при наличии жалоб на боли внизу живота возрастает при укорочении длины шейки матки. Среди пациенток с длиной шейки матки 0-10 мм, по данным ТВЦМ, преждевременно родили 5 из 8 пациенток (62,5%), в группе с длиной шейки матки 11-20 мм преждевременно родили 9 из 16 пациенток (56,3%), в группе с длиной шейки матки 21-30 мм преждевременные роды были у 15 из 39 пациенток (38,4%), в группе с длиной шейки матки 31-40 мм преждевременно родили 5 из 99 пациенток (5,4%) и в группе беременных с длиной шейки матки 40мм преждевременных родов не было (рис. 20).
По данным ТВЦМ среди пациенток, родивших своевременно, распределение длины шейки матки выглядело следующим образом: 0-10 мм было у 3 из 155 пациенток (2%), 11-20 мм - 7 пациенток (4,5%), 21-30 мм -24 пациенток (15,5%), 31-40 мм - 94 пациенток (61%), 40 - 27 пациенток (17%о). По данным ТВЦМ среди пациенток, родивших преждевременно, распределение длины шейки матки выглядело следующим образом: 0-10 мм было у 5 пациенток (15%), 11-20 мм - 9 пациенток (26%), 21-30 мм - 15 пациенток (44%), 31-40 мм - 5 пациенток (15%), 40 мм - таких пациенток не оказалось (0%). При этом нами не было выявлено достоверных различий в длине шейки матки между первородящими и повторнородящими пациентками.
Биохимические маркеры преждевременных родов
С целью повышения точности диагностики преждевременных родов у 52 пациенток проведено изучение прогностической значимости биохимических маркеров преждевременных родов. Исследовались уровни ИЛ-6 и ИФРСБ-1 в мазках из цервикального канала, уровни эстриола и прогестерона в слюне и их соотношение.
Отбирались пациентки с длиной шейки матки по данным ультразвукового исследования от 15 до 40 мм (в среднем 27±5,3 мм). Как показано выше, именно в данном диапазоне длины шейки матки наиболее сложно оценить вероятность преждевременных родов и определить оптимальную тактику ведения, тогда как при длине шейки матки более 40 мм риск преждевременных родов отсутствует, а при длине менее 15 мм превышает 50%.
Возраст беременных колебался от 22 до 40 лет, и в среднем составил 30,1±4,8 лет (рис. 33).
Анализ анамнестических данных показал, что у многих пациенток имелись ИППП (уреаплазмоз, хламидиоз, микоплазмоз, сифилис, ВПГ, ВПЧ, ЦМВ) - 14 пациенток (26,9% наблюдений) (таблица 14).
Включенные в исследование пациентки имели срок гестации от 28 до 31 недели. Распределение по сроку гестации выглядело следующим образом: 21 пациентка (40,4%) поступила в стационар в сроке гестации 30-31 недели, 25 пациенток (48,1%) обратились в сроке 29-30 недель, 6 пациенток (11,5%) -в сроке 28-29 недель (рис. 34). В среднем, срок гестации составил 29,7±2,8 недель.
Длина шейки матки по данным ультразвукового исследования у обследованных пациенток колебалось от 15 до 40 мм, медиана длины шейки матки составила 27 мм.
Из 52 пациенток преждевременно родили 14 пациенток (26,9%). Нами были выявлены достоверные различия в уровне ИЛ-6 у пациенток, родивших преждевременно и своевременно. Так, в группе пациенток, родивших своевременно, медиана уровня ИЛ-6 составила 116,37 пг/мл, 10й процентиль - 6,99 пг/мл, 90й - 252,57 пг/мл. В то время как в группе пациенток, у которых наступили преждевременные роды, медиана уровня ИЛ-6 составила 227,66 пг/мл, 10й и 90й процентили 86,88 и 328,81 пг/мл соответственно. Полученные нами различия можно считать достоверными (U-критерий Манна-Уитни, р 0,05).
Уровень ИЛ-6 менее 100 пг/мл был выявлен у 22 пациенток (42,3%), уровень ИЛ-6 соответствовал значениям 100-200 пг/мл у 11 пациенток (21,2%), 200-300 пг/мл - у 13 пациенток (25,0%), более 300 пг/мл - у 6 пациенток (11,5%) (рис. 35).
Среди пациенток, которые родили своевременно, распределение уровней ИЛ-6 выглядело следующим образом: 100 пг/мл было у 19 пациенток (50,1% наблюдений), 100-200 пг/мл было у 8 пациенток (21,0% наблюдений), 200-300 пг/мл было у 8 пациенток (21,0%) наблюдений), 300 пг/мл было у 3 пациенток (7,9% наблюдений) (Рис. 36).
Среди пациенток, которые родили преждевременно, распределение уровней ИЛ-6 было следующим: 100 пг/мл было у 3 пациенток (21,4% наблюдений), 100-200 пг/мл было у 3 пациенток (21,4% наблюдений), 200-300 пг/мл было у 5 пациенток (35,8% наблюдений), 300 пг/мл было у 3 пациенток (21,4% наблюдений) (рис. 37).
В процессе исследования была проанализирована связь между частотой преждевременных родов и уровнем ИЛ-6. По полученным данным, среди пациенток, у которых уровень ИЛ-6 100 пг/мл, преждевременно родили 3 пациентки (13,6% наблюдений); среди пациенток, у которых уровень ИЛ-6 соответствовал значениям 100-200 пг/мл, преждевременно родили 3 пациентки (27,3% наблюдений); среди пациенток с уровнем ИЛ-6 - 200-300 пг/мл, преждевременно родили 5 пациенток (38,5%о наблюдений); среди пациенток с уровнем ИЛ-6 300 пг/мл преждевременно родили 3 пациентки (50,0% наблюдений) (Рис. 38).
На рисунке 19 показано, что с увеличением уровня ИЛ-6 в цервико-вагинальной жидкости, увеличивается риск преждевременных родов. Так, у пациенток, имеющих уровень ИЛ-6 100 пг/мл, преждевременные роды произошли в 13,6% наблюдений, в то время как среди пациенток, имеющих уровень ИЛ-6 более 300 пг/мл, преждевременные роды произошли в 50,0% случаев. ИЛ-6 является одним из медиаторов острой фазы воспаления. Он секретируется активированными макрофагами в присутствии инфекционного агента. ИЛ-6 стимулирует синтез белков острой фазы (СРБ и др.), а также продукцию нейтрофилов в костном мозге. Полученные нами данные совпадают с данными литературы, согласно которым повышение концентрации ИЛ-6 в амниотической жидкости, цервикальной жидкости, сыворотке материнской крови, фетальной крови, пуповинной крови и крови новорожденного связано с наличием воспалительного процесса и является фактором риска для преждевременных родов (Romero R., Gomez R., 1998).
Для выявления порогового уровня ИЛ-6, при котором происходит резкое увеличение вероятности преждевременных родов, нами проведен анализ с построением ROC-кривой (рис. 39).
По данным ROC-анализа, оптимальное соотношение чувствительности и специфичности (100,0 и 42,1% соответственно) диагностического теста отмечается при уровне ИЛ-6 66,79 пг/мл. При этом прогностическая ценность положительного результата составляет 38,9%, а прогностическая ценность отрицательного результата - 100,0% (таблица 15).
Чем чувствительнее тест, тем выше прогностическая ценность его отрицательного результата (т.е. возрастает вероятность того, что положительные результаты теста отвергают наличие заболевания). Чем специфичнее тест, тем выше прогностическая ценность его положительного результата (т.е. возрастает вероятность того, что положительные результаты теста подтвердят предположительный диагноз) [Гланц С, 1998].
Для получения численного значения клинической значимости теста используется показатель AUC (Area Under Curve). В данном случае показатель AUC равен 0,724, что характеризует качество модели как «хорошее».
По нашим данным тест обладает очень высокой чувствительностью (100,0%), это свидетельствует о том, что прогностическая ценность отрицательного результата теста очень высока. Тест может быть использован, в комбинации с определением длины шейки матки при помощи ТВЦМ, для отсечения ложноположительных результатов.
Цервикальный фосфорилированный ИФРСБ является маркером интра -и неонатальной смертности от инфекционных заболеваний, поскольку повышение его уровня свидетельствует о ранней тканевой деградации поверхности контакта хориона и децидуальной оболочки [139]. Нами не было выявлено достоверных различий в уровне ИФРСБ-1 у пациенток, родивших преждевременно и своевременно. Так, в группе пациенток, родивших своевременно, медиана уровня ИФРСБ-1 составила 3,78 нг/мл, 10й процентиль - 2,42 нг/мл, 90й процентиль - 53,19 нг/мл. В то время как в группе пациенток, у которых наступили преждевременные роды, медиана уровня ИФРСБ-1 составила 4,81 нг/мл, 10й процентиль 3,02 нг/мл, 90й процентиль 12,67 нг/мл (U-критерий Манна-Уитни, р 0,05).
В зависимости от уровня ИФРСБ-1 беременные были разделены следующим образом: 42 пациентки с уровнем ИФРСБ-1 10 нг/мл (80,8% наблюдений), 10 пациенток с уровнем ИФРСБ-1 10 нг/мл (19,2% наблюдений) (рис. 40).
В процессе исследования была проанализирована связь между частотой преждевременных родов и уровнем ИФРСБ-1. По полученным данным, распределение пациенток в зависимости от уровня ИФРСБ-1 и преждевременности родов выглядело следующим образом: среди пациенток с уровнем ИФРСБ-1 10 нг/мл преждевременно родили 12 пациенток (23,1%) наблюдений), среди пациенток с уровнем ИФРСБ-1 10 нг/мл преждевременно родили 2 пациентки (20,0% наблюдений) (Рис. 26).
