Введение к работе
Актуальность проблемы.
Демографические проблемы для России имеют важное геополитическое и социально-экономическое значение. Нарастают процессы старения общества: снижаются доли детского и подросткового населения, возрастают - среднего и пожилого возрастов. Одной из основных задач, поставленных в указе Президента РФ от 9 декабря 2007 года №1351 «Концепция демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года» является снижение материнской, перинатальной и младенческой смертности. Перинатальная медицина легла в основу улучшения здоровья будущего поколения во всех странах мира. В конце XX века медицина перешла от простого стремления элементарно снизить перинатальную смертность (ПС) к главной цели -улучшить здоровье плода и новорожденного, по-настоящему побороть перинатальную заболеваемость [Володин Н.Н., 2006; Ремнева О.В., 2011; Радзинский В.Е., 2011]. Поиск резервов снижения перинатальной заболеваемости и смертности немыслим без решения глобальной проблемы -плацентарной недостаточности (ПН), так как именно это осложнение является определяющим в структуре причин ПС [Серов В.Н., 2008, Филиппов О.С, 2009]. В настоящее время доказано, что снижение ПС произошло в основном благодаря улучшению работы неонатальной службы, первичной реанимации и выхаживанию новорожденных. Именно теперь, когда в цивилизованных странах достигнуты низкие показатели ПС, стала очевидной необходимость снижения частоты внутриутробной гибели плода [Радзинский В.Е., 2011]. В 2009 году в мире произошло около 2,6 миллионов случаев мертворождения, т.е. ежедневно регистрировалось более 7 200 мертворождений. Этот показатель мало менялся за последнее десятилетие. По данным ВОЗ выделяют пять основных причин мертворождения: осложнения во время родов, инфекции матерей во время беременности, нарушения здоровья матерей, ПН (задержка внутриутробного роста плода) и врожденные аномалии [ВОЗ, 2011].
Частота ПН неуклонно растет и в настоящее время достигает 60-70%. ПН обуславливает 68,8% мертворождений, 45,6% ПС и 40% заболеваемости новорожденных, являясь основной причиной перинатальной патологии [Афанасьева Н.В., 2004; Искрицкий A.M., 2005; Антонов А.Г., 2006; Сидорова И.С., 2007; Gagnon R., 2003]. Еще в 1978 году Н.Л. Гармашова и Н.Н. Константинова предположили, что ПН развивается вследствие различных болезней матери и плода. Формирование эмбриона и его окружения в условиях нездоровья матери протекает по другим, патофизиологическим механизмам. Адаптация в сложившейся ситуации обеспечивается молекулярными, клеточными, тканевыми и органными механизмами [Радзинский В.Е., 2011]. Несмотря на значительное количество разноплановых научных исследований, вопросы этиопатогенеза, профилактики, диагностики ПН нуждаются в более углубленном изучении [Чижова Г.В., 2002; Краснопольский В.И., 2006]. В современной литературе имеются данные о наличии генетической
детерминанты первичной ПН, и ее декомпенсированной формы - наличие
аллеля PLAII гена GPIIIa, которое является, в том числе, фактором риска
ранних потерь беременности [Финковский А.В., 2005; Старцева Н.М., 2006]. В
ряде работ показаны клинико-генетические аспекты развития гестоза и его
тяжелых форм [Рампадарат Ш., 2003; Пикаускайте Д.О., 2006]. Однако в
современной литературе отсутствуют сведения о возможности взаимосвязи ПН
и полиморфизма генов метаболизма эстрогенов, которые играют основную
роль в гравидарной программе. В настоящее время установлена взаимосвязь
между особенностями метаболизма эстрогенов и риском возникновения
гормонозависимых опухолей, в частности рака эндометрия. Предполагается,
что подобный эффект эстрогенов связан с их стимулирующим действием на
процессы клеточной пролиферации в органах-мишенях. Учитывая тот факт, что
данные гены способны экспрессироваться и во время беременности, становится
актуальным изучение их роли в генезе плацентарных нарушений с
формированием различных форм ПН [Герасимов А.В., 2006; Баранов B.C.,
2009, 2010]. Полиморфные варианты генов, кодирующих ферменты
метаболизма эстрогенов, могут увеличивать риск новообразований в
репродуктивной сфере и влиять на формирование плаценты, обуславливая
развитие ПН [Бочкарева Н.В, 2004; Watanabe J., 1999; Berstein L.M., 2001].
Раскрытие генетических и гормонально-метаболических механизмов
формирования ПН позволит патогенетически обосновать методологию профилактики и коррекции данных нарушений еще на догравидарном этапе, что будет способствовать уменьшению количества маловесных детей, снижению перинатальной заболеваемости и смертности. В условиях Кемеровской области до настоящего времени исследования, посвященные проблемам ПС, частоты и структуры ПН, не проводились. Анализ ПС, ПН в регионе позволит целенаправленно влиять на снижение уровня ПС и определить пути ее профилактики. Вышеизложенное явилось обоснованием проведения настоящего исследования, определило его цель и задачи.
Цель исследования.
Снижение перинатальной смертности у женщин в Кемеровской области.
Задачи исследования.
Определить частоту плацентарной недостаточности и ее морфологических форм в Кемеровской области, оценить ее частоту и структуру при материнских и перинатальных потерях.
Оценить исходы беременности и родов, информативность различных методов диагностики и эффективность терапии плацентарной недостаточности.
Провести анализ аллельных вариантов генов цитохромов Р450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A, определить уровень прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и
альфафетопротеина при беременности у пациенток с плацентарной недостаточностью.
Установить основные проблемы в оказании акушерско-гинекологической помощи беременным и роженицам при мертворождении.
Разработать, внедрить и оценить информативность комплексной компьютерной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности.
Оценить факторы риска плацентарной недостаточности и мертворождения, разработать, внедрить и оценить эффективность комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе.
Научная новизна.
Расширены представления о патогенезе развития плацентарной недостаточности. Показана роль генов цитохромов Р450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1 в генезе плацентарной недостаточности. Установлено, что женщины с мутантным аллелем С гена CYP1A1 имеют повышенный риск развития плацентарной недостаточности.
Определено, что гормонально-метаболическими особенностями беременных с плацентарной недостаточностью является статистически значимое снижение плацентарного лактогена и хорионического гонадотропина. Эти показатели могут являться биохимическими эквивалентами морфологических изменений при плацентарной недостаточности, однако их содержание не отражает степень морфологических изменений (уровень компенсации) в плаценте.
Впервые проведена сравнительная оценка информативности различных методов диагностики: ультрасонографии, кардиотокографии, допплерометрии, определения биофизического профиля плода, плацентарного лактогена и эстриола для выявления плацентарной недостаточности. Отмечено отсутствие метода, обладающего высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики этого заболевания.
Впервые проведена оценка эффективности терапии плацентарной
недостаточности беременных по сравнению с группой женщин, не получавших
фармакотерапию. Показано, что традиционное медикаментозное лечение,
включающее комбинированное назначение препаратов различных групп и
направленное на улучшение маточно-плацентарного кровообращения у
пациенток с диагнозом плацентарной недостаточности, установленным на
основании клинических, лабораторных и инструментальных методов, не
оказывает статистически значимого влияния на антропометрические
показатели новорожденного и его состояние при рождении. Выявлено, что
единственным научно-обоснованным способом предупреждения
неблагоприятных перинатальных исходов при плацентарной недостаточности и страдании плода является своевременное родоразрешение.
Впервые в Кемеровской области проведено эпидемиологическое исследование, установлена частота плацентарной недостаточности и ее морфологических форм в регионе. Частота плацентарной недостаточности составляет - 92,2%, компенсированной формы - 65,5%, субкомпенсированной - 23,6%, декомпенсированной - 3,1%. Установлено, что женщины с перинатальными потерями имеют преимущественно декомпенсированную форму заболевания (80,8%), а при материнских потерях имеется преобладание субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности (60,3%).
Практическая значимость.
Впервые установлено, что наиболее значимыми факторами риска плацентарной недостаточности наряду с общеизвестными (проживание в городе, гестационный сахарный диабет, ОРВИ во время беременности, гестационный пиелонефрит, курение, отрицательный Rh фактор, маловодне) являются наличие мутантного аллеля С гена CYP1A1 (0111=2,4) и морфологически подтвержденная плацентарная недостаточность при предыдущей беременности (0111=2,5).
На основании полученной информационной базы с применением метода пошагового дискриминантного анализа разработана комплексная компьютерная программа Pi-diagnosis, которая позволяет диагностировать субкомпенсированную форму плацентарной недостаточности и обладает высокой информативностью (чувствительность - 78,6% при специфичности -91%).
Выявлены основные проблемы оказания специализированной акушерско-гинекологической помощи пациенткам с мертворождением. Основными проблемами в оказании акушерско-гинекологической помощи пациенткам с антенатальной гибелью плода являются неадекватное антенатальное наблюдение у 66,2% женщин (неверное распределение пациенток по группам риска - у 21,1%, несвоевременная коррекция бактериального вагиноза - у 9,0%, запоздалая диагностика задержки роста плода - у 18,0%) и несвоевременное родоразрешение - у всех женщин; при интранатальной гибели плода: неадекватное интранатальное наблюдение (отсутствие постоянного интранатального мониторинга при наличии к нему показаний) - у 88,2% женщин, неверная тактика при выявлении угрожающего состояния плода (длительная медикаментозная терапия и запоздалое оперативное родоразрешение) - у 91,2% пациенток, отсутствие регионализации, полипрагмазия и применение препаратов с недоказанной эффективностью у всех пациенток.
Разработана комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе, которая включает оценку факторов риска плацентарной недостаточности и мертворождений в регионе, в том числе определение мутантного аллеля С гена CYP1A1 и использование базы данных «Плацентарный паспорт» для повторнородящих, расширенный антенатальный мониторинг пациенток группы риска с применением разработанной
компьютерной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности, клинические протоколы, регулярные тренинги с медицинскими работниками региона для их внедрения, мониторинг и аудит.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты проведенного исследования явились научной основой компьютерной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности Pi-diagnosis и базы данных «Плацентарный паспорт». С использованием базы данных проводится мониторинг частоты и структуры плацентарной недостаточности, задержки роста плода и перинатальных потерь в регионе, прогнозирование и профилактика перинатальных потерь при последующей беременности, а также прогнозирование и профилактика заболеваний новорожденного. Комплексная компьютерная программа Pi-diagnosis и база данных «Плацентарный паспорт» внедрены в работу лечебно-профилактических учреждений Кемеровской области.
На основании полученных данных разработаны, утверждены приказом Департамента охраны здоровья населения Кемеровской области и внедрены в практику работы учреждений региона методические рекомендации: «Функциональная диагностика состояния фетоплацентарного комплекса», «Наблюдение за состоянием плода при беременности и в родах» (2008), «Клинические протоколы антенатальный и интранатальный мониторинг» (2011), «Клинические протоколы фармакотерапия при беременности и лактации» (2011). Разработан тренинговый курс в системе постдипломного непрерывного медицинского образования на базе ресурсного центра «Антенатальная охрана плода. Клиническое акушерство», «Неотложные состояния в акушерстве и перинатологии».
Материалы диссертации используются на лекциях и семинарах по акушерству у студентов, клинических ординаторов и интернов ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, а также слушателей циклов общего и тематического усовершенствования врачей в системе постдипломного обучения.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 публикация в зарубежном издании, 3 клинических протокола (утверждены ДОЗН), 4 методические рекомендации (утверждены ДОЗН).
Апробация работы.
Работа поддержана на региональном уровне: лауреат Губернаторской
премии "Молодость Кузбасса" (2008); Грант Губернатора Кемеровской области
на проведение фундаментальных и прикладных исследований по
приоритетным направлениям социально-экономического развития Кемеровской области для молодых кандидатов наук (2008, 2011); Диплом Президиума Кузбасского научного центра СО РАМН (победитель конкурса молодых
ученых по разделу "Медицина", 2010). Работа поддержана на Российском уровне: Грант Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук МК-1149.2009.7. (2009). Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины памяти академика РАМН В.А. Таболина «Новые технологии в перинатологии», (Москва, 2007); Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» (Екатеринбург, 2007); XII Российской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2008); на заседании Ученого совета КНЦ СО РАМН (Кемерово, 2008); на областных днях специалистов акушеров-гинекологов «Материнская смертность и экстрагенитальные заболевания. Заболевания почек и беременность» (Кемерово, 2008), «Итоги работы за 2008 год» (Кемерово, 2009), «Материнская смертность и экстрагенитальные заболевания. Инсульты во время беременности и в послеродовом периоде», «Сепсис и материнская смертность», «Проблемы мертворождаемости: причины, пути снижения» (Кемерово 2009); II региональном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2008); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); на XIII Российской научно-практической конференции «Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово 2009); X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); на XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010); на VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика» (Москва, 2010); на II Сибирском съезде акушеров-гинекологов и дерматовенерологов «Доказательная медицина - союз науки и практики» (Новосибирск, 2011); на IV Российской научно-практической конференции с международным участием «Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2011); на XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011); 14 th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (Paris, France, 2011); на международной научно-практической конференции «От эмбриона к человеку» (Новосибирск, 2011).
Апробация диссертации состоялась на расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (Кемерово, 2011).
Структура и объем диссертации.
