Введение к работе
Актуальность темы.
Репродуктивная система организма женщины является сложной, многокомпонентной, организованной по иерархическому принципу [Бодяжина В.И. и соавт., 1990].
Одним из высших уровней регуляции репродуктивной системы организма являются экстрагипоталамические структуры. Они передают импульсы, воспринимаемые из внешней среды, к нейросекреторным ядрам гипоталамуса посредством нейротрансмиттеров. Функцией нейротрансмит-теров обладают, в частности, нейропептиды морфиноподобного действия - эндогенные опиоидные пептиды (эндогенные опиоиды), которые делятся на три группы: эндорфины, энкефалины и динорфины.
Эндогенные опиоидные пептиды оказывают как стимулирующее, так и тормозящее воздействие на определенные функции гипоталамуса и гипофиза. Изучению влияния опиоиднои системы организма на репродуктивную функцию посвящено немалое количество работ [Рулев В.В.и соавт., 1988; Chuong G.J. et al., 1989; Schweiger H. et al., 19923. Существуют значительные трудности в определении опиоидных пептидов в различных биологических жидкостях. При этом возможно непосредственно определять концентрацию различных эндогенных опиоидов в крови периферических вен. Эндогенные опиоидные пептиды нестойки, что затрудняет определение их истинного содержания в средах, и кроме того, и это главное, при изучении уровней отдельных опиоидных пептидов (а их известно более 30) невозможно оценить комплексное воздействие опиоиднои системы на взаимоотношения различных уровней регуляции репродуктивной системы у здоровых женщин и у женщин с различными формами недостаточности яичников. В связи с этим более информативно использование препаратов блокаторов опиатных рецепторов.
Представляет актуальность исследование значения опиоидных пептидов в патогенезе так называемой "гипоталамической" аменореи, под которой подразумеваются практически все формы ановуляции и функциональной аменореи при неизмененном уровне гонадотропних гормонов в крови.
Ряд работ посвящен изучению гиперпролактинемической нормогона-дотропной недостаточности яичников [Дедов В.И., 1985; Исаков А.В., 1986], в том числе роли эндогенных опиоидов при данной патологии [Рулев В.В., 1989; Cook СВ. et al., 1991; De Wit W. et al., 1995; Matera C. et al., 1995]. В то же время в 40-60% случаев недостаточ-
ности яичников имеет место нормогонадотропный нормопролактинемичес-кий ее вариант. Особый интерес представляет нормогонадотропная нор-мопролактинемическая вторичная аменорея, не связанная с ожирением или с дефицитом массы тела, с различными формами гиперандрогенемии, с развитием синдрома поликистозных яичников. Патогенез так называемой "гипоталамической аменореи" до конца не ясен. Нет точных данных о влиянии опиоидной системы на гипоталамо-гипофизарно-яичниковые взаимоотношения при данной форме аменореи.
Среди исследователей, изучавших гонадотропную функцию гипофиза у больных с гипоталамической аменореей [Berga S.L. et al., 1989; Gandar R. et al., 1993], большинство авторов при нормальном базаль-ном уровне ЛГ выявили снижение частоты или амплитуды импульсов ЛГ, при этом была сохранена нормальная чувствительность гонадотрофов гипофиза к ЛГ-РГ [Berga S.L. et al., 1989; Judd S. et al., 1989]. Отмечается, что у больных с гипоталамической аменореей имеется повышенная активность нейротрансмиттеров, в частности эндогенных опиои-дов. Однако, в целом влияние опиоидной системы на гонадотропную функцию гипофиза при вторичной нормогонадотропной нормопролактинеми-ческой аменорее до конца не ясно. При использовании методики введения антагонистов опиоидов одни исследователи [Huber J. et al., 1987] указывают на повышение уровня ЛГ в крови примерно у половины больных с "гипоталамической аменореей", другие авторы CManierl С. et al., 1993] вообще не отмечают реакции со стороны секреции ЛГ.
В отношении влияния опиоидных пептидов на пролакгинсекретирую-щую функцию гипофиза большинство авторов [Barb C.R. et al., 1992; De Сгее С. et al., 1989; Kremer J.A. et al., 1991] указывает на стимулирующий эффект опиоидов на синтез пролактина гипофизом. Но отдельные исследователи [Amoroso S. et al., 1988] не исключают и ингибиру-ющее влияние опиоидов на активность лактотрофов гипофиза. При использовании антагониста опиоидных рецепторов налоксона получены разноречивые данные: некоторые авторы [Argenlo G. et al., 1991] вообще не обнаружили изменений содержания пролактина после введения налоксона у здоровых женщин, другие исследователи [Glndoff P.R. et al., 1988; Steardo L. et al., 1985] нашли разнонаправленные изменения секреции пролактина в ответ на введение налоксона в зависимости от фазы менструального цикла. При гипоталамической аменорее немногочисленные исследования не позволили выявить однозначных изменений активности лактотрофов гипофиза CDobson P.R. et al., 1988; Berga S.L. et al., 1989].
И наконец, известно, что опиоидные пептиды обладают активностью только при определенном уровне яичниковых эстрогенов [Bhanot R. et al., 1989; D'Amlco J.F. et al., 1991; Rubin B.S., 1993]. В литерату-
ре на сегодняшний день не имеется достаточно четких данных о взаимовлиянии опиоидных пептидов стероидогенеза в яичниках.
Отсутствие убедительных данных о влиянии опиоидных пептидов на функциональную активность системы гипоталамус-гипофиз у больных с нормогонадотропной нормопролактинемической вторичной аменореей определяет необходимость изучения роли эндогенных опиоидов в патогенезе этой формы недостаточности яичников.
Цель исследования.
Изучение роли опиоидных пептидов в патогенезе нормогонадотропной и гипогонадотропной недостаточности яичников.
Задачи исследования.
1."Выявить характер влияния эндогенных опиоидных пептидов на гонадотропную и лактотропную функцию гипофиза больных с нормогонадотропной нормопролактинемической аменореей и у здоровых женщин, используя методику кратковременной блокады опиоидных рецепторов.
-
Уточнить участие опиоидной системы в патогенезе аменореи, связанной с дефицитом массы тела.
-
Изучить влияние однократного введения налоксона на функцию яичников у здоровых женщин и у больных с овариальной недостаточностью.
-
Выявить факторы, влияющие на клиническую эффективность кратковременной блокады опиоидных рецепторов у больных с нормогонадотропной нормопролактинемической аменореей.
-
Определить клиническую эффективность кратковременной блокады опиоидных рецепторов у больных с нормогонадотропной нормопролактинемической аменореей.
Научная новизна.
В работе изучено воздействие опиоидной системы на гонадотропную и лактотропную функцию гипофиза у женщин с нормогонадотропной нормопролактинемической аменореей и уточнена роль эндогенных опиоидных пептидов в патогенезе данной патологии. На достоверном клиническом материале показано усиление тонуса опиоидэргической системы гипоталамуса при этой форме аменореи.
На значительном клиническом материале впервые представлены достоверные данные о том, что лактотропная функция гипофиза в большей степени отражает изменение опиодергического тонуса гипоталамуса, чем гонадотропная функция гипофиза.
Впервые приведены данные, указывающие на непосредственное влия-
ниє опиоидных пептидов на стероидогенез в яичниках.
У больных с аменореей, связанной с дефицитом массы тела, впервые получены данные, противоречащие представлению о ведущей роли усиления опиодергического тонуса гипоталамуса в патогенезе этого заболевания.
Теоретическая значимость работы состоит в углублении представлений о роли опиоидной системы в регуляции репродуктивной функции в физиологических и патологических условиях.
Практическая значимость работы.
Разработан вариант пробы с опиоидным антагонистом налоксоном, позволяющий оценивать опиоидергическое влияние при различных нарушениях в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе. Показана клиническая эффективность однократного введения опиоидного антагониста налоксона у больных с нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточностью яичников.
Апробация работы и личный вклад автора в разработку темы.
Результаты работы доложены на XXIII научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН (С.-Пб., 1994), на XXIV научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН (С.-Пб.. 1995), на XXV научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН (С.-Пб., 1996), на III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996). По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.
Обследование больных, обработка, анализ и интерпретация полученных данных проведены автором самостоятельно.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Достоверное снижение уровня зстрадиола в крови здоровых женщин в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла через 5 часов от начала проведения пробы с налоксоном при отсутствии реакции со стороны гонадотропинов и пролактина указывает на непосредственное влияние опиоидных пептидов на стероидогенез в яичниках.
-
Налоксон вызывает достоверное снижение уровня пролактина в крови женщин с нормогонадотропной нормопролактинемической аменореей, что указывает на усиление тонуса опиоидэргической системы гипоталамуса при данной патологии.
-
Отсутствие изменений в содержании гонадотропинов и пролактина в крови больных с аменореей, связанной с дефицитом массы тела, в
ответ на внутривенное введение налоксона противоречит представлению о ведущей роли усиления опиодергического тонуса гипоталамуса в патогенезе этого заболевания.
4. Однократное внутривенное введение 2 мг налоксона приводит к восстановлению регулярного менструального цикла у 59% больных с нор-могонадотропной нормопролактинемической аменореей.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на -JsJ страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием цели и задач исследования, обзора литературы, содержащего современные представления о роли эндогенных опиоидных пептидов в регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы в патогенезе этой патологии вторичной аменореи. Далее следуют 3 главы, в которых изложены материалы и методы исследования и результаты собственных исследований. Завершают работу: обсуждение, выводы, предложения для внедрения в практику и список литературы, включающий 31 отечественных и 188 зарубежных наименований. Диссертация содержит 21 таблицу и 16 рисунков.
![Психоэмоциональные состояния у женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей и олигоменореей [Электронный ресурс]](/i/i/4470/210080.png "Психоэмоциональные состояния у женщин с вторичной нормогонадотропной аменореей и олигоменореей [Электронный ресурс] Погорелая Светлана Петровна")
![Диагностика острой реакции отторжения почечного трансплантата на фоне отсутствия начальной функции [Электронный ресурс]](/i/i/4309/209762.png "Диагностика острой реакции отторжения почечного трансплантата на фоне отсутствия начальной функции [Электронный ресурс] Арзуманов Сергей Викторович")
