Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 4
Глава !. ПАТОГЕНЕЗ И ТЕРАПИЯ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ (обзор 13
литературы)
1.1 Патогенетические аспекты лейомиомы матки 13
-
Новые медикаментозные методы лечения лейомиомы матки 43
-
Эмболизация маточных артерий - новый малоинваэивный 60 метод лечения лейомиомы матки
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 70
Глава 3 ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ 89 ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ И 111
ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ
КОМБИНИРОВАННЫМ МЕТОДОМ
4.1. Результаты обследования и лечения больных мифепристоном 111 (1 группа)
4.2. Результаты обследования и лечения больных антагонистом 134 гонадолиберина - оргалутраном (2 группа)
4.3. Результаты обследования и лечения больных агонистом 151 гонадолиберина - золадексом (3 группа)
-
Результаты обследования и хирургического лечения больных 164 лейомиомой матки (4 группа)
-
Сравнительная эффективность лечения больных лейомиомой 168 матки
4.6. Результаты морфологического и иммуногистохимического 208
исследований лейомиомы матки после медикаментозной терапии
Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ 222
ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ МЕТОДОМ ЭМБОЛИЗАЦИИ
МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ
Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 269
ВЫВОДЫ 295
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 298
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 299
аГнРГ антГнРГ ИЛ-6 ИПФР
рСЭФР-Р1
рСЭФР-Р2
рФРФ 2
СЭФР-А
ТФР- р
рТФР-Р
ФРФ-2
рЭФР
Ang-1. Aug-2
PCNA
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
агонистыгонадолиберина
антагоиистыгонадолиберина
интерлейкин-6
инсулиноподобный фактор роста
лютеинизирующий гормон
левая маточная артерия
магнитно-резонансная томография
правая маточная артерия
прогестерон о вый рецептор
постэмболизационный синдром
рецептор I к сосудисто-эндотелиальному фактору рост:
рецептор 2 к сосу ди сто-э н доте л и ал ь ном у фактору рост:
рецептор к фактору роста фибробластов-2
сосудисто-энлотелиальный фактор роста
трансформирующий фактор роста- Р
рецептор к ірансформирующему фактору роста-1!
ультразвуковое исследование
факторы роста
основной фактор роста фибробластов
фолликулостимулирующий гормон
эмболизация маточных артерий
Э1 роге новый рецептор
эпидермальный фактор роста
рецептор эпидермального фактора роста
ангиогенин
ангиопоэтины
антиген клеточной пролиферации
индекс пульсации
максимальная скорость кровотока в систолу
индекс резистентности
Введение к работе
Актуальность проблемы
Лейомиома матки - одно из самых распространенных заболеваний у женщин, однако, несмотря на успехи в диагностике лейомиомы матки, до настоящего времени не существует «золотого» стандарта лечения, что обусловлено как нерешенными проблемами патогенеза лейомиомы матки. так и традиционно сложившимися представлениями «о бесполезности)) матки при реализованной репродуктивной функции. Поэтому наиболее распространенным методом лечения лейомиомы матки остается гистерэктомия. Подобный радикализм у большинства больных не обоснован, поскольку практически отсутствует риск озлокачествления и отмечается прогресс в появлении методов, тормозящих рост опухоли и вызывающих регресс симптомов заболевания.
В связи с доминированием органосохраняющего подхода как основного принципа современной хирургии, изменение тактики лечения этой патологии является актуальной проблемой [10, 25. 256. 295. 455]. Основное преимущество миомэктомии - это сохранение фертилыюсти. основной недостаток - высокий риск возникновения рецидива заболевания 15-25%. Медикаментозная терапия также позволяет сохранить репродуктивную функцию, но, в отличие от хирургического лечения, не связана с риском возникновения интра- и послеоперационных осложнений
Совершенствование лечения лейомиомы происходит постоянно и преимущественно в результате использования новых технологий, что позволяет производить более щадящие операции и уменьшить риск осложнений и расширения медикаментозного воздействия, что более патогенетически обоснованно и востребованно в настоящее время-Сочетание медикаментозного лечения и органосохраняющих операций снижает травматизацию и риск осложнений, связанных с хирургическим вмешательством, и способствует сохранению и повышению фертильности. Неоадъювантная терапия при лейомиоме матки представляется целесообразной, так как позволяет оценить in vivo противоопухолевый эффект различных препаратов и наметить перспективы их использования в качестве монотерапии. Главной теоретической предпосылкой медикаментозного лечения лейомиомы матки являются последние открытия в области молекулярной биологии опухолей и достижения медицинской фармакологии. Развитие и рост лейомиомы рассматриваются как результат сложных взаимодействий в миометрии и опухолевой ткани гормонов и рецепторов к ним. ангиогенных факторов роста и цитокинов. влияющих на состояние внеклеточного матрикса. Факторы. провоцирующие гладкомышечную клеточную пролиферацию, которая является отличительным признаком лейомиомы. не выяснены. Традиционно ключевыми факторами патогенеза лейомиомы матки считаются половые стероидные гормоны, которые представляют собой физиологические регуляторы клеточной пролиферации миометрия [82. 106. 265]. Основными модуляторами клеточного роста миометрия и миоматозных узлов, посредством которых реализуется действие половых стероидных гормонов, являются инсулиноподобный фактор роста. семейство эпидермального фактора роста, трансформирующий фактор роста 3(171. 176. 182].
Доказано, что ткань лейомиомы отличается от нормального миометрия повышенной и мало контролируемой гладкомышечной клеточной пролиферацией (моноклональной). избыточным образованием внеклеточного матрикса (продуцированием фибронектина и коллагена (типы I и III) и неоваскуляризацией [220. 239, 372]. Экспериментальные исследования показали повышенную экспрессию индукторов ангиогенеза в ткани миоматозных узлов: фактора роста фибробластов. сосудисто-эндотелпального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста. адреномедуллина [52. 57, 196]. С другой стороны - не выяснена степень участия ингибиторов ангиогенсза при лейомиоме матки.
В развитии пролиферативных и опухолевых заболеваний важная роль принадлежит нарушениям апоптоза, в регуляции которого принимают участие такие факторы, как протоонкоген bcl-2 , опухоль супрессивный ген р53. являющиеся биологическими маркерами этого процесса. Повышение экспрессии bcl-2 и снижение процессов апоптоза выявлены в ткани миоматозных узлов при сравнении с нормальным миометрисм [168. 169. 173]. В экспериментальных исследованиях на культуре клеток миоматозных узлов было показано стимулирующее влияние прогестерона и ингибирующее воздействие эстрадиола на экспрессию bcl-2 [103. 106. 109]. что может способствовать активизации их роста. Следовательно. уточнение механизмов действия конкретных факторов, участвующих в процессах пролиферации, апоптоза и ангиогенеэа при лейомиоме матки имеет важное значение для совершествования современных методов терапии
Разработка и поиск новых лекарственных препаратов проводится с целью торможения роста опухоли посредством ингибирования процессов ангиогенеза и образования внеклеточного матрикса [52, 295. 302]. В настоящее время в качестве неоадъювантной терапии наиболее популярны агонисты ГнРГ. вызывающие временный гипогонадотропный гипогонадизм. Однако серьезные побочные эффекты и отсутствие достаточной безопасности в отношении фертильности ограничивают их использование у женщин репродуктивного возраста. Создание нового класса аналогов ГнРГ - антагонистов рассматривается как не менее эффективное, но более безопасное лечение лейомиомы, что достигается за счет кратковременности воздействия [142].
Согласно прогестероновой гипотезе патогенеза лейомиомы матки. подтвержденной иммуногистохимическими исследованиями рецепторного аппарата опухолевой ткани, значительную роль в прогрессировании процесса играет прогестерон [338. 339]. Поэтому применение антагонистов прогестерона представляется вполне логичным и оправданным [106].
Таким образом, в настоящее время антагонисты ГнРГ и антигестагены вызывают значительный интерес как новые потенциальные терапевтические средства для ингибирования роста лейомиомы и выяснения их влияния на процессы пролиферации, ангиогенеза и индукцию апоптоза или возможное комплексное воздействие на эти процессы.
Актуальность настоящего исследования заключается в необходимости изучения воздействия аналогов гокадолиберина и антигестагенов на основные патогенетические механизмы при лейомиоме матки, что позволит определить целесообразность их применения в качестве неоадъювантной терапии. Кроме того это даст возможность прогнозировать результаты лечения при использовании их в ионотерапии, а также будет способствовать снижению числа радикальных оперативных вмешательств и сохранению репродуктивной функции у женщин детородного возраста. Применение патогенетически обоснованного медикаментозного лечения на первом этапе комбинированного лечения позволит увеличить терапевтические возможности и уменьшить травматизм и риск осложнений органосохраняющих операций.
Важным этапом в лечении лейомиомы матки может стать новый малоинвазивнй метод - эмболизация маточных артерий <ЭМА). Этот метод предложен в качестве альтернативы гистерэктомии и. возможно, органосохраняющим операциям, но только для женщин, желающих избежать операции и сохранить орган [270, 331]. Для женщин, заинтересованных в сохранении или восстановлении репродуктивной функции, применение ЭМА весьма дискуссионно [326, 423. 426]. В настоящее время ведутся клинические работы по совершенствованию методики ЭМА с целью повышения безопасности использования этого метода у данной категории больных [374, 434. 439]. Решение этой задачи включает дооперационное обследование, квалифицированное проведение самой ЭМА и тщательный послеоперационный мониторинг, значительно более длительный {не менее 12 месяцев), чем после хирургических вмешательств. Последнее положение обусловлено риском развития осложнений в отдаленные сроки после ЭМА. Несомненно, одним из путей улучшения эффективности метода будет выработка алгоритма тактики ведения больных с учетом всех противопоказаний к ЭМА.
Цель исследования - совершенствование тактики ведения больных лейомиомой матки на основе изучения роли патогенетических факторов, участвующих в регуляции процессов пролиферации, ангиогенеза и апоптоза, и определение эффективности метода эмболизации маточных артерий у женщин с лейомиомой матки при реализованной репродуктивной функции.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный клинический анализ эффективности различных видов неоадъювантной терапии.
2. Изучить гормональные параметры обследованных больных и их взаимосвязь с экспрессией основных маркеров пролиферации и апоптоза.
Оценить рецепторный фенотип ткани миоматозных узлов, неизмененого миометрия после различных видов медикаментозной терапии.
Оценить пролиферативную активность ткани миометрия и миоматозных узлов на основании содержания маркеров пролиферации на фоне различных видов терапии.
5. Исследовать влияние различных видов медикаментозной терапии на процессы ангиогенеза (про- и антиангиогенные маркеры).
6. Представить сравнительную эффективность различных видов комбинированного лечения больных лейомиомой матки.
7. Выработать алгоритм ведения больных лейомиомой матки в целях подготовки к ЭМА.
8. Оценить эффективность и безопасность ЭМА у больных лейомиомой матки.
Научная новизна
Комплексное изучение сложных взаимоотношений между половыми стероидными гормонами, факторами роста и некоторыми компонентами внеклеточного матрикса на системном и локальном уровнях позволило с новых позиций объяснить рост лейомиомы. В отличие от неизмененного миометрия, ткань лейомиомы матки имеет ряд структурных и молекулярно-биологических особенностей. Это повышение экспрессии рецепторов половых гормонов, высокий пролиферативный индекс, изменение экспрессии некоторых факторов роста и более низкая васкуляризация. Получены новые данные о соотношении активаторов и ингибиторов ангиогенеза: - повышение активаторов ангиогенеза (СЭФР-А, ангиогенина) и снижение ингибиторов ангиогенеза (рецептора 2 к СЭФР-А, ангиопоэтина) у больных лейомиомой матки по сравнению со здоровыми женщинами, - существенное снижение активаторов при отсутствии изменений в содержании ингибиторов ангиогенеза на фоне медикаментозного лечения (антигестагеном и аналогами гонадолиберина).
Представлены новые данные о неспецифическом воздействии антигестагена - мифепристона, антагонистов и агонистов гоиадолиберина иа процесс ангиогенеза. что подтверждает обоснованность их применения у больных лейомиомой матки в качестве неоадъювантной терапии.
Оценка эффективности медикаментозной терапии на системном и локальном уровнях с учетом реакций факторов роста, активаторов и ингибиторов ангиогенеза позволила дифференцированно обосноватьцелесообразность применения различных видов терапии. Клиническая. морфофункциональная и молекулярно-биологическая оценка эффективности терапии позволила расширить представления о механизмах воздействия лекарственных средств на ткань лейомиомы матки.
Предложен дифференцированный подход к лечению больных лейомиомой матки в зависимости от заинтересованности женщин в сохранении репродуктивной функции. Обоснованы показания и противопоказания к ЭМА у больных с лейомиомой матки. Доказана эффективность и относительная безопасность метода.
Практическая значимость
Обоснован на системном и локальном уровнях дифференцированный подход к лечению больных лейомиомой матки с учетом заинтересованности в сохранении и/или восстановлении репродуктивной функции
Впервые в России применены новые группы препаратов (антигестагенов и антагонистов гонадолиберина) для лечения лейомиомы матки. С помощью транс вагинального УЗИ с цветным доиплеровскнм картированием качественно и количественно оценено кровоснабжение матки и миоматозных узлов в зависимости от применяемой медикаментозной терапии. Мифепристон и аналоги ГнРГ. несмотря на различия в механизмах воздействия на организм и длительности применения, оказывают одинаковое неспецифическое влияние на процесс ангиогенеза и могут быть использованы в качестве предоперационной медикаментозной терапии при лечении больных лейомиомой матки.
Разработан и предложен алгоритм ведения больных лейомиомой матки, не заинтересованных в сохранении репродуктивной функции, в целях подготовки к ЭМА. Обоснована необходимость тщательного систематического мониторинга не менее 12 мес. после операции у больных лейомиомой матки для своевременной коррекции осложнений.
Положения, выносимые на защиту:
1. Применение неоадъювантной терапии у женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки сопровождается регрессом клинических симптомов, уменьшением объема лейомиомы, что способствует снижению интраоперационной кровопотери и риска осложнений.
Рост лейомиомы матки происходит в результате сложных взаимодействий между стероидными гормонами, про- и антиангиоі енными факторами роста, их рецепторами и факторами роста внеклеточного магрикса. которые выявляются на системном уровне. Наиболее существенные изменения на фоне терапии антигестагенами и аналогами гонадолиберина касаются процесса ангиогенеза.
Патобиологии лейомиомы матки свойственны повышенная экспрессия зстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокий пролиферативный индекс в сочетании с низкой экспрессией ингибитора апоптоза и более низкая васкуляризация по сравнению с неизмененным миометрием. На фоне лечебного воздействия антигестагеном (мифепристон) и аналогами гонадолиберина (золадекс, оргалутран) отмечено снижение экспрессии эстрогеновых, прогестероновых рецепторов, индекса пролиферации без существенного влияния на процессы апоптоза.
4. ЭМА является эффективным и безопасным методом лечения больных лейомиомой матки с реализованной репродуктивной функцией. Разработанный алгоритм ведения больных лейомиомой матки и длительный мониторинг после ЭМЛ позволяют существенно улучшить результаты лечения.
Апробация работы
Материалы диссертационной работы доложены на конференциях «Новые горизонты гинекологической эндокринологии» (Москва, 2002; 2003); Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе (Москва, 2004); VI-VII Российских форумах "Мать и дитя" (Москва, 2004; 2005); Форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» (Москва, 2005); 2-м Конгрессе Российского и Немецкого обществ акушеров-гинекологов (Москва, 2005).
Работа обсуждена на заседаниях апробационной комиссии ГУ НЦАГ и П РАМН (19 декабря 2005 г.). Ученого совета ГУ НЦАГ и П РАМН (20 декабря 2005 г.) и заседании проблемной комиссии «Научные основы гинекологической эндокринологии» ГУ НЦАГ и П РАМН (27 сентября 2005 г.).
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с изложением клинической характеристики больных, двух глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список используемой литературы содержит 42 отечественных и 418 иностранных источников. Работа изложена на 350 страницах и иллюстрирована 109 таблицами и 72 рисунками.
Похожие диссертации на Оптимизация лечения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста
