Введение к работе
Актуальность проблемы
В современных условиях сохранение репродуктивного потенциала нации является одной из главных задач российского общества (Бабенко А.И., 2003; Коколина В.Ф., Митин М.Ю., 2005; Савельева Г.М., Курцер М.А., 2005; Уварова Е.В., 2006; Ушакова ГА., Елгина СИ., 2007; Баранов А.А., 2009; Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2010). Современных детей России можно назвать «поколением надежды», способным изменить сложившуюся в нашей стране демографическую ситуацию (Уварова Е.В., Кулаков В.И., 2005; Чечулина О.В., 2007).
В России, согласно данным статистики, продолжается сокращение общей численности населения, в основном за счет лиц трудоспособного возраста и детей до 18 лет (Алексеев А.И., 2003; Кулаков В.И., Долженко И.С, 2005; Коколина В.Ф., Митин М.Ю., 2005). Низкие показатели рождаемости, медленное снижение младенческой и детской смертности, высокий уровень смертности, ухудшение соматического здоровья подростков, в том числе и девочек - будущих матерей, определяет ухудшение репродуктивного потенциала. Последствием перечисленных тенденций является снижение потенциала здоровья каждого последующего поколения по отношению к предыдущему (Кулаков В.И., Серов В.Н., 2005; Чечулина О.В., Уварова Е.В., 2007).
Здоровье подростков является индикатором изменений, происходящих в обществе и окружающей среде. За последние 10 лет доля абсолютно здоровых девочек-подростков уменьшилась с 28,6 до 6,3 %, при этом среди девочек показатели заболеваемости на 10-15 % выше, чем у мальчиков (Кулаков В.И., Фролова О.Г., 2004; Камалова Е.В., Агаркова Л.А., Габитова НА., 2010). По данным В.И. Кулакова (2007) частота нарушений менструального циклау девочек-подростков увеличилась в 3,5 раза, а частота воспалительных заболеваний органов малого таза увеличилась в 5,4 раза.
Важнейшим фактором, влияющим на здоровье детей, являются условия труда их матерей. По данным ВОЗ доля влияния факторов окружающей среды на формирование здоровья населения составляет от 24 до 33 % (Дорогова В.Б., 2008; Иваненко А.В., Волкова И.Ф. и др., 2009; Жеглова А.В., Рушкевич О.П., Луценко Л.А., 2009). В условиях современных промышленных городов химические факторы внешней среды оказывают гонадотоксическое действие, вызывают изменения становления репродуктивной функции, нарушения менструальной функции (Серов В.Н., Сивачалова О.В., Кожин А.А., 1990; Баранов А.Н., Лебедева Т.Б., 2005; Журихина И.А., 2009).
При воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды на человеческий организм особое значение имеет его индивидуальная чувствительность к данным воздействиям, биологическими маркерами которой являются генетические факторы, прежде всего, гены системы детоксикации (Беспалова О.Н. и др., 2001; Баранов B.C., 2004; Полоников А.В., 2006; Спицын В.А., 2007; Sata Е, Вашукова Е.С. и др., 2008), продукты перекисного окисления липидов, активность антиоксидантной системы (Меерсон Ф.З., Пшеничникова М.Г., 1998;
Никифорова Н.Г., 2002; Попов Э.Н. и др., 2009), а также - гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998; Арутунян А.В., Степанов М.Г., 1999; Баранов А.Н., Лебедева Т.Б., 2005).
Хотя существует ряд работ, посвященных особенностям гинекологической заболеваемости и некоторым аспектам патогенеза нарушений состояния репродуктивной системы детей в условиях современного промышленного города (Колесникова Л.И., Су Турина Л.В., Шолохов Л.Ф., 1996, 2001; СухининаК.В., 2007; Кузьменко Е.Т., 2008; Лабыгина А.В., 2010), данные о характере генетических и гормонально-метаболических нарушений в период становления репродуктивной системы у девушек, в зависимости от условий работы их матерей, в доступной нам литературе разноречивы.
Все вышеизложенное и определило основную цель работы:
Установить характер становления репродуктивной функции, особенности нейро-эндокринной регуляции овариальной функции, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты и изменчивости генов детокси-кации у девушек, проживающих в промышленном городе.
Для реализации этой цели решались следующие задачи:
Дать характеристику становления репродуктивной функции девушек, проживающих в промышленном городе, и его особенностей у дочерей работниц химического производства.
Изучить полиморфизм генов суперсемейства глютатион S-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTP1), контролирующих синтез ферментов фазы 2 детоксика-ции при нарушениях овариальной функции у девушек-подростков, проживающих в промышленном городе.
Оценить состояние гипоталамо-гипофизарно-овариальной, тиреоидной и надпочечниковой систем при становлении репродуктивной функции девушек-подростков, в зависимости от условий работы их матерей в предгравидарный период.
Установить особенности процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (ПОЛ - АОЗ) у дочерей работниц химического производства.
Научная новизна работы:
Впервые определены особенности становления репродуктивной системы у девушек-подростков, проживающих в крупном промышленном городе, с учетом условий работы их матерей в предгравидарный период: показано, что у дочерей работниц химического производства повышена частота гипоталамического синдрома периода полового созревания с овариальной дисфункцией, гиперпро-лактинемии и синдрома поликистозных яичников.
Приоритетными являются полученные данные о более высокой частоте нулевых (мутантных) генотипов GSTT1 у девушек-подростков с некоторыми гинекологическими заболеваниями (СПКЯ, дисменорея).
Впервые установлено, что состояние нейроэндокринной системы дочерей работниц химического производства характеризуется относительной 4
активацией пролактинергической функции гипофиза в целом, и при развитии нейро-эндокринных синдромов - ГСППС и СПКЯ - в частности. Особенностью патогенеза ГСППС у этих девушек является гиперпродукция лютеинизирующего гормона гипофиза и отсутствие существенной активации глюкокортикоидной функции надпочечников; гиперпролактинемия сопровождается более выраженной дисфункцией гонадотропинов, а при СПКЯ регистрируется более высокий уровень тестостерона.
Впервые установлено, что у дочерей работниц химического производства гиперпероксидация липидов развивается на фоне относительного снижения ретинола и аскорбата с одновременным повышением уровня мочевой кислоты. Особенностями процессов ПОЛ - АОЗ при нейро-эндокринных синдромах (ГСППС, ГПРЛ, СПКЯ) у этих пациенток является более значимое накопление продуктов пероксидации и дефицит ряда антиоксидантов при отсутствии активации резервных антиоксидантных систем.
Теоретическая и практическая значимость работы:
В результате проведенного исследования установлено, что у обследованных девушек-подростков, проживающих в условиях современного промышленного города, синдром поликистозных яичников и дисменорея ассоциированы с увеличением частоты мутантных аллелей гена системы детоксикации GSTT.
Определены некоторые молекулярно-генетические и нейро-эндокринные механизмы нарушений становления репродуктивной функции у девушек, матери которых в предгравидарный период работали на химическом производстве.
Установлено, что у девушек, проживающих в промышленном городе, состояние антиоксидантной системы и активность процессов пероксидации липидов в период становления репродуктивной системы зависят от условий работы матерей в предгравидарный период; дана характеристика особенностей оксидативного стресса при нейроэндокринных синдромах у девушек-подростков, матери которых в предгравидарный период работали в условиях техногенного загрязнения.
Полученные результаты могут быть основанием для формирования групп риска развития нарушений становления репродуктивной функции среди подростков с учетом условий работы их матерей в предгравидарный период.
Основные положения, выносимые на защиту:
Особенностью становления репродуктивной системы дочерей работниц химического производства является повышение частоты гипоталамического синдрома периода полового созревания, сопровождающегося овариальной дисфункцией, синдромов гиперпролактинемии и поликистозных яичников.
Развитие синдрома поликистозных яичников и дисменореи у девушек-подростков, проживающих в условиях промышленного города, ассоциировано с наличием высокой частоты нулевых (мутантных) генотипов GSTT1.
Состояние нейро-эндокринной системы, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в период становлении репродуктивной
системы девушек- подростков зависит от условий работы их матерей в предгра-видарный период и характеризуется относительной активацией пролактинерги-ческой функции гипофиза, более выраженной гонадотропной дисфункцией, ги-перпероксидацией липидов на фоне недостаточной активности антиоксидантных систем у дочерей работниц химического производста.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на Межрегиональной конференции молодых ученых (Иркутск, 2006), V Международном научно-практическом конгрессе «Человек в экстремальных условиях: здоровье, надежность и реабилитация» (Москва, 2006); 4-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009); IV Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010); VI Международной Крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Судак, Крым, Украина, 2010); 6th Internation Congress of Pathorhysiology Canada, 2010.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, и 5 - в тезисах докладов на съездах и конференциях всероссийского и международного уровней.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка используемой литературы. Текст диссертации иллюстрирован 28 таблицами и 2 рисунками. Список используемой литературы включает 263, из них 198 на русском и 65 - на иностранных языках.
