Содержание к диссертации
Введение
Глава I . Современные представления об особенностях течения беременности при ЭГЗ (анемия, ХП, АГ). Обзор литературы 17
1.1. Анемия и беременность 20
1.2. Артериальная гипертензия и беременность 28
1.3.. Инфекции мочевыводящих путей и беременность 34
1.4..Биоценоз у женщин с ЭГЗ 38
1.5. Состав цервико-вагинальной жидкости при ЭГЗ 45
1.6. Морфологическое исследование ПЛ и плаценты 46
1.7.Возможности допплерометрии в оценке маточно-плацентарных взаимоотношений 50
1.8. Плацентарные белки в диагностике осложнений беременности 54
1.9. Гемопоэз и показатели крови при осложненной беременности 56
1.10. Метаболомика и аминокислоты 59
Глава II. Программа, контингент, материалы и методы исследования 72
Глава III. Клиническая характеристика обследованных женщин, страдающих ЭГЗ, и их новорожденных 98
3.1. Клинико-статистический анализ течения беременности и родов у женщин с ЭГЗ (ретроспективный анализ) 98
3.2. Клинико-статистический анализ течения беременности и родов у женщин с ЭГЗ (проспективный анализ) 116
Глава IV. Результаты лабораторных и функциональных методов исследования 131
4.1 .Ультразвуковая фето- и плацентометрия 131
4.2. Состояние маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровотоков... 137
4.3. Исследование гемостаза 153
4.4. Определение содержания ПАМГ и ТБГ в сыворотке крови обследованных женщин 158
4.5. Морфологическое исследование плацент и плацентарного ложа матки беременных женщин, страдающих ЭГЗ 162
4.6. Микробиологическое исследование отделяемого влагалища, цервикального канала и уретры 181
4.6.1.Бактериоскопическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала 181
4.6.2. Бактериологическое исследование отделяемого цервикального канала и уретры 183
4.6.3. Культуральное исследование микрофлоры влагалища 184
4.6.4.Количественные бактериологические исследования 186
4.6.5. Биохимические свойства влагалищной жидкости 188
4.7. Исследование АЖ беременных женщин, страдающих ЭГЗ 194
Глава V. Обсуждение полученных результатов 223
Выводы 280
Практические рекомендации 388
Указатель литературы
- Инфекции мочевыводящих путей и беременность
- Гемопоэз и показатели крови при осложненной беременности
- Клинико-статистический анализ течения беременности и родов у женщин с ЭГЗ (проспективный анализ)
- Микробиологическое исследование отделяемого влагалища, цервикального канала и уретры
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Одной из основных задач современного акушерства и гинекологии является снижение материнской заболеваемости и смертности, улучшение основных качественных показателей службы родовспоможения. По заключению ВОЗ (2007), 88-98% случаев материнской смертности могли быть предотвращены с помощью соответствующих своевременно принятых мер и новых достижений медицины.
Если рассчитать индекс здоровья беременных, то в лучшем случае 40% всех беременных женщин вынашивают беременность без осложнений, то есть на фоне «полного здоровья». В Московском мегаполисе, по данным В.Е. Радзинского, С.Д. Семятова (2012), беременные с ЭГЗ составляют 58,6%-75,3%.
Попытки подходов к решению проблемы ЭГЗ беременных, как известно, были: так, в нормативных документах Минздрава СССР госпитализация женщин с ЭГЗ предусматривала нахождение до 20 недель беременности в профильных стационарах. Увы, эта цифра не превышала 30%, а большинство находились в отделениях патологии беременных. Более того, созданные в свое время «специализированные» кардиоакушерские стационары отличались от обычных отделений патологии беременных исключительно наличием одного-двух кардиологов, которые хорошо знали проблемы. Но лечение в этих отделениях не было и не могло быть радикальным, поскольку кардиохирургическое лечение на всех этапах беременности и во время родоразрешения не выполнялось.
Революционное событие - создание в 2009 году «Порядка оказания акушерско-гинекологической помощи» (Минюст РФ, № 15922), предусматривающего оказание помощи при ЭГЗ в специализированных отделениях учреждений здравоохранения (Приказ МЗСР РФ № 808н, 2009), до настоящего времени внедряется с трудом.
Профильные отделения - терапевтические, кардиохирургические, урологические, эндокринологические, гематологические - оказались не готовы к приему и лечению беременных женщин, поэтому и по сегодняшний день основная часть беременных с ЭГЗ получают лечение в отделениях патологии беременности родовспомогательных учреждений.
Увеличение в популяции хронических соматических заболеваний, отмечаемое параллельно со снижением рождаемости, также актуализирует проблему ведения беременности у женщин с ЭГЗ. Знание влияния ЭГЗ и технологий их лечения на течение беременности и развитие плода, а также влияния самой беременности на ЭГЗ позволяют рационально сочетать мероприятия для сохранения здоровья женщины и получения здорового потомства.
Именно это обстоятельство приводит к парадоксу XXI века: в большинстве индустриально развитых стран в структуре причин материнской смертности преобладают не осложнения беременности и родов, а ЭГЗ. Не избежала этого «цивилизованного» соотношения и РФ: по мере снижения МС
от кровотечений, гестоза и сепсиса вот уже 6-й год ЭГЗ занимают I место в структуре причин материнской смертности (рис.1).
ЭГЗ лежат в основе ПС и НЗ. Прежде всего, это обусловлено неизбежно развивающейся при всех ЭГЗ ПН. Хорошо изученный в последней четверти XX века, этот «поликаузальный синдром, развивающийся при болезнях и нарушениях в организмах матери и плода на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях, реализующийся в компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формах» (Н.Л. Гармашева, Н.Н. Константинова,1978; Е.П. Калашникова, 1983; В.Е. Радзинский, 1985), был введен в МКБ IX и X пересмотров (код 762.2), как причина ПС. Однако особых успехов в лечении этого синдрома, особенно в декомпенсированной форме, достигнуто не было. Прежде всего, это относится к ЗРП (В.Е. Радзинский, А.П. Милованов, 2007; L.Say, A.M. Guhnezoglu, G.J. Hofmeyr, 2007; В.И. Орлов, 2009).
ПЭГЗ
Кровотечения
Эмболии ЕАборты
Гестоз
Инфекции ВМБ
Осложнения анестезии Прочие причины
Рис. 1. Структура причин материнской смертности в Российской Федерации (%) (МЗСР РФ, 2010 г).
Частота ПН в настоящее время достигает 60-70%, обусловливая 68,8% мертворождений, 45,6% ПС и 40% заболеваемости новорожденных, являясь основной причиной перинатальной патологии (R. Gagnon, 2006; А.Г. Антонов, 2007; И.С. Сидорова, 2007). Отсюда мысли о досрочном родоразрешении в США (G.J. Hofmeyr, М.Е. Hannah, 2006) и в РФ (Н.М. Старцева, 2006).
Но противоречия остаются. Почему при одних и тех же болезнях матери одни младенцы рождаются с задержкой роста, и как следствие, высокая НЗ и смертность, а другие - нет? Объяснений много, но системного подхода к познанию закономерностей в объяснении этого парадокса не было.
Обусловленные беременностью физиологические изменения систем организма приводят к ухудшению течения заболеваний, которые вне беременности были в стадии неустойчивой компенсации.
Так, заболевания сердца наблюдаются в среднем у 11% беременных, гипертоническая болезнь - у 7%, артериальная гипотония - у 12% (В. Andrus, J. Baldwin, 2007; Р.И. Стрюк, 2010).
ГБ беременных, занимающая особое место среди актуальных вопросов современной медицины, является частью как минимум двух медико-социальных проблем: сердечно-сосудистых заболеваний в целом и репродуктивного здоровья и потенциала нации. В различных регионах России частота гипертензивных состояний колеблется от 7 до 29% и не имеет тенденции к снижению (М.Г. Глезер, 2010).
Показатели ПС у беременных с ГБ превышают популяционные в 5-20 раз (Г.М. Савельева и соавт., 2010; G. Mancina et al., 2007). ГБ в значительной мере увеличивает риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, при присоединении гестоза может стать причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, массивных коагулопатических кровотечений, ФПН и антенатальной гибели плода, а также ухудшает отдаленный прогноз для женщин и детей (R. Bagga, N. Aggarwal, V. Chopra, 2007). По мере нарастания тяжести основного заболевания увеличивается частота таких осложнений беременности, как самопроизвольные аборты и преждевременные роды.
Болезни почек и мочевыводящих путей занимают второе место после заболеваний сердечно-сосудистой системы и представляют опасность как для матери, так и плода. Пиелонефрит диагностируется у 6-12% беременных. Для пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей характерен отягощенный акушерский анамнез, что обусловливает необходимость выделения их в группу высокого риска по внутриутробному инфицированию, невынашиванию, мертворождаемости и ранней неонатальной смертности (В.И. Кулаков, Л.Е. Мурашко, 2006; И.О. Буштырева, 2007).
Острый пиелонефрит развивается у 20-40% беременных с так называемой «бессимптомной» бактериурией, а у остальных беременных ее следует рассматривать в качестве гестационного пиелонефрита (А.А. Довлатян, 2007), который оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и состояние плода: отмечается частое присоединение гестоза (30-40%), самопроизвольного прерывания беременности (15-20%), ЗРП (12-15%), ПН (30-35%) (В.И. Кулаков и соавт., 2006).
Анемия, казалось бы, давно известная, всесторонне изученная болезнь, но, тем не менее, резистентная к любым методам лечения, а по числу вызываемых ею осложнений не может сравниться ни с одним ЭГЗ. Вероятно, это объясняется как длительностью воздействия анемизирующего синдрома, особенно предшествующего беременности, на формирующуюся ФПС, так и универсальностью недостаточного обеспечения кислородом всех органов и систем женщины, прежде всего матки, плаценты и плода (А.Н. Рымашевский, 2006).
Анемия беременных как кислороддефицитное состояние является наиболее удачной клинической моделью для изучения различных аспектов действия гипоксии на организм матери и плода. Следствием общих
гемодинамических нарушений в организме беременной с анемией является изменение маточного кровообращения, в ранние сроки беременности, приводящее к изменениям в спиральных артериях и развитию первичной ФІШ (А.А. Оразмурадов, 2009).
Развитие беременности у женщин с анемией сопряжено с высокой частотой угрозы прерывания беременности, ІШОВ, слабостью родовой деятельности, а также кровотечениями в раннем послеродовом периоде. Так, если в популяции несвоевременное излитие вод наблюдается у 8-15% беременных, то при анемии эта цифра достигает 37%, а аномалии родовой деятельности - 24% (Е.А. Рокотянская, Л.В. Посисеева, 2009).
Влияние анемии на кровотечения в родах оказалось неожиданным, хотя и предсказуемым: частота их у женщин с анемией, по сравнению с популяционными данными, увеличивается недостоверно, а вот величина кровопотери обратно пропорциональна содержанию гемоглобина.
По данным различных исследователей, накопленная частота ЭГЗ у современного контингента рожающих женщин превышает 100%, составляя 1,3-1,4 заболевания на каждую женщину, без учета заболеваний зубов и слизистой рта. Совместно с этими болезнями общее число заболеваний, приходящихся на одну женщину, составило бы 2,1 на каждую (М. Prysak, R.P. Lorenz, 2007; L.M. McCowan, Y. Ezra, 2008; H.B. Рыжова, B.B. Горбачов, 2011).
Вместе с тем, при такой высокой отягощенности соматическими заболеваниями исходы беременности и родов, неблагоприятные для матери, встречаются достаточно редко, особенно при полноценной диспансеризации и оздоровлении этих женщин. ПС у этих больных может быть на уровне популяционной. И до сих пор остается неизученным вопрос, почему у женщин с одинаковыми заболеваниями исход беременности и родов бывает разным: благоприятным и неблагоприятным? В первую очередь это относится к женщинам с анемией, воспалительными заболеваниями почек и мочевыводящих путей, сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Вероятно, накопленные данные могли бы позволить прогнозировать исходы беременности и родов у больных женщин, ведь множество ценных сведений уже получено по результатам многочисленных исследований, выполненных за последние 30 лет, но эти данные не обобщены, не систематизированы, а главное - на системном уровне не выявлены общие закономерности функционирования ФПС в условиях больного организма, и поэтому нет единой системы профилактики тех осложнений, которые могут возникнуть у женщин, страдающих ЭГЗ.
Вышеуказанная сосредоточенность акушеров на лечении ЭГЗ беременных женщин не способствовала познанию закономерностей развития осложнений гестации, созданию рациональных методов профилактики, возможной терапии, а главное - определению срока родоразрешения в условиях неблагоприятного прогноза продолжения беременности.
Цель исследования: разработать стратегию и тактику улучшения исходов беременности и родов у женщин с ЭГЗ на основании изучения системных метаболомических, в том числе протеомных, нарушений гомеостаза
организма беременной, и обусловленных ими изменений гемодинамики, гемостаза, микробиоценоза и их последствий для плода и новорожденного. Задачи исследования:
Представить социально-биологическую характеристику пациенток фертильного возраста, страдающих ЭГЗ: анемией, ХП, АГ.
Определить наиболее значимые осложнения в I, II и III триместрах беременности, родах и пуэрперии.
3. Определить особенности метаболома, в т.ч. протеомные детерминанты
биосинтеза специфических белков беременности, организма беременных
женщин с ЭГЗ.
4. Оценить эффективность методик ЯМР-спектрометрии NOE-1D (с
подавлением воды) и CPMG (без подавления) для исследования
метаболитов АЖ.
Определить значимые изменения гемостаза и микроценоза, установить их связь с метаболомикой.
Изучить качественное и количественное содержание низкомолекулярных органических соединений в АЖ у беременных с ЭГЗ методом спектрометрии ЯМР.
Изучить морфофункциональные особенности плацентарного ложа матки и экстраэмбриональных структур при ЭГЗ.
Расширить представления о патогенезе страдания плода при изученных ЭГЗ и выявить зависимость здоровья новорожденных от проводимого лечения, сроков и методов родоразрешения.
Разработать методы прогнозирования, диагностики, профилактики, выбора срока и метода родоразрешения пациенток с ЭГЗ в разные гестационные сроки. Определить информационную ценность результатов клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования и их прогностическую значимость для ранней диагностики акушерских и перинатальных осложнений.
Оценить эффективность предложенных методов и определить перспективные пути улучшения исхода беременности и родов при ЭГЗ.
Научная новизна исследования.
Определены основные звенья патогенеза ПН при ЭГЗ и выявлена роль каждого из них для различных болезней и их сочетаний. Показана значимость нарушений в метаболоме женщин с ЭГЗ как конечного звена в формировании ФПН и высокой НЗ.
Впервые разработан метод спектроскопии ЯМР для определения характерных изменений аминокислот и других ее метаболитов при ЭГЗ в двух вариантах: с подавлением и без подавления воды.
Определена корреляционная зависимость между основными метаболомическими параметрами и другими системными изменениями гомеостаза при ЭГЗ: выявлены общие для всех ЭГЗ ангиопатия, коагулопатические нарушения, недостаточность II волны инвазии трофобласта, изменение содержания ТБГ и ПАМГ, каскад метаболических реакций (глубокие нарушения белкового обмена, активация протеолиза -
многократное повышение амино- и кетокислот в крови, моче, АЖ), приводящий к угнетению протеолиза. 4. Впервые представлены сведения о метаболоме организма беременной женщины, страдающей различными ЭГЗ, их взаимосвязи и взаимообусловленности с протеомными нарушениями и системными изменениями гемодинамики, гемостаза, микроценоза. Научно-практическая значимость исследования.
Анализ выявленных системных изменений существенно повышает возможности оценки антенатального состояния плода сочетанием допплерометрических, гемостазиологических и протеомных исследований (экскреция ПАМГ и ТБГ), а также при их изолированном использовании.
Стратегия перинатального риска, предусматривающая прогнозирование ухудшения состояния плода при различных ЭГЗ беременной женщины, должна быть расширена за счет определения ПАМГ и ТБГ, а в перспективе - исследованием метаболомических параметров вагинальной жидкости.
Обоснована перспектива определения содержания низкомолекулярных биомолекул промежуточного обмена в АЖ, позволяющая составить представление о метаболомном гомеостазе - как критерий метаболического благополучия/неблагополучия в системе «мать-плацента-плод».
Выявленная связь неблагоприятных исходов беременности при ЭГЗ женщины с перенесенными абортами и их количеством позволяют предусмотреть реабилитационные мероприятия непосредственно после аборта и в предгравидарный период.
Обоснована система диспансеризации при ЭГЗ, включающая оздоровление женщины вне и во время гестации в зависимости от характера заболевания, планирование беременности, предгравидарную подготовку и лечебно-профилактические мероприятия в ранние сроки.
Разработанный алгоритм прогнозирования нарушений фетоплацентарного гомеостаза, коррекции выявленных нарушений, а главное - своевременный выбор срока и метода родоразрешения (программированные роды или кесарево сечение) позволяют снизить перинатальную смертность с 7,1%о до 2,4%о, и неонатальную заболеваемость с610%одо170%о.
Положения, выносимые на защиту:
Возрастающее в конце XX - начале XXI века количество женщин, страдающих ЭГЗ, не имеет тенденции к снижению при достоверном увеличении частоты сочетания соматических и инфекционно-воспалительных заболеваний: суммарно 1,7 на каждую женщину в среднем. Это является основой проблемы МС в цивилизованных странах мира, в том числе и в РФ, а также роста ПС и НЗ.
В основе нарушений фетоплацентарного гомеостаза, досрочного завершения беременности, гипоксии, ЗРП при ЭГЗ лежат детерминанты изменяющихся нарушений метаболома организма: метаболиты в АЖ -
аланин, фенилаланин, формальдегид, ацетоуксусная кислота, уксусная кислота, пируват, лактат, креатинин, треонин могут служить пусковым механизмом ишемических поражений ФПС, ассоциированных с аналогичными протеомными нарушениями в продукции ТБГ и ПАМГ, адаптационно-гомеостатических реакций ФПС и патохимическими изменениями вагинальной жидкости, приводящими к дисбиозу и сопряженным с ним нарушениям.
Наиболее распространенные ЭГЗ (анемия, ХП, ГБ) приводят к сходным однонаправленным нарушениям гемоциркуляции в МПК и ПИК, которые в различной степени при разных болезнях ухудшают кровоснабжение плаценты и плода: при анемии в СМА АП - повышение ИР; при ХП в АП -повышение СДО; при АГ - в АП, МА, СМА - снижение ИР, повышение СДО в МА.
Выявленные нарушения адаптационно-гомеостатических реакций ФПС, обусловленные, в основном, метаболическими расстройствами, сочетаются с выраженными структурными изменениями плода и плаценты (ангиопатия сосудов матки - 41%, неполноценное формирование ПЛ - 37%, неадекватная гестационная перестройка миометральных сегментов маточно-плацентарных артерий - 63 %; соответственно при анемии - 33%, 42%, 67%; ХП - 50%, 25%, 61%; АГ - 40%, 45%, 60%).
Следствием выявленных структурно-метаболических изменений как в целостном организме женщины, так и в фетоплацентарном гомеостазе является повышенная частота ПС (7,1%о) и НЗ (610%о).
Разработанный алгоритм оздоровления женщин с ЭГЗ с учетом степени перинатального риска, выбора срока и адекватного метода родоразрешения позволяет нивелировать материнскую и перинатальную смертность; уменьшить частоту осложнений гестации; снизить перинатальную заболеваемость с 590%о в 2007 г. и до 350%о в 2010 г.
Внедрение результатов исследования.
По материалам диссертации опубликовано 37 научных работ, в том числе 20 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ. Материалы диссертации изложены в руководствах (Акушерство: национальное руководство, 2007; Руководство к практическим занятиям по акушерству. Под ред. В.Е. Радзинского, 2007), учебнике (Акушерство: Учебник для акушерских отделений средних специальных учебных медицинских заведений. Под ред. В.Е. Радзинского, 2008), учебных пособиях «Беременность и роды у женщин с экстрагенитальными заболеваниями» (2008), монографии «Беременность и роды у женщин с экстрагенитальными заболеваниями» (2009), «Репродуктивное здоровье» (2011), двух методических рекомендациях.
По материалам диссертации читаются лекции и проводятся практические занятия со студентами V и VI курсов и клиническими ординаторами кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, с курсантами кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.
Основные положения работы доложены на: VI, VIII Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2004, 2006), научных конференциях РУДН (Москва, 2006-2009), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007),VIII Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2009), II международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (Москва, 2011), Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России» (Сочи, 2011). Результаты исследований внедрены в практическую работу женской консультации № 25 г. Москвы, акушерских стационаров и отделений патологии беременных ГКБ № 29, родильного дома № 25 г. Москвы.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 494 источника, в том числе 169 - иностранных авторов. Работа изложена на 390 страницах машинописного текста, иллюстрирована 60 таблицами и 43 рисунками.
Инфекции мочевыводящих путей и беременность
В развитии первичной ПН большую роль играют метаболические и газообменные нарушения в эндометрии, ферментативная недостаточность децидуальной ткани (при гипофункции яичников, атрофических, воспалительных изменениях эндометрия), которая осуществляет трофику плодного яйца [ 171, 172, 173,485]. Первичная ПН проявляется: нарушениями анатомического строения; расположением и прикреплением плаценты; дефектами васкуляризации; нарушением созревания хориона, что обуславливает разрастание и развитие аномалий плаценты [175,464]. Начальными звеньями в развитии первичной ПН являются: недостаточность инвазии цитотрофобласта; нарушение МПК; некоторые варианты незрелости ворсин. В результате неполноценности васкуляризации и развития хориального дерева, отставания в формировании котиледонов возникает снижение функциональной способности плаценты. В дальнейшем происходит замедление созревания ворсин, задержка и диссоциация в их развитии, что усугубляет развитие ПН. Из-за наличия незрелых терминальных ворсин происходит неполноценный метаболизм и снижается синтез гормонов [164, 173, 372, 381].
По мнению Э.К. Айламазяна и О.Н. Аржановой развивающаяся в результате гемодинамических нарушений в матке гипоксия миометрия, является основным патогенетическим механизмом формирования первичной ПН [4]. Таким образом, при неблагоприятных условиях для развития трофобласта и питания эмбриона возникает прерывание беременности в первом триместре или развитие ПН при ее пролонгировании.
Вторичная ПН развивается при сформировавшейся плаценте. ЭГЗ играют важную роль в генезе ПН, основными звеньями которой являются: нарушения МПК и ФПК; недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта; патологическая незрелость ворсин [41, 90, 171, 172, 176, 178]. На основании определения рибосомальной активности плаценты, В.Е. Радзинским, П.Я. Смалько установлена степень компенсаторно-приспособительных реакций плаценты [253]. Выделяют: компенсированную форму ПН, при которой имеют место начальные проявления патологического процесса в фетоплацентарном комплексе на фоне активизации компенсаторно-приспособительных механизмов, что создает условия для дальнейшего развития плода; субкомпенсированную форму ПН, характеризующуюся усугублением тяжести осложнения на фоне практического истощения возможностей фетоплацентарного комплекса; декомпенсированную форму ПН, характеризующуюся срывом компенсаторно-приспособительных реакций и необратимыми морфофункциональными нарушениями в ФПС. В стадии декомпенсации развивается абсолютная недостаточность плаценты, которая сопровождается ЗРП и гипоксией, вплоть до антенатальной гибели. Беременность в этих случаях, как правило, протекает с явлением угрозы досрочного прерывания. Первичная ФПН в I триместре характеризуется: гипоплазией амниона и хориона; низкой плацентацией и предлежанием плаценты; угрозой прерывания беременности; в неразвивающейся беременностью. Во II триместре гестации ухудшающиеся циркуляторные гипоксические нарушения приводят к усугублению первичной ФПН. И если беременность не прервалась в I триместре, то это происходит во II триместре. К 24-й неделе беременности повышается объем плазмы на 40%, объем эритроцитов на 15%, поэтому создается умеренно выраженная анемия за счет гемодилюции.
При этом отсутствует гестационная трансформация по превращению узких СА в широкие сосудистые образования с низкорезистентным кровотоком. В области базальной мембраны, в плодовой части плаценты, в межворсинчатом пространстве откладывается фибриноид, который замуровывает часть ворсин. Происходит поражение сосудистого звена плацентарного барьера, спазм артериол и капиллярных сфинктров. Все это приводит к недостаточности второй волны инвазии трофобласта в стенки сосудов миометральных сегментов.
III триместр беременности при анемии характеризуется выраженными адаптационно-гомеостатическими реакциями, которые препятствуют досрочному отторжению фетоплацентарного комплекса. Осложнениями III триместра являются ЗРП, чаще по симметричному типу, гипоксия, а особенно гипоксическая травма мозга, инфекционно-воспалительные заболевания, гестоз и преждевременные роды. Гипотония и слабость родовой деятельности отмечается у 10-15% рожениц. Послеродовый период осложняется гнойно-септическими заболеваниями у 12%, а гипогалактией у 38% родильниц с анемией. При анемии беременных в последовом и раннем послеродовом периодах часто возникает такое грозное осложнение, как кровотечение.
Развитие ранней ПН при анемии у беременных способствует увеличению риска рождения детей с малой массой тела, с признаками внутриутробной гипотрофии. До 29% новорожденных рождаются в состоянии асфиксии. Анемии беременных являются фактором риска, оказывающим влияние на становление функции внешнего дыхания у новорожденных. Высокая ПС присуща только тяжелому течению болезни [10, 11, 185].
Гемопоэз и показатели крови при осложненной беременности
Поэтому, изменение соотношения аминокислот в околоплодных водах при осложненной беременности, очевидно, будет отражаться на состоянии плода, что позволяет рассматривать аминокислоты АЖ в качестве возможных маркеров перинатальных повреждений и прогностических показателей состояния новорожденного при ЭГЗ. В то же время сведения о содержании аминокислот в околоплодных водах весьма малочисленны и противоречивы, что обусловило проведение настоящего исследования.
Цитраты - соединения, имеющие в своем составе ион цитрата, соединения с ионными связями такие как соли или соединения с ковалентными связями, такие как эфиры. Роль в гликолизе: высокая концентрация цитрата может ингибировать энзим фосфофруктокиназу - участника цепи гликолиза.
Алании (аминопропановая кислота) - алифатическая аминокислота, а-аланин входит в состав многих белков, (3-аланин - в состав ряда биологически активных соединений. Алании легко превращается в печени в глюкозу и наоборот. Этот процесс носит название глюкозо-аланинового цикла и является одним из основных путей глюконеогенеза в печени. По химическим свойствам аланин - типичная алифатическая а-аминокислота. L-аланин-кодируемая аминокислота, встречается во всех организмах в свободном виде и в составе белков [107, 108].
Ацетаты - соли и эфиры уксусной кислоты. Соли уксусной кислоты получают растворением оксидов, гидроксидов или некоторых солей (например, карбонатов) в уксусной кислоте; соли используются в качестве катализаторов, эфиры - как растворители. Формиаты- соли и эфиры муравьиной кислоты НСООН. Натрия формиат - восстановитель в органическом синтезе, промежуточный продукт в производстве муравьиной и щавелевой кислот [199, 296].
Ацилированные по аминогруппе а-аминокислоты, молекулы которых включают амидную и карбоксильную группы, являются биологически активными веществами. Они обладают широким спектром терапевтического действия. Их вводят в состав косметических средств по уходу за кожей и волосами, используют как промежуточные соединения для пептидного синтеза.
Изолейцин, а-амино-Ь-метилвалериановая кислота (СгШСЩСН СН (NH2)COOH), аминокислота, открытая Ф. Эрлихом в 1904 г. в продуктах распада белка фибрина, относится к группе алифатических моноаминокарбоновых кислот с разветвленной углеродной цепью. Содержится в белках в незначительном количестве, участвует в энергетическом обмене. Для человека, животных и многих микроорганизмов изолейцин - незаменимая аминокислота, которую необходимо вводить с пищей. Суточная потребность человека в около 1,5-2 г., и при недостаточности ферментов, катализирующих декарбоксилирование изолейцина, возникает кетоацидурия.
Лейцин (от греч. leukos - белый), аминоизокапроновая кислота, моноаминомонокарбоновая аминокислота. Природный лейцин входит в состав всех белков животных и растений, является незаменимой аминокислотой, т. к. в организме человека и животных не синтезируется углеродный скелет его предшественника - а-кетоизовалериановой кислоты. Отсутствие лейцина в пище приводит к отрицательному балансу азота и прекращению роста у детей. Один из продуктов распада лейцина в организме - Ь-окси-Ь-метилглутаровая кислота (в виде ацилкофермента А), является важным промежуточным соединением при биосинтезе холестерина и др. стероидов. Лейцин вместе с глутаминовой кислотой, метионином и др. аминокислотами применяется для лечения болезней печени, анемий, а также при некоторых психических заболеваниях [124, 199,293]. Креатинин - конечный продукт обмена белков, образуется в мышцах и затем выделяется в кровь, участвует в энергетическом обмене мышечной и других тканей. Из организма выводится почками с мочой, поэтому креатинин (его количество в крови) - важный показатель деятельности почек. Содержание креатинина в крови зависит от объёма мышечной массы, поэтому для мужчин его норма, как правило, выше, чем у женщин. Так как объём мышечной ткани быстро не меняется, уровень креатинина в крови - величина достаточно постоянная. Высокий креатинин - показатель обильной мясной диеты (если повышен в крови и в моче), почечной недостаточности (если повышен только в крови). Уровень креатинина возрастает при обезвоживании организма, поражении мышц. Низкий уровень наблюдается при сниженном потреблении мяса, вегетарианской диете и голодании, в I и II триместрах беременности.
Треонин, а-амино-Ь-оксимасляная кислота, природная аминокислота, CH3CH(OH)CH(NH2) СООН. Существует в виде 4 оптически активных форм и 2 рацематов (L-, D-, DL-треонин и L-, D-, DL-аллотреонин). Природный треонин был выделен в 1935 из кислотных гидролизатов фибрина. В количестве 2-6% треонин входит в состав всех природных белков, за исключением протаминов. Треонин - незаменимая аминокислота, его предшественник при биосинтезе у растений и микроорганизмов - аспарагиновая кислота. Регуляция этого многостадийного ферментативного процесса осуществляется по принципу обратной связи: избыток треонина ингибирует первый фермент на пути его биосинтеза. Возможны различные пути распада треонина в организме, приводящие к образованию а-кетомасляной кислоты, ацетальдегида и глицина, а также пировиноградной кислоты [107,108].
Клинико-статистический анализ течения беременности и родов у женщин с ЭГЗ (проспективный анализ)
Для получения показателей скорости кровотока в СА во II и III триместрах беременности допплерометрическое «окно» располагали непосредственно над плацентой в зоне повышенной эхогенности и вычисляли СДО, ПИ, ИР. В расчетах использовали средние значения показателей периферического сопротивления. Пробный объем допплера устанавливали на показателе 1 мм, что позволило уменьшить наложение спектров из рядом расположенных сосудов и добиться минимального значения для использованного прибора (50 Гц). Оценка периферического сопротивления проводилась путем вычисления ИР и ИП.
Расчет данных показателей осуществлялся ультразвуковым прибором автоматически. Несмотря на то, что оба показателя характеризуют периферическое сосудистое сопротивление и являются уголнезависимыми величинами, мы в большей степени использовали ИП. Оценка показателей центральной гемодинамики.
Оценка центральной гемодинамики проводилась методом импульсной допплер-эхокардиографии на аппарате «Medison Sono Аес 8800» (Южная Корея) в режимах «М, В и Д». Доступы: апикальный в положении пациента лёжа на левом боку с целью исключения кавальной компрессии, с приподнятым головным концом, после 10 минутного отдыха датчиком 2,5 МГц, с помощью которого осуществляется точная локализация исследуемого кровотока. Определение интеграла скорости потока (VTI) в выносящем тракте левого желудочка производилось из пятикамерной апикальной позиции. Диаметр аорты на уровне створок аортального клапана устанавливался из парастернального доступа по длинной оси левого желудочка при помощи М-метода. Минутный объём (МО) рассчитывался по формуле: МО (л/мин) =УО (мл) х ЧСС (уд. в мин.) Кроме указанных показателей рассчитывался сердечный индекс (СИ) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). СИ позволяет соотнести объёмные показатели с площадью поверхности тела, что необходимо для большей объективизации исследования. При вычислении СИ использовалась следующая формула: СИ = МО/ОПТ (л/мин/м2) ОПТ = площадь поверхности тела (м ); ОПТ = корень квадратный из (Н х W)/3600; W - вес в кг; Н - рост в см; ОПСС отражает резистентность сосудов большого круга кровообращения кровотоку. Для его расчёта необходимо знать величину среднего артериального давления: АДср. = ((САД+(ДАДх2))/3 (мм.рт.ст.) Формула для вычисления ОПСС выглядит следующим образом: ОПСС=((АДср-6)х80)/МО (динхсхем0), где 80 эмпирический коэффициент. Методика забора крови и получения обогащенной тромбоцитами плазмы При исследовании использовали капиллярную кровь и венозную кровь, заготавливаемую в пробирку из ареактивного пластика с антикоагулянтом . Для приготовления плазмы, обогащенной тромбоцитами, кровь центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 минут.
Скрининговым методом оценки состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определяли: 1) подсчет количества тромбоцитов в периферической крови; 2) определение времени (длительности) кровотечения (норма по Айви -4-8 мин). Методы исследования тромбоцитарного звена гемостаза. Оценку клеточного состава крови выполняли с помощью проточного счётчика «Cobas Micros -18 ОТ» фирмы «La Roche-АВХ» с подсчетом 18 гематологических параметров, включая тромбоцитометрические характеристики: содержание тромбоцитов (PLT, 103 мм ); средний объём тромбоцита (MPV, MKMJ); ширину распределения тромбоцитов по объёму (PDW, %); тромбокрит (РСТ, %).
Оценку состояния ферментативного звена коагуляции проводили: 1) АЧТВ; 2) ПТИ; 3) ТВ; 4) концентрации фибриногена в плазме. ПТИ определяли методом Квика (1935). В пробирку вносили 0.1 мл испытуемой плазмы крови, 0.1 мл суспензии тромбопластина и помещали ее в водяную баню при 37С на 60 секунд. Затем приливали 0.1 мл 0.025 М хлорида кальция и включали секундомер. Отмечали время свертывания крови. ПТИ вычисляли по формуле: (А/В)х100, где А - ТВ плазмы крови, В - ТВ исследуемого. Индекс выражали в процентах (%). АЧТВ определяли по Caen et al. (1968). Количество фибриногена определяли по Рутберг (1961): к 1 мл плазмы крови добавляли 0,1 млм 5% раствора хлорида кальция и 0,1 мл раствора тромбина. Образовавшийся сгусток переносили на обеззоленный бумажный фильтр и просушивали другим фильтром до сухого состояния. Взвешивали сухой фибрин на торсионных весах, умножали на экспериментально установленный коэффициент 22,2. Единицы измерения - г/л. Тест с антитромбоцитарными антителами. За основу были взяты лимфоцитотоксический тест и ELISA, выполняемые в модификации ГНЦ РАМН (Н.А. Красникова и др., 2000). Микробиологическое исследование Бактериоскопическое исследование
Для изучения состояния вагинального микроценоза, а также с целью диагностики трихомонадной или гонорейной инфекции проводили микроскопическое исследование вагинального и цервикального отделяемого. Влагалищное отделяемое брали стерильной ложечкой Фолькмана из заднего и боковых сводов влагалища при осмотре в зеркалах. Материал из цервикального канала, содержащий эпителиальные клетки, получали с помощью специального урогенитального зонда со щеточкой после предварительного удаление видимой слизи с шейки матки стерильным марлевым тампоном. Взятый материал наносили на отдельные участки обезжиренного предметного стекла, подсушивали на воздухе, окрашивали метиленовым синим или по Грамму. При микроскопическом исследовании окрашенных мазков отмечали лейкоцитарную реакцию, общее количество микроорганизмов и их морфологию, наличие «ключевых» клеток - эпителиальных клеток с адсорбированными на них мелкими грамвариабельными палочками.
Микробиологическое исследование отделяемого влагалища, цервикального канала и уретры
В первую группу нами были включены 37 пациенток с анемией. Показатели гемоглобина варьировали от 87 до 100. В ходе УЗИ размеры плодного яйца и эмбриона в 100% наблюдений соответствовали 95 процентилям нормативных значений для данного срока гестации. Структура и толщина хориона соответствовала сроку гестации. В 3% наблюдалось локальное утолщение миометрия (на фоне выраженных болей внизу живота).
Периферическое сосудистое сопротивление в данных сосудах постепенно снижалось на протяжении всего I триместра беременности. ИР в 4-10 нед. составлял в среднем 0,79±0,09, а в 11-17 нед. - 0,61±0,04 (р 0,01). ИП МА в данной группе также характеризовался постепенным снижением с течением беременности от 1,42+0,05 в 4-10 нед. до 0,57±0,01 в 11-17 нед. В 7-8 нед. отмечалось статистически достоверное снижение ИП МА у пациенток I группы в сравнении с контрольной группой. В 11-17 нед. Отмечалось статистически достоверное снижение ИП МА в 2 раза. Это самый низкий показатель из всех групп.
При исследовании периферического сосудистого сопротивления РА была выявлено, что характер кровотока в данной группе сосудов характеризовался наличием систолического, диастолического компонентов волны, протодиастолической инцизурой, которая исчезала к 8 нед. гестации, а в 11-17 нед. отмечается его снижение в 2 раза, статистическая достоверность установлена. ИР РА существенно на протяжении первого триместра гестации не изменялся. ИП РА у пациенток I группы характеризовался плавным уменьшением своих показателей на протяжении первого триместра гестации.
Трансвагинальным доступом допплерометрическое исследование СА у пациенток I группы провели в 97% наблюдений. Протодиастолическая вырезка в данных сосудах исчезала к 12 нед. гестации. Показатели периферического сосудистого сопротивления изменялись на протяжении всего I триместра беременности в сторону уменьшения. ИР С А в 4-10 нед. составлял в среднем 0,63+0,04, в 11-17 нед. - 0,58±0,05. ИП СА характеризовался также постепенным снижением показателей от 4-10 нед. (0,83±0,09) к 11-17 нед. (0,56±0,02). Достоверные отличия ИП СА у пациенток I группы в сравнении с контрольной получили в 11-17 нед, отмечается его снижение.
Во вторую группу нами были включены 18 пациенток, чья беременность протекала на фоне ХП. Дополнительно к УЗИ матки, всем пациенткам проводилось УЗИ почек. УЗ-картина почек соответствовала эхографическим проявлениям ХП (повышение эхогенности стенок чашечно-лоханочной системы, расширение чашечно-лоханочной системы). Дополнительно конкрементов в почках у большинства женщин не визуализировалось.
При УЗИ матки, размеры плодного яйца и эмбриона соответствовали нормативным значениям для данного срока гестации. Структура и размеры хориона также соответствовали сроку беременности. ИР МА у пациенток данной группы незначительно снижался от 0,81±0,04 в 4-10 нед. до 0,78+0,02 в 11-17 нед.
После 11 нед. гестации, показатели ИР МА у пациенток II и контрольной групп статистически достоверно отличались. ИП МА также характеризовался постепенным статистически достоверным снижением в динамике I триместра беременности от 1,31 ±0,07 в 4-10 нед до 0,84+0,04 в 11-17 нед.
Исследование кровотока в РА было возможно в 100% наблюдений. Волны, полученные в этих сосудах, характеризовались наличием систолического, диастолического компонентов. Протодиастолическая инцизура исчезала, как правило, к 10 нед. беременности. Динамика изменения ИР и ИП РА имел некоторую тенденцию к увеличению к окончанию I триместра гестации.
Динамика изменения периферического сосудистого сопротивления в СА характеризовалась постепенным снижением показателей: от 0,56±0,03 в 4-Ю нед. до 0,5±0,03 в 11-17 нед. - ИР (рис.23); 0,86±0,1 в 5-6 нед - 0,75±0,09 в 15-17 нед - ИП. Причем до 10 недель беременности ИП СА (рис.24) у пациенток с ХП статистически достоверно отличался от показателей ИП СА у пациенток контрольной группы. В сроке 11-17 нед. ИР МА возрастает в 1,5 раза, а ИП СА снижается в 1,7 раз. Значения ИП РА достоверно превышало в 2 раза, по сравнению с ХП и АГ.
В третью группу нами были включены 22 пациентки, беременность которых, развивалась на фоне АГ. При УЗИ размеры плодного яйца и эмбриона соответствовали нормативным показателям для данного срока гестации. Структура и размеры хориона также соответствовали сроку беременности.
Динамика ИР МА в III группе также характеризовалась постепенным снижением от 0,85±0,05 в 4-10 нед. до 0,77±0,07 в 11-17 нед. К окончанию второй волны инвазии цитотрофобласта ИР МА у пациенток с АГ статистически достоверно отличался от данных контрольной группы. Самый низкий статистически достоверный показатель ИП МА по сравнению с АГ и ХП. ИП МА в данной группе также характеризовался постепенным снижением в течение I триместра беременности.
Обращает на себя внимание то, что ИП СА у пациенток с АГ статистически достоверно превышает таковые показатели у пациенток контрольной группы. Состояние кровотока в РА матки было возможным оценить в 100% наблюдений. Волны, регистрируемые в этих сосудах, характеризовались наличием систолического, диастолического компонентов. Периферическое сосудистое сопротивление (более выражено изменением ИП) прогрессивно снижалось в течение I триместра беременности. ИР существенно не изменялся на протяжении ранних сроков беременности, статистически не отличаясь от показателей ИР РА женщин контрольной группы. В отличие от ИР, ИП характеризовался более выраженным снижением показателей от 1,24+0,165 в 4-10 нед. до 0,68±0,1 в 11-17 нед. Установлена статистически достоверная разница ИП РА у пациенток III группы в сравнении с контрольной.
СА также были доступны изучению у большинства пациенток. Характеристика волн этих сосудов ни чем не отличалась от кровотока в СА, полученных в других группах. ИР С А несколько увеличивался к окончанию второй волны инвазии цитотрофобласта, но статистически не отличался от тех же показателей контрольной группы.
