Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении гестозов во время беременности и в послеродовом периоде (Литературный обзор)
1.1. Роль повреждений эндотелия в развитии гестоза. 9
1.2. Значение гипергомоцистеинемии в развитии сосудистой патологии при гестозе . 16
1.3. Особенности гемодинамики у женщин с гестозом во время беременности и в послеродовом периоде. 21
1.4. Предпосылки, способствующие более тяжелому течению послеродового периода у женщин с гестозом. 25
1.5. Современные представления о диагностике гестоза во время беременности и послеродовом периоде . 28
1.6. Лечение родильниц с гестозом. 36
Глава 2. Методы исследования и клиническая характеристика обследованных больных
2.1. Методы исследования. 46
2.2. Клиническая характеристика обследованных больных. 56
2.3. Терапия гестоза в послеродовом периоде без учета типа системной материнской гемодинамики . 63
2.4. Обоснование выбора препаратов для дифференцированного подхода к гипотензивной терапии в послеродовом периоде. 67
Глава 3. Результаты собственных исследований 73
3.1. Динамика лабораторных показателей. 73
3.2. Динамика параметров системной материнской гемодинамики . 86
3.3. Состояние функции эндотелия у женщин, обследованных групп. 109
Глава 4. Обсуждение результатов собственных исследований
Выводы 129
Практические рекомендации 132
Список сокращений 134
Список литературы 135
- Значение гипергомоцистеинемии в развитии сосудистой патологии при гестозе
- Современные представления о диагностике гестоза во время беременности и послеродовом периоде
- Терапия гестоза в послеродовом периоде без учета типа системной материнской гемодинамики
- Динамика параметров системной материнской гемодинамики
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время, несмотря на значительные успехи, достигнутые в акушерстве, проблема гестозов остается одной из наиболее значимых. Это связано с высокой частотой данной патологии беременности - от 8 до 23 % (Г. М. Савельева, Р. И. Шалина 1998; В. В. Ветров и соавт., 2000; В. Н. Серов, 2001; А. Н. Стрижаков, 2001; Л. Д. Белоцерковцева, Т. М. Васечко Л. В. Коваленко, 2002; В. Е. Радзинский, 2002; Spickett С. М., 1998), а так же показателями перинатальной заболеваемости (163,0 - 780 %о) и смертности (10-30 %о) в группе женщин с гестозом (Г. М. Савельева и соавт., 1998; М. А. Репина, 2000; В. Н. Серов и соавт. 2001; С. М. Spickett, 1998) . В последнее время частота гестозов возросла. Доподлинно известно, что ведущими клиническими симптомами гестоза является один из компонентов триады Цангемейстера (отеки, протеинурия, гипертензия). В патогенезе гестозов ведущую роль отводят сосудистым расстройствам и генерализованному вазоспазму, приводящим к системным гемодинамическим сдвигам. Большинство осложнений гестоза связано с присоединением и прогрессированием артериальной гипертензии (В. Н. Серов, 1989; М. М. Шехтман, 1996; В. Е. Радзинский, 1998; Г. М. Савельева, 1999). Родоразрешение устраняет этиологический фактор возникновения гестоза, однако, в послеродовом периоде симптомы, характерные для гестоза, сохраняются (И. Б. Фаткуллина, В. С. Мериакри, 1996; Р. И. Шалина и соавт., 1996; Н. В. Башмакова и соавт., 2000; В. М. Sibai et al., 1995; D. С. Jones et aL, 1996). Это является одной из ведущих проблем послеродовой реабилитации женщин с гестозом. По окончании временного промежутка послеродового периода такие женщины попадают в поле зрения участковых терапевтов и реабилитации им в должной мере провести не удается, так как нет четкого представления о последовательности, взаимосвязях и сроках восстановления системных гемодинамических
параметров в послеродовом периоде. Мало изучена взаимосвязь изменений гемодинамики и основных клинико-лабораторных показателей после родов.
Сегодня существует множество схем лечения гестоза во время беременности. С этой целью применяются реокорректоры, коллоиды, спазмолитики, гипотензивные препараты, седативные средства, препараты вазоактивного микроциркуляторного действия (В. В. Абрамченко 1994; В. Е. Радзинский, 1998; Г. М. Савельева, P. И. Шалина 1998; В. Н. Серов, О. О. Заварзина, А. Н. Дюгеев, 1999). В то же время известно, что основным этиологическим фактором гестоза является беременность. Поэтому считается, что радикальным методом лечения гестоза является родоразрешение. Однако упускается из виду, что остаточные явления, которые после родов у женщин с гестозом средней и тяжелой степени исчезают более медленно, а после таких грозных осложнений, как преэклампсия, эклампсия, HELLP - синдром могут остаться на более длительное время, являются предрасполагающими факторами формирования экстрагенитальной патологии. Такими заболеваниями могут быть хронический панкреатит, и дискинезия желчевыводящих путей, ВСД по гипертоническому типу, перерастающая впоследствии в гипертоническую болезнь, хроническая почечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения с повышениями внутричерепного давления, а так же нарушения питания сетчатки глаз (Г. М. Савельева, 1996; Л. А. Сафронова, 2000; P. Zunker et al., 2000).
Женщины, перенесшие гестоз, представляют собой группу риска развития у них экстрагенитальной патологии. По данным А. В. Мериакри (1996) частота последней в течение 10 лет после родов увеличивается в 1,8 раза (83,6 % против 46 %). Частота гипертонической болезни возрастает с 9,4 до 19,7 %, патологии нервной системы - с 7,2 до 21,6 %, конституционально-алиментарного ожирения с 12 до 20,6 %, заболеваний почек с 7,2 до 13,4 % (Б. Г. Ермошенко, А. П. Сторожук и соавт., 2001).
Литературные источники свидетельствуют, что лечение гестоза остается в значительной мере симптоматическим. Имеются лишь отдельные сообщения об изменении системной гемодинамики в послеродовом периоде (Н. В. Башмакова и соавт., 2000; Е. Beek et al., 1998), однако они не дают четкого представления о последовательности и сроках восстановления нарушений гемодинамических параметров. Родоразрешение, ликвидируя причину заболевания, не устраняет механизмы прогрессирования изменений в органах и системах, связанных с основными звеньями патогенеза гестоза. Несмотря на определенные успехи и достижения в решении проблемы предотвращения последствий перенесенного гестоза, единый подход к реализации восстановительного лечения находится в стадии формирования. Поэтому, необходимость изучения рациональных схем гипотензивной терапии женщин с гестозом средней и тяжелой степени не вызывает сомнений.
Изложенное выше предопределило цель настоящего исследования: разработать и внедрить в практическое здравоохранение систему дифференцированного восстановительного лечения современными гипотензивными средствами женщин в послеродовом периоде с гестозом средней и тяжелой степени тяжести. В соответствии с поставленной целью были выдвинуты следующие задачи:
Изучить особенности клинического течения послеродового периода у родильниц с гестозом средней и тяжелой степени тяжести.
Оценить состояние системной материнской гемодинамики родильниц с нормальным течением беременности, родов и послеродового периода.
Изучить состояние системной материнской гемодинамики родильниц после беременности, осложненной гестозом средней и тяжелой степени тяжести.
Изучить взаимосвязь между изменением содержания гомоцистеина в плазме крови, основными показателями центральной материнской гемодинамики и параметрами гемостаза у родильниц с тяжелым и среднетяжелым течением гестоза.
Оценить влияние комбинации блокатора кальциевых каналов Ломира и «і-блокатора Празозина на изменение системной гемодинамики у родильниц с гестозом средней и тяжелой степени тяжести.
Определить влияние комбинации блокатора кальциевых каналов Ломира и /3-блокатора Небилета на изменение системной гемодинамики родильниц с гестозом средней и тяжелой степени тяжести.
Разработать алгоритм медикаментозной реабилитации родильниц с тяжелым и среднетяжелым течением гестоза и оценить ее клиническую эффективность.
Методы исследования. Для решения вышеуказанных задач были использованы следующие методы исследования:
общее клиническое обследование женщин во время беременности и после родов с изучением перенесенных экстрагенитальных заболеваний, особенностей менструальной и репродуктивной функции;
анализ течения настоящей беременности, метод родоразрешения и особенности течения родов.
Комплекс дополнительных диагностических мероприятий составили:
лабораторные методы диагностики;
ультразвуковое исследование плода накануне родов;
допплерометрическое исследование кровотока в маточно-плацентарном круге накануне родов;
исследование системной материнской гемодинамики.
Научная новизна. Впервые с методологических позиций обоснована система реабилитации родильниц с гестозом средней и тяжелой степени тяжести в зависимости от параметров системной материнской гемодинамики. Установлено клиническое значение неинвазивной тетраполярной биоимпедансометрии в определений гемодинамического профиля родильниц с нормальным течением беременности и родов и женщин с гестозом средней и тяжелой степени. Определены сроки послеродовой гемодинамической адаптации женщин после нормальной беременности и беременности, осложнившейся гестозом средней и тяжелой степени тяжести. Обоснованы показания к сочетанному применению различных гипотензивных препаратов в дифференцированном восстановительном лечении родильниц с гестозом средней степени и тяжелым гестозом. Изучен лечебный эффект современных гипотензивных средств в зависимости от продолжительности послеродового периода и параметров системной материнской гемодинамики.
Практическая значимость. Проведенные исследования позволили разработать и внедрить в клиническую практику систему обследования и тактику дифференцированного восстановительного лечения современными гипотензивными средствами женщин в послеродовом периоде, перенесших гестоз средней и тяжелой степени тяжести.
Изучены гемодинамические показатели родильниц после физиологически протекающей беременности и беременности, осложненной гестозом средней степени и тяжелой степени тяжести в различные сроки послеродового периода. Предложена необходимость изучения типа материнской гемодинамики в послеродовом периоде и ее интерпретация в зависимости от тяжести гестоза.
Выделены показания к применению современной гипотензивной терапии в позднем послеродовом периоде.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ,
ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Обязательным методом исследования системной материнской гемодинамики является неинвазивная тетраполярная биоимпедансометрия, позволяющая с высокой степенью точности определить параметры деятельности сердечно-сосудистой системы и провести дифференциальную диагностику гестоза с другими состояниями, сопровождающимися нарушением гемодинамики.
Применявшаяся нами система обследования и тактика дифференцированного восстановительного лечения родильниц, основанная на применении современных гипотензивных средств позволяет определить прогноз течения послеродового периода, своевременно и эффективно воздействовать на сердечно-сосудистую систему женщин с тяжелыми формами гестоза.
Дифференцированное включение в схему реабилитации родильниц с гестозом средней степени и тяжелой степени тяжести таких гипотензивных препаратов как Ломир, Небилет и Празозин в зависимости от типа системной материнской гемодинамики является новым подходом к воздействию на восстановление деятельности систем организма в целом после беременности, осложненной гестозом.
Значение гипергомоцистеинемии в развитии сосудистой патологии при гестозе
Роль эндотелиальных факторов в регуляции сосудистого тонуса и локального гомеостаза огромна. К настоящему времени накоплены многочисленные экспериментальные данные, позволяющие говорить о нескольких важнейших функциях эндотелия: его роли в ангиогенезе, метаболизме липопротеидов, регуляции сосудистого тонуса и участии в процессах гемокоагуляции (О. Е. Ваизова, В. М. Крейнес, А. Я. Евтушенко, 2000). Имеются данные (L. Jr. Beck, P. D Amore, 1997), что для инициации нормального ангиогенеза (в частности сосудов плаценты) необходимы основной фактор роста фибробластов, фактор роста сосудистых эндотелиальных клеток и релевантный фактор роста плаценты. Взаимодействие факторов роста со специфическими рецепторами коммитивных клеток вызывает аутофосфорилирование рецепторов, репликацию и миграцию эндотелиальных клеток (J. Palis, К. Е. McGrath, Р. D. Kigsley, 1986). Вероятно, недостаток последнего фактора роста при беременности приводит к торможению миграции трофобласта и нарушению ангиогенеза в плаценте и спиральных артериях (Е. А. Чернуха, 1999).
Другой важнейшей функцией сосудистого эндотелия является регуляция сосудистого тонуса. Список основных синтезируемых эндотелием вазоактивных метаболитов, возглавляет активно изучаемый в последние годы, мощный вазодилататор - эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ) или оксид азота (N0), генерируемый при ферментативном окислении L-аргинина в L-цитруллин под действием NO-синтетазы (М. W. Radomski, & al., 1990; S. Brendt, S. H. Snyder, & al., 1990). Он вызывает активацию гуанилатциклазы, не зависящую от взаимодействия биологически активных веществ и рецептора на клеточной мембране, повышение внутриклеточной концентрации цГМФ и снижением концентрации ионов Са2+ в цитоплазме (В. П. Реутов, С. Н. Орлов, 1993; J. Loscalzo, G. Welch, 1995), чем достигается быстрое расширение сосудов и торможение агрегации тромбоцитов. Ионы кальция (Са2+) играют центральную роль в активации синтеза окиси азота (N0), а так же высвобождении арахидоновой кислоты под действием фосфолипазы А2. (П. М. Ванхутте, 1996). К. А. Габелова, А. В. Арутюнян и соавт. (2000) показали, что тяжелый гестоз сопровождался резким снижением NO-синтетазной активности плаценты, как в центре, так и по периферии. Кроме N0 к вазодилататорам эндотелиального происхождения относятся простациклин (Pgt) и эндотелиальный гиперполяризующий фактор. Синергизм действия ЭРФ и простациклина проявляется в их взаимном потенцировании. Таким образом, дефицит NO является ключевым моментом в патогенезе гестационной гипертензии.
Один из наиболее сильных вазоконстрикторов - эндотелиин-1 (ЭТ-1), так же является продуктом синтеза эндотелия. (С. А. Патарая, Д. В. Преображенский и соавт., 2000). Есть данные (И. Б. Фаткуллина, В. С. Мериакри, Т. Г. Шикуева, 2001), что ЭТ повышает чувствительность сосудистой стенки к вазоконстрикторам - серотонину, норадреналину Синтез ЭТ-1 индуцируется при следующих состояниях: гипертензия при беременности, синдром ДВС, сахарный диабет, преэклампсия, шок, хирургическое вмешательство и др. Известно, что ЭТ-1 связывается с экспрессированным на гладкомышечной клетке рецептором, что сопровождается повышением внутриклеточной концентрации кальция и увеличением ее тонуса (М. S. Simonson, М. J. Dunn, 1990). Влияние ЭТ-1 на тонус гладкомышечных клеток сосудов сохраняется длительное время, даже после того, как заканчиваются лиганд-рецепторное взаимодействие. Повреждение эндотелия при гестозе приводит к уменьшению синтеза вазодилататора простациклина и высвобождение сильных вазоконстрикторов тромбоксана А% и эндотелинов. Серотонин усиливает вазопрессорный ответ на ангиотензин II и катехоламины, способствуя формированию генерализованного вазоспазма.
В настоящее время выдвигается концепция, что гестационная гипертензия является болезнью эндотелия (О. М. Супряга, 1995). Дисфункция эндотелия связана с неполной инвазией трофобласта в спиральные артерии матери, недостаточной перфузии и изменения секреции гуморальных факторов. Повреждение эндотелия приводит к нарушению целостности эндотелиальной выстилки микрососудов, обнажению субэндотелиальных структур, что в свою очередь индуцирует адгезию и агрегацию тромбоцитов и тромбогенез.
Беременность, осложненная гестозом, в 100 % сопровождается гемокоагуляционными нарушениями. Это проявляется признаками циркуляторной дезадаптации системы гемостаза с формированием хронического ДВС-синдрома. (Ю. И. Майер, А. Ш. Бышевский, 1998). Исследования Н. В. Протопоповой (1999) показали положительную связь ОПСС с концентрацией фибриногена при гипертензионных нарушениях во время беременности. Повышение ОПСС сопровождается снижением антиоксидантной активности, наблюдается повышение внутрисосудистого свертывания крови (укорачивается АВР, АЧТВ, снижается уровень АТ-Ш) (А. Д. Макацария, А. Л. Мищенко, 1997).
Повреждение эндотелия сосудов почечных клубочков обеспечивает гиперреактивность почечных сосудов к прессорным влияниям, а так же являются причиной повышения сосудистой проницаемости клубочкового аппарата с усилением выхода из плазмы крови белков с малой молекулярной массой (proteinuria). Генерализованное повреждение эндотелия с повышением сосудистой проницаемости приводит к выходу ионов и воды из сосудистого русла, который облегчается с ростом гипопротеинемии и снижением онкотического давления в крови (oedema). Таким образом, совокупность современных данных о функциях эндотелиальных клеток определяет сущность эндотелия как диссеминированного секретирующего органа. И гестоз можно определить как патологический процесс, в основе которого лежит генерализованное повреждение эндотелия. А такие клинические проявления гестоза как гипертензия, коагулопатические проявления, отеки протеинурия являются следствием этого процесса.
Современные представления о диагностике гестоза во время беременности и послеродовом периоде
Диагностика гестоза во время беременности в современных условиях не представляет особых трудностей и включает в себя: 1. Клинические проявления. 2. Лабораторные показатели. 3. Методы функциональной диагностики. Как известно клиническими проявлениями гестоза являются: триада Цангемейстера, или ее компоненты. В нее входят отеки, протеинурия и гипертензия. Диагностика их не вызывает затруднений. Лабораторными показателями, изменяющимися при гестозе и используемыми при его диагностике являются изменение гематокритного числа и количества тромбоцитов, изменение показателей общего белка крови, билирубина, AST, ALT, коагулограммы, паракоагуляционных тестов, количества белка мочи и Др. На основании клинических данных и лабораторных показателей определяется степень тяжести позднего гестоза беременных. Для этой цели применяются различные схемы и шкалы балльной оценки (Г. М. Савельевой, Виттлингера) на которых в данном разделе мы останавливаться не будем. Наиболее важным в современном акушерстве является выявление доклинических признаков гестоза, в частности нарушений системной гемодинамики и колебаний величины артериального давления. Мониторирование АД в течение 24 часов в настоящее время широко используется для диагностики гипертензионных нарушений и контроля за проводимым лечением. Наиболее общепринятым методом анализа данных мониторирования является вычисление средних величин АД за 24 часа и отдельные отрезки времени (день, ночь и т. д.). Существует два вида колебаний АД (В. М. Горбунов, 1997): "нерегулярные", связанные с реакцией организма на различные воздействия окружающей среды, и "ритмические", связанные с автономным функционированием сердечно-сосудистой системы и дыхательным циклом. Суточное мониторирование АД, по мнению В. И. Маколкина, В. И. Подзолкова и соавт. (1997) может использоваться для дифференциальной диагностики и контроля за эффективностью лечения гипертензионных нарушений. Совокупность сосудов от артериол до венул следует рассматривать как общую функциональную систему. Исследование системы микроциркуляции весьма важно для диагностики, оценки тяжести и характера течения патологических процессов в организме беременной, прогнозирования их динамики, контроля за эффективностью лечения. Исследование системных параметров гемодинамики может проводиться двумя способами - при помощи ультразвуковых методов исследования и при помощи реографии. В акушерстве могут использоваться следующие методы исследования: 1. Биомикроскопия сосудов коньюнктивы глазного яблока — исследование поверхностно расположенных коньюнктивальных кровеносных микрососудов с помощью стереобинокулярного или любого другого микроскопа (N. Tsushima, Т. Satoh, et al., 1982; P. Ohlmann, F. Jung, et al., 1994). Выявляются внутрисосудистые нарушения: агрегация эритроцитов, тромбы, эмболы, изменение скорости кровотока; сосудистые нарушения: дегенеративные изменения сосудистой стенки, динамические вазомоторные нарушения; изменение соотношения диаметров артериол и соответствующих им венул; внесосудистые нарушения: микрогеморрагии в периваскулярные пространства (И. И. Бенедиктов, Д. А. Сысоев и соавт., 1999). С данной целью широко используется осмотр сосудов глазного дна. 2. Капилляроскопия — изучение кровеносных микрососудов неповрежденной поверхности эпителиального или эндотелиального покровов (ногтевое ложе) с помощью капилляроскопа (Н. Linder, W. Reinhart et аЦ І 995). 3. Методы изучения проницаемости сосудов. Существует три группы методов изучения проницаемости сосудов (И. И. Бенедиктов, Д. А. Сысоев и соавт., 1999). a. изучение скорости удаления введенных веществ из тканей. b. оценка состава тканевой жидкости из пузырька на коже, получаемого путем внутрикожного введения гистамина (количество жидкости и содержание в ней белка). c. определение скорости перехода из сосудистого русла в ткани составных частей плазмы (комплексов флюорохром-белок). Максимально физиологическим считается метод Г. П. Артыбанова - Б. Д. Семиглазовой - определение артериовенозной разницы по белку и гематокриту. Или в модификации В. П. Казначеева, где вместо артериальной используется капиллярная кровь. Для гестоза характерна отрицательная проницаемость (переход воды и белка из сосудов в ткани). Как вариант данного метода является метод определения L кислородного баланса тканей (G. Braems, W. Kunzel, U. Lang, 1993). 4. Изучение резистентности стенки капилляров (хрупкость) -механическое воздействие на кожу (щипок) и создание венозного застоя (проба Румпеля-Лееде, А. И. Нестерова). При гестозах прочность капилляров снижена (Г. М. Савельева, Р. И. Шалина и соавт., 1986). 5. Определение реактивности микрососудов. М. N. Kaplan, J. G. Siliah предложили использовать ангиотензиновый инфузионный тест (доза ангиотензина при в/в введении, необходимая для повышения диастолического АД на 20 мм рт. ст.). 6. Реометрия крови - определение текучих, пластических и других реологических свойств крови (С. А. Селезнев, Г. И. Назаренко и соавт., 1985). Деформируемость эритроцитов имеет важное прогностическое значение- При гестозах с повышением АД деформируемость эритроцитов снижается до 38 - 45 %. 7. Исследование суспензионной стабильности крови. На практике чаще всего имеют дело с седиментационной устойчивостью крови. Наиболее распространенной седиментометрической методикой является СОЭ-грамма. Установлено повышение СОЭ при гестозах (С. А. Селезнев, Г. И. Назаренко и соавт., 1985; К. В. Воронин, В. Н. Сердюк, 1987). 8. Исследование системы гемостаза. 9. Термография (тепловидение). При нарушении периферического кровообращения тепловое излучение дистальных отделов конечностей снижается вплоть до "обрыва" свечения в области пальцев кистей и стоп (С. А. Латухина, П. И. Сидоров, 1988). Ю.Фотоангиотензиография. Сочетание фотоплетизмографии со сфигмографией (исследование объемного кровенаполнения капилляров). 11.Лазерная допплеровская флуометрия и спектроскопия. Степень рассеивания спектра лазерного излучения (Е. Biender, N. Lang, 1994). Но существует ряд дискуссионных моментов, связанных с методами функциональной диагностики позднего гестоза беременных.
Терапия гестоза в послеродовом периоде без учета типа системной материнской гемодинамики
В группе женщин с гестозом средней и тяжелой степени в послеродовом периоде в качестве недифференцированного лечения гипертензивного синдрома мы использовали сочетанное применение нижеописанных препаратов. Базис подхода к их применению состоял не в использовании данных препаратов соответственно гемодинамическому профилю родильниц, а в назначении их в зависимости от степени тяжести гипертензионного синдрома. Эта схема является традиционной и предлагалась для лечения гипертензии при беременности (М. Супряга, 1995; А. П. Зильбер, Е. М. Шифман, 1997). Авторы применяли ее у всех беременных и родильниц, имеющих высокое артериальное давление, связанное с гестозом. При этом данная схема применялась у всех женщин, независимо от типа системной материнской гемодинамики. Для решения поставленных нами задач, а так же для сравнения эффективности предложенного нами сочетания препаратов, у родильниц с гестозом средней и тяжелой степени в исследование нами включена группа родильниц, получавших эту традиционную схему. Недостаточная эффективность при ( применении данного сочетания объяснялась тяжестью течения гестоза и корригировалась назначением инфузионной терапии сернокислой магнезией. Фоновой терапией служила инфузионно-трансфузионная терапия, нормализация функции ЦНС, сутруктурно-функциональных свойств клеточных мембран, нормализация реологичеких свойств крови, эфферентные методы терапии. При недифференцированном подходе к гипотензивному лечению родильниц с гестозом средней и тяжелой степени в послеродовом периоде использовалось сочетание следующих препаратов: Клофелин (Клонидина гидрохлорид) Верапамил (Верапамила гидрохлорид) Клофелин (Клонидина гидрохлорид) Хим. формула 2,6-Дихлор-№2-имидазолидинилиденбензамин Сокращенная химическая формула C9H9CI2N3 Международный номер С AS: 4205-90-7 Фармакологическое действие - гипотензивное, седативное. Механизм действия препарата связан с влиянием на неирогенную регуляцию сосудистого тонуса. Клофелин стимулирует периферические Ct\-адренорецепторы, оказывая кратковременное прессорное воздействие. Проникая через гематоэнцефалический барьер, возбуждает центральные си2-адренорецепторы, понижает тонус сосудодвигательного центра продолговатого мозга и снижает импульсацию в симпатическом звене периферической нервной системы на пресинаптическом уровне. Фармакокинетика: Хорошо всасывается в ЖКТ. Максимальный эффект развивается через 2-4 ч и сохраняется около 5 ч. Длительность действия составляет от 6 до 12 ч. Тщ -12 ч. Легко и быстро проникает через ГЭБ. Выводится в основном почками в неизмененном виде. Понижает ОПСС, ЧСС, сердечный выброс. Уменьшает продукцию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток, снижает внутриглазное давление. Длительное применение сопровождается задержкой воды в организме. При быстром введении возможно непродолжительное повышение АД в связи со стимуляцией периферических аі-адренорецепторов. Верапамил (верапамила гидрохлорид). Хим. формула алъфа [3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]метиламино] пропил]-3,4-диметокси- алъфа-(1-метилэтил)бензолацетонитрил Сокращенная химическая формула C27H38N2O4 Международный номер: CAS: 53-53-9 Фармакологическое действие - антиангиналъное, гипотензивное, антиаритмическое. Блокирует кальциевые каналы (действует с внутренней стороны клеточной мембраны) и понижает трансмембранный кальциевый ток. Взаимодействие с каналом определяется степенью деполяризации мембраны: более эффективно блокирует открытые кальциевые каналы деполяризованной мембраны. В меньшей степени влияет на закрытые каналы поляризованной мембраны, препятствуя их активации. Незначительно влияет на натриевые каналы и о-адренорецепторы. Уменьшает сократимость, частоту водителя ритма синусного узла и скорость проведения в атриовентрикулярном узле, синоатриальную и атриовентрикулярную проводимость, расслабляет гладкие мышцы (в большей степени артериол, чем вен), вызывает периферическую вазодилатацию, понижает ОПСС, уменьшает постнагрузку. Повышает перфузию миокарда, уменьшает диспропорцию между потребностью и снабжением сердца кислородом, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, понижает АД. (. Предупреждает развитие и устраняет спазм коронарных артерий при вариантной стенокардии. У пациентов с неосложненной гипертрофической кардиомиопатией улучшает отток крови из желудочков. Уменьшает частоту и выраженность головных болей сосудистого генеза.
Фармакокинетика: После приема внутрь всасывается более 90% дозы, биодоступность составляет 20-35% вследствие метаболизма при первичном прохождении через печень (увеличивается при длительном приеме в больших дозах). Время достижения Спих составляет 1-2 ч (таблетки), 5-7 ч (таблетки пролонгированного действия) и 7-9 ч (капсулы пролонгированного действия). Связывается с белками плазмы на 90%. Метаболизируется в печени с образованием норверапамила, обладающего 20% гипотензивной активности верапамила, и 11 других метаболитов (определяются в следовых количествах). Т\ц при приеме внутрь однократной дозы - 2,8-7,4 ч, при повторных дозах - 4,5-12 ч (в связи с насыщением ферментных систем печени). При в/в введении Ті/2 двухфазный: ранний - около 4 мин, конечный -2-5 ч. При приеме внутрь начало действия отмечается через 1-2 ч. В условиях в/в введения антиаритмическое действие развивается в течение 1-5 мин (обычно менее 2 мин), гемодинамические эффекты - в течение 3-5 мин. Длительность действия составляет 8-Ю ч (таблетки) или 24 ч (капсулы и таблетки пролонгированного действия). При в/в введении антиаритмическое действие продолжается около 2 ч, гемодинамическое - 10-20 мин. Выводится в основном почками и с фекалиями (около 16%). Проникает в грудное молоко, проходит через плаценту и определяется в крови пупочной вены в родах. Быстрое в/в введение вызывает гипотензию у матери, приводящую к дистрессу плода. При длительном приеме понижается О и повышается биодоступность. На фоне тяжелого нарушения функции печени плазменный клиренс уменьшается на 70% и TL/2 увеличивается до 14-16 ч.
Динамика параметров системной материнской гемодинамики
В группе сравнения улучшения гемодинамических показателей практически не происходило. Тип системной материнской гемодинамики оставался гипокинетическим. Оставалось высокое обще периферическое сосудистое сопротивление. Параметры сердечного выброса увеличились незначительно. И в послеродовом периоде у женщин этой группы присутствовал синдром малого сердечного выброса. К третьим суткам после родоразрешения несколько снижалось диастолическое артериальное давление у женщин группы сравнения. В то же время снижения среднего динамического артериального давления не происходило.
К седьмым суткам послеродового периода у женщин группы сравнения преимущественно обнаруживался гипокинетический тип кровотока с высоким общим периферическим сосудистым сопротивлением - 2036,8 ± 642 дин/с/см 5. Артериальное давление оставалось высоким: систолическое 137,8 ± 7,3 мм рт. ст., диастолическое 92,0 ± 5,2. Характерным отличием этой группы женщин явилось сохранение стабильно высокого среднего динамического артериального давления к 7 суткам пуэрперия - 107,2 ± 4,7 мм рт. ст. Параметры сердечного выброса были следующие: сердечный индекс - 2,48 ± 0,7 л/мин/м2, ударный объем 51,3 ± 15,2 мл, минутный объем - 4,2 ±1,5 л/мин. Низкие параметры сердечного выброса сохранялись. Женщин с гиперкинетическим типом системной материнской гемодинамики в группе сравнения к 7 суткам не встречалось, женщин с эукинетическим типом было 8 (26,6 %), с гипокинетичеким типом - 22 (73,3 %) родильницы.
К концу первого месяца пуэрперия в группе женщин, получавших недифференцированную гипотензивную терапию, преобладал гипокинетический тип гемодинамики - 60 % (18 женщин). Женщины с эукинетическим типом составили 36,7 % (11 пациенток), с гиперкинетическим типом системной гемодинамики была 1 женщина (3,3 %). Общее периферическое сопротивление сосудов в этой группе женщин в среднем было 1719,41 ± 356 дин/с/см 5, сердечный индекс составил 2,80 ± 1,2 л/мин/м , ударный объем - 61,1 ± 9,4 мл, минутный объем - 4,61 ± 1,1 л/мин. Систолическое артериальное давление в среднем составило 130,8 ± 9,2 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление - 83,6 ± 7,4 мм рт. ст. Среднее динамическое артериальное давление - 99,3 ± 7,5 мм рт. ст. В группе сравнения к концу второго месяца после родов соотношение женщин с разными типами гемодинамики было следующее. Женщин с эукинетическим типом гемодинамики было 46,7 % (14 женщин), с гипокинетическим типом гемодинамики — 50 % (15 женщин) и 3,3 % (1 женщина) с гиперкинетическим типом кровотока (рис. 12). Рис. 12. Распределение женщин группы сравнения по типам гемодинамики к концу второго месяца после родов Общее периферическое сосудистое сопротивление в среднем составило 1633,1 ± 456 дин/с/см 5, сердечный индекс составил 2,28 ± 1,2 л/мин/м2, ударный объем - 58,9 ± 8,1 мл. Систолическое АД в среднем было 132,4 ± 8,2 мм рт. ст., диастолическое АД - 80,3 ±7,1 мм рт. ст. Среднее АД - 97,6 ± 7,3 мм рт. ст. К окончанию 6 месяца послеродового периода большинство женщин имело эукинетический тип системной гемодинамики. Женщин с эукинетическим типом было 73,3 % (22 женщины). С гиперкинетическим типом гемодинамики - 3 женщины (10%). С гипокинетическим типом было 16,7 % (5 женщин). Параметры системной гемодинамики у этих женщин были следующие. Общее периферическое сосудистое сопротивление в среднем было 1401,6 ± 418 дин/с/см 5. Сердечный индекс составил 2,94 ± 0,9 л/мин/м , ударный объем 59,3 ± 8,3 мл. В группе сравнения систолическое АД было 120,0 ± 8,8 мм рт. ст., диастолическое АД - 79,9 ±7,1 мм рт. ст. Среднее АД - 93,2 ± 7,2 мм рт. ст (табл. 8). Особенностью регуляции артериального давления к концу 6 месяца после родов в группе сравнения явилась его лабильность при слабой
