Введение к работе
Актуальность проблемы. В последнее десятилетие в клиническую практику акушерства и гинекологии все более широко внедряются методы изучения активности ПОЛ и АОС как наиболее чувствительные тесты ранней диагностики и анализа динамики патологического процесса, обосновывающие патогенетическую терапию.
ПОЛ — физиологический многоступенчатый процесс, хорошо сбалансированный активностью АОС, происходящий в липидной фазе всех биомембран, регулирующий их структуру и функцию. Дисбаланс между активностью систем, образующих агрессивные формы кислорода, липидные перекиси и систем антиоксидантной защиты реализуется окислительным стрессом (Е.Б. Бурлакова, 1980; Gutterige, 1995; Sen, 1995). Окислительный стресс нарушает структуру и функцию всех тканей, органов и систем в результате деструкции и модификации биополимеров, биомембран, рецепторов, генов и дисбаланса метаболизма (Camhi et al., 1995; TorreHes et al., 1995). Окислительный стресс характерен для большинства болезней человека и его антиоксидантная коррекция является надежной гарантией устойчивости организма против токсических внутриклеточных реакций индуцированных свободными радикалами. Вклад окислительного стресса в патогенез того или иного заболевания различен: начальные этапы запуска систем генерации агрессивных форм кислорода могут отличаться друг от друга при различных патологиях, но на следующих этапах интенсивность и направленность свободнорадикальных реакций теряют свою специфичность (Е.Б. Бурлакова, 1980; Е.Е. Дубинина, 1998). Причастность окислительного стресса к патогенезу многих заболеваний определяет широкое внедрение природных и синтетических антиоксидантов в клиническую практику.
Трудности успеха антиоксидантогерапии обусловлены выраженной дозозависимостью, существованием токсического клинического синдрома, связанного с использованием высоких доз а-ТФ, а также многоплановостью регуляторних эффектов антиоксидантов, реализуемых каскадом сложно взаимодействующих и тонко регулируемых ответных реакций (Е.Б. Бурлакова, 1993; Р.Е. Григлевски, 1997; Robert et al., 1987).
В литературе имеется ряд сообщений о применении в клинической практике антиоксидантных витаминов в высокой концентрации порядка 500-1000 мг/кг в день (Cotter et al., 1995; Hartmann et al., 1995; Singh et al., 1996). В то же время некоторые авторы, с целью предотвращения прооксидантного эффекта высоких доз антиоксидантов, предлагают проводить антиоксидантотерапию в виде пищевых добавок, используя смесь антиоксидантов содержащуюся в фруктах и овощах (Jacob, Burn, 1996). Установлено, что антиоксидантный или прооксидантный эффекты антиоксиданга зависят не только от его дозы, но и от исходного антиоксидантного фона и активности ПОЛ (Е.Б. Бурлакова, 1998; А.Н. Голощапов и др., 1998). В отдельных случаях при заболеваниях, в патогенез которых вовлечен окислительный стресс, не всегда удается установить понижение содержания эндогенных антиоксидантов, а антиоксидантотерапия оказывается не столь эффективной, в связи с чем ставится вопрос ее целесообразности и месте в алгоритме комплексной терапии различных патологий (А.А. Болдырев, М.Л. Куклей, 1996; Greenwal, 1991; Sadrzadch et al, 1995).
В этом аспекте поиск универсальных биомаркеров окислительного стресса, отражающих антиоксидантную обеспеченность тканей, прогнозирующих необходимость и эффективность антиоксидантотерапии, является актуальным.
На наш взгляд выявление общебиологических закономерностей реализации окислительного стресса при различных заболеваниях, а также изучение егс специфических и неспецифических компонентов позволят установил универсальные биомаркеры окислительного стресса, прогнозирующие антиоксидантотерапию.
Частота выявлений СПКЯ, гиперпролактинемических состояний и урогенитальных инфекций в структуре гинекологической заболеваемости и женского бесплодия, а также патогенетическая причастность структурно-функциональной модификации биомембран, рецепторов, гормон-рецепторного и пострецепторного регулирования к дисбалансу нейротрансмитерного и гормонального контроля гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и к реализации иммунных и воспалительных реакций определяет актуальность изучения патогенетической роли окислительного стресса при указанных заболеваниях.
Целью настоящего исследования было изучение патогенетической причастности окислительного стресса при различных гинекологических заболеваниях, выявление его универсального биомаркера, отражающего степень выраженности антиоксидантного дефицита, прогнозирующего необходимость и эффективность патогенетической антиоксидантотерапии.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
-
Изучить активность ПОЛ, состояние АОС, структурно-функциональную организацию биомембран по активности мембраносвязанной Na-K-АТФ-азы, по уровню средних молекул в плазме крови и степени выраженности ферментемии при гинекологических заболеваниях: синдроме поликистозных яичников, функциональной и органической гиперпролактинемии, воспалительных заболеваниях женских половых органов, вызванных урогенитальными инфекциями и операционном стрессе в условиях лапароскопического доступа.
-
Провести поиск наиболее информативных биомаркеров антиоксидантной обеспеченности тканей и баланса ПОЛ/АОС при гинекологических заболеваниях путем сравнительного анализа особенностей реализации окислительного стресса и выявления его специфических и неспецифических компонентов.
-
Изучить динамику сдвигов активности ПОЛ/АОС в условиях коррекции бромокриптином функциональной гиперпролактинемии.
-
Изучить взаимоотношения степени выраженности антиоксидантной недостаточности и окислительного стресса с уровнем плазменного пролактина в условиях функциональной гиперпролактинемии.
-
Изучить динамику сдвигов активности ПОЛ/АОС в условиях антиоксидантной коррекции окислительного стресса при гинекологических заболеваниях и операционном стрессе.
-
Уточнить значимость антиоксидантной коррекции окислительного стресса в комплексной терапии гинекологических заболеваний.
Научная новизна Впервые:
установлены специфический и неспецифический компоненты окислительного стресса при гинекологических заболеваниях. Неспецифический компонент окислительного стресса характеризуется повышением активности реакций свободнорадикального окисления
липидов биомембран с накоплением продуктов ПОЛ в плазме крови и мембранах. Специфический компонент - это индивидуальное сочетание направленности адаптационных сдвигов ферментативных и неферментативных звеньев АОС.
выявлены три тина вовлеченности а-ТФ в адаптационные перестройки при гинекологических заболеваниях
установлена при гинекологических заболеваниях в условиях окислительного стресса общая закономерность адаптационных модификаций антиоксидантных ферментов и Na-K-АТФ-азы эритроцитарных мембран, реализуемая специфическим сочетанием понижения или повышения их активности.
установлен универсальный биомаркер окислительного стресса — коэффициент баланса ПОЛ/АОС, прогнозирующий необходимость, продолжительность и эффективность антиоксидантотерапии.
установлено, что терапия функциональной гиперпролактинемии бромокриптином не устраняет антиоксидантного дефицита и окислительного стресса
выявлена патогенетическая причастность окислительного стресса к стресс-индуцированному стимулированию секреции пролактина при операционном стрессе, а также к динамике сдвигов плазменного пролактина при функциональной гиперпролактинемии.
выявлен адаптогенный эффект а-ТФ при операционном стрессе, реализуемый в нивелировании стрессовой гиперпролактинемии, в индуцировании модификаций в активности ПОЛ/АОС соответствующих фазе срочной адаптации.
Практическая значимость
-
Предложен метод диагностики окислительного стресса у гинекологических больных путем определения коэффициента баланса ПОЛ/АОС.
-
При гинекологических заболеваниях обоснована необходимость индивидуально дозозависимой патогенетической антиоксидантотерапии под контролем динамики коэффициента баланса ПОЛ/АОС.
-
Обоснована необходимость антиоксвдантнои коррекции окислительного стресса при терапии функциональной гиперпролактинемии бромокриптином.
-
Средние молекулы и СПА плазмы крови рекомендованы как биомаркеры, косвенно свидетельствующие об антиоксидантном дефиците и реализации окислительного стресса. Относительная простота лабораторных методов их определения создает возможность контроля за эффективностью антиоксидантотерапии.
-
Составлен алгоритм комплексной терапии с включением антиоксидантнои коррекции окислительного стресса, в зависимости от ритма менструального цикла, для больных с СПКЯ и функциональной гиперпролактинемией в сочетании с хроническими воспалительными заболеваниями внутренних половых органов.
-
Рекомендованный режим антиоксвдантнои коррекции окислительного стресса при гинекологических заболеваниях повышает эффективность этиотропной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту 1. При различных гинекологических заболеваниях и операционном стрессе, в результате дисбаланса интенсификации ПОЛ и активности антиоксидантнои
защиты, на уровне биополимеров, биомембран, клеток, тканей и организма і целом реализуется окислительный стресс. Повреждающие последствие окислительного стресса вносят определенный вклад в патогенез изученны> заболеваний.
-
Степень выраженности и особенности реализации окислительного стресса > каждой больной зависят от адаптационных возможностей антиоксидантнои защиты, от исходного антиоксидантного статуса, что определяет необходимость индивидуально дозозависимой патогенетической антиоксидантотерапии.
-
Ферментативные и неферментативные компоненты АОС взаимосвязано вовлекаются в адаптационные модификации в условиях окислительного стресса. Выявлены три типа вовлеченности а-ТФ и два типа — для антиоксидантных ферментов, которые у каждой больной реализуются уникальным сочетанием разной степени и характера изменения активности отдельных звеньев антиоксидантнои защиты, что обосновывает необходимость поиска интегрального биомаркера антиоксидантнои обеспеченности организма.
-
Интегральным и универсальным биомаркером окислительного стресса, отражающим степень выраженности антиоксидантного дефицита, прогнозирующим необходимость и эффективность патогенетической антиоксидантотерапии является коэффициент баланса активности двух систем - ПОЛ и АОС.
-
Патогенетическая причастность окислительного стресса к стресс-индуцированному стимулированию секреции пролактина при операционном стрессе, к динамике сдвигов плазменного пролактина при функциональной гиперпролактинемии свидетельствует о многоплановости и сложности взаимодействия их многокомпонентных регуляторных систем, обосновывает необходимость патогенетической антиоксидантотерапии.
-
а-ТФ в дозе 1 мг/кг при частоте приема per os в 3 дня раз в условиях окислительного стресса под контролем коэффициента баланса ПОЛ/АОС реализует адаптогенный эффект путем мобилизации и повышения активности АОС, снижения интенсивности ПОЛ, стабилизации биомембран, коррекции гомеостаза, повышения эффективности этиотропной терапии гинекологических заболеваний.
Внедрение в практику
Способ прогнозирования эффективности антиоксидантотерапии путем определения биомаркеров окислительного стресса, запатентованный как изобретение (А.С. 384 А2 ІЛіа5 А61В1/00 (А.М) - N 96312), а также способ диагностики антиоксидантнои недостаточности путем определения средних молекул и СПА в плазме крови (рац. предложение N 306 21VI1998) внедрены в клиническую практику в Университетском Центре планирования Семьи и Сексуального здоровья МЗ РА, в гинекологическом и хирургическом отделениях Медицинского центра "Эребуни", в хирургическом отделении III городской клинической больницы г. Еревана. Рекомендован и внедрен в клиническую практику способ антиоксидантнои коррекции (рац. предложение N 284 21X111996) окислительного стресса при воспалительных заболеваниях женских половых органов, вызванных урогенитальными инфекциями.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ; имеется одно изобретение и 2 рационализаторских предложения.
Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на республиканских научных конференциях и отчетных научных конфереций ЕрГМУ в 1995-98 гг.; на — 11th Congress of European assotiation of gynaecologists and obstetricians, Budapest 19-22 June 1996, P.-139; 12th International Medical Sciences Student Congress May 15-18, 1996 Istambul; на X Международной конференции по химии пероксидов, Москва, 1998; V Международной конференции "Биоантиоксидант" Москва, 1998; Научной конференции Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета, 1998. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии N1; N2 и биохимии ЕрГМУ, коллективов Научно-исследовательского Центра охраны Здоровья Матери и Ребенка; Университетского Центра Планирования Семьи и Сексуального Здоровья; родильного дома Медицинского центра "Эребуни"; а также на заседании Армянской Ассоциации акушер-гинекологов.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 339 страницах компьютерного текста, состоит из 4 глав: введения, аналитического обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитированной литературы, содержащего 632 источника, из которых 183 — на русском и 449 — на английском языках. Диссертация иллюстрирована 75 таблицами и 47 рисунками.
![Факторы риска наружного генитального эндометриоза и методология прогнозирования заболевания на доклиническом этапе [Электронный ресурс]](/i/i/4378/211820.png "Факторы риска наружного генитального эндометриоза и методология прогнозирования заболевания на доклиническом этапе [Электронный ресурс] Камаева Татьяна Рафаиловна")
