Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы 16
1.1 Виды ожирения и современные представления о его патогенезе 16
1.2 Влияние ожирения на соматическое здоровье женщины 35
1.3 Виды ожирениия и репродуктивное здоровье женщины 43
1.4 Влияние ожирения на течение и исходы беременности 48
ГЛАВА II Объект и методы исследования 57
2.1 Общая характеристика обследуемых 57
2.2 Клинико-инструментальные методы исследования 61
2.3 Лабораторные методы исследования
2.3.1 Исследование клеточного состава крови и анализов мочи 65
2.3.2 Биохимические методы 66
2.3.3 Исследование гормонального профиля и маркерных белков беременности 67
2.3.4 Исследование биоценоза влагалища 69
2.3.5 Цитогенетические методы исследования 70
2.3.6Мофологическиеметоды исследования плаценты 71
2.4 Методы математического анализа результатов исследования 73
ГЛАВА III Особенности течения беременности и родов у женщин с глютеофеморальным ожирением 76
3.1 Особенности клинического течения беременности и родов у женщин с глютеофеморальным ожирением 76
3.2 Биохимический скрининг маркерных белков беременности в зависимости от индекса массы тела женщины з
ГЛАВА IV Взаимосвязь осложнений беременности с глютеофеморальным ожирением матери 95
4.1 Угроза прерывания беременности 95
4.2 Неразвивающаяся беременность 99
4.3 Привычное невынашивание беременности 105
4.4 Гестоз и его взаимосвязь с материнским ожирением
4.4.1 Гестоз легкой степени тяжести 123
4.4.2 Гестоз средней степени тяжести 132
4.5 Преждевременные роды и взаимосвязь с ожирением матери 137
4.5.1 Преждевременные роды при сроке беременности 28-36 недель 138
4.5.1.1 Преждевременные роды при сроке беременности 28-32 недели 147
4.5.1.2 Преждевременные роды при сроке беременности 33-36 недель 152
4.5.2 Множественная логистическая регрессия и иерархический логлинейный анализ по предсказанию риска
преждевременных родов с учетом ИМТ 159
ГЛАВА V Перинатальные исходы беременности и роддов у женщин с глютеофеморальным ожирением 163
5.1 Взаимосвязь распространенности гипотрофии плода различной степени выраженности с ИМТ матери 163
5.2 Гипотофия плода при сроке родов 28-41 неделя беременности 166
5.2.1 Гипотофия плода при сроке родов 28-36 недель 174
5.2.1.1 Гипотофия плода при сроке родов 28-32 недели 180
5.2.1.2 Гипотофия плода при сроке родов 33-36 недель 185
5.2.2 Гипотофия плода при сроке родов 37-41 неделя 191
5.3 Множественная логистическая регрессия, иерархический логлинейный анализ и анализ соответствий по предсказанию риска гипорофии с учетом ИМТ и гестационного срока 197
ГЛАВА VI Морфологические особенности плаценты у пациенток с глютеофеморальным ожирением при преждевременных родах 200
6.1 Морфологические особенности плаценты у пациенток при родах на сроке 28-36 недель 200
6.1.1 Морфологические особенности плаценты у пациенток природах на сроке 28-32 недели 205
6.1.2 Морфологические особенности плаценты у пациенток, беременность которых завершилась родами при сроке
33-36 недель 211
6.2 Сравнительная оценка морфологического состояния плаценты у пациенток при родах на сроке 28-32 и 33-36 недель 217
ГЛАВА VII Морфологические особенности плаценты у пациенток с глютеофеморальным ожирением при рождении плода с нормо- или гипотофией 225
7.1 Морфологические особенности плаценты при рождении плода с гипотрофией 225
7.2 Морфологические особенности плаценты при рождении плода с гипотрофией средней и тяжелой степеней 229
7.3 Морфологические особенности плаценты у пациенток при рождении нормотрофного плода 234
7.4 Сравнительная морфологическая характеристика плацент в зависимости от наличия и отсутствия гипотрофии плода различной степени тяжести 239
Заключение 252
Выводы 280
Практические рекомендации 283
Список литературы
- Влияние ожирения на соматическое здоровье женщины
- Исследование клеточного состава крови и анализов мочи
- Биохимический скрининг маркерных белков беременности в зависимости от индекса массы тела женщины
- Преждевременные роды и взаимосвязь с ожирением матери
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Совокупность факторов эндогенного и экзогенного характера, среди которых неправильный режим питания, использование техногенно-измененных продуктов, неблагоприятные экологические условия обитания, частота хронических соматических заболеваний, привела к тому, что число лиц с ожирением неуклонно растет. Сегодня ожирение имеет около 30 % жителей планеты, т. е. 1,7 млрд человек, что охарактеризовано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как неинфекционная эпидемия (WHO, 2002). По прогнозам ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста к 2025 году в мире будет насчитываться более 300 млн человек с этим диагнозом (WHO, 2002).
Обращает на себя внимание то, что среди женщин частота ожирения колеблется в пределах от 30 до 40 %, с большой долей лиц репродуктивного возраста (Гинзбург М.М., Крюков Н.Н., 2002). По данным литературы, частота ожирения среди беременных в ряде стран различна: в США ожирение при беременности зарегистрировано у 18,5-_38,3 % женщин, в Великобритании - у 39,5-44,5 %, в Австралии - у 18,5-42 %, в Италии - у 33 %, в Финляндии - у 36,5 %, в Китае - у 1,8 % (Grossetti Е. et al., 2004, Leung, T.Y.,2008).
Помимо того, что при ожирении повышается риск развития целого ряда заболеваний: увеличивается опасность развития сахарного диабета (относительный риск 2,1), сердечно-сосудистых заболеваний (относительный риск 1,47), неонкологических заболеваний печени (относительный риск 1,82), неонкологических заболеваний почек (относительный риск 1,59) (Бутрова С.А., 2005), имеются и гендерные особенности: у женщин с ожирением увеличивается риск развития рака молочных желез и эндометрия, нарушений репродуктивной функции (WHI, 2003).
Возникла серьезная акушерско-гинекологическая проблема, обусловленная тем, что женщины с ожирением чаще страдают бесплодием, чем женщины с нормальной массой тела (Прилепская В.Н., 2006; Troendle J. F. et al., 2004). В последнее время особое внимание уделяется выявлению связей между ожирением, сопровождающимся метаболическим синдромом с различной акушеркой патологией. Установлена четкая связь ожирения в сочетании с метаболическим синдромом и различными нарушениями репродуктивного здоровья – невынашиванием беременности, бесплодием, нарушением менструального цикла, гестозом (Бериханова Р.Р., Хрипунова Г.И, 2007; Гинзбург М.М., Крюков Н.Н, 2002; Гундаров И.А., Бойко Н.Н., 2006; Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Макацария А.Д., 2006; Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В., 2004; Smith S.A., Hulsey T., Goodnight W., 2008; Voigt M. , Straube S., Zygmunt M. et al., 2008). Однако очень мало работ, посвященных изучению влияния глютеофеморального ожирения и обусловленного им нарушения метаболизма на течение беременности и исходы гестации. Изучение патогенетических особенностей с использованием интегративного подхода могло бы способствовать расширению наших представлений о роли нарушений метаболизма и особенностей организма беременных при ожирении различных типов, создало бы теоретические предпосылки для выработки адекватной системы рекомендаций данной категории беременных, что позволило бы улучшить акушерские и перинатальные показатели у женщин с ожирением.
Настоящее исследование выполнено согласно плану комплексной НИР СамГМУ «Клинические аспекты и медико-организационные технологии сохранения репродуктивного здоровья семьи» (№ гос. регистрации 01201053583).
Цель настоящего исследования: выявить патогенетически значимые нарушения, лежащие в основе осложнения течения беременности и исходов родов, для разработки обоснованной тактики ведения беременных с глютеофеморальным ожирением.
Задачи:
-
Проанализировать распространенность ожирения у беременных в регионе.
2. Выявить особенности метаболизма, клеточного состава крови, гормональных показателей, уровень тревожности, сексуальной удовлетворенности, частоту дисбиотических процессов влагалища у женщин с глютеофеморальным ожирением на преконцепционном этапе.
3. Провести анализ течения беременности, родов, состояния новорожденных у женщин с глютеофеморальным ожирением и у беременных с нормальной массой тела и неосложненным течением гестации, родивших здоровых детей, для выявления возможной взаимосвязи осложнений с ожирением.
4. Изучить особенности течения первого триместра беременности у женщин с ожирением, исследуя состояние клеточного состава крови, метаболические и гормональные показатели.
5. Изучить распределение нормального и патологического кариотипов эмбрионов среди женщин с ожирением и нормальной массой тела при неразвивающейся беременности.
6. Выявить клинические особенности течения гестации во втором и третьем триместрах у беременных с ожирением с оценкой гематологических, метаболических нарушений.
7. Представить морфологическую характеристику плацент в сравнительном аспекте при акушерской патологии, ассоциированной с глютеофеморальным ожирением.
8. Оценить риск преждевременных родов, особенности проявлений гестоза, исход гестации и сформулировать симптомокомплекс нарушений, характеризующий осложнения, связанные с ожирением.
9. Разработать прогностические модели предсказания развития акушерской патологии, ассоциированной с глютеофеморальным ожирением.
10. Сформировать концепцию плацентарной недостаточности при глютеофеморальном ожирении матери.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное клинико-морфологическое (с использованием цитогенетических методов) научное исследование, посвященное изучению патогенеза наиболее распространенных осложнений беременности у женщин с глютеофеморальным ожирением.
Проведен логлинейный анализ между фенотипическими особенностями, клинической картиной, лабораторными данными и гестационными осложнениями у беременных с ожирением.
Проведен анализ частоты и характера хромосомной патологии у плода при неразвивающейся беременности у женщин с ожирением.
Изучены особенности состояния плаценты, здоровья новорожденных у женщин с ожирением. Определены морфологические критерии плацентарной недостаточности при недоношенной беременности у женщин с глютеофеморальным ожирением.
Изучена совокупность метаболических изменений, патогенетически значимых для развития осложнений гестации у беременных с ожирением.
Получены корреляционные связи между особенностями состояния метаболизма у женщин с ожирением и различными видами осложнений гестации, а также между видами патологической структуры плаценты и особенностями состояния новорожденного, что позволит оптимизировать исходы беременности у женщин с ожирением.
Обоснована концепция патогенеза плацентарной недостаточности при материнском глютеофеморальном ожирении: в плаценте, развивающейся на фоне усиления системных параметров воспаления, хронической нагрузки липидами и гиперкоагуляционного синдрома, происходит нарушение процессов ангиогенеза с неполным преобразованием спиральных артерий, снижением интенсивности ангиогенеза ветвистого типа, нарушением дифференцировки ворсин плаценты в виде их замедленного созревания, диссоциированного развития, усиленное отложение фибриноида с формированием псевдоинфарктов и развитием фиброза ворсин, как итога хронического воспалительного процесса в плаценте, что приводит к дефициту обменной поверхности плаценты и затрудняет процессы обмена веществ через плацентарную мембрану.
Оценены гормональный фон у женщин с глютеофеморальным ожирением на прегравидарном этапе, особенности фетоплацентарной системы с изучением гормональной активности и морфологических характеристик. Определена роль влияния гормональной дисфункции в сочетании с синдромом воспалительной реакции на формирование плаценты у беременных с ожирением.
Научно-практическая значимость. На основании проведенного логлинейного анализа между фенотипическими особенностями, клинической картиной, лабораторными данными и гестационными осложнениями у беременных с глютеофеморальным ожирением выявлено, что течение беременности сопровождается высокой частотой угрозы прерывания гестации в I триместре, возникновения гестоза, развития преждевременных родов с рождением гипотрофичного плода, отсутствует взаимосвязь с ожирением привычного невынашивания беременности, неразвивающейся беременности, угрозы прерывания гестации во II триместре.
Доказано отсутствие влияния ожирения на частоту и характер хромосомной патологии плода.
Определена роль влияния гормональной дисфункции в сочетании с синдромом воспалительной реакции на формирование плаценты у беременных с глютеофеморальным ожирением.
Определена приоритетная роль прямых и опосредованных влияний гормональной дисфункции в сочетании с синдромом воспалительной реакции в цепи патофизиологических механизмов формирования плацентарного русла, с вовлечением пролиферативного и ангиогенного резерва морфологических структур плаценты, приводящих к нарушениям состоятельности микроциркуляции в фетоплацентарном комплексе, что позволило обосновать оригинальную концепцию патогенеза плацентарной недостаточности при ожирении у беременных и разработать прогностический скрининг патологии фетоплацентарного комплекса.
Установлено нарушение продукции плодово-плацентарного эстриола, являющегося активным протектором роста матки и снижающего сократительную ее способность при материнском ожирении и развитии преждевременных родов.
Обнаружено влияние глютеофеморального ожирения на риск развития преждевременных родов, выявлены особенности морфо-функционального состояния плаценты, здоровья новорожденных от матерей с ожирением в зависимости от срока преждевременных родов и степени гипотрофии плода. Основой отдельных состояний перинатального периода является нарушение формирования и развития плаценты, морфологические особенности которой определяют разнообразие функциональных нарушений, реализующихся в гипотрофии, морфофункциональной незрелости и недоношенности новорождённого.
К окончанию второго триместра беременности у женщин с ожирением на фоне усиления системных параметров воспаления, нарастающего гиперкоагуляционного синдрома и развития необратимых структурных фибротических изменений в плаценте, усиливаются проявления признаков плацентарной недостаточности с частым развитием преждевременных родов.
Морфологическими критериями плацентарной недостаточности при глютеофеморальном ожирении матери являются: нарушение дифференцировки ворсин плаценты в виде их замедленного созревания, диссоциированного развития, усиленное отложение фибриноида с формированием псевдоинфарктов и развитием фиброза ворсин.
Выявлена взаимосвязь между клиническими, биохимическими, функциональными нарушениями в фетоплацентарной системе и морфологическими изменениями в плаценте при различной степени задержки развития плода.
В сложном комплексе метаболических изменений у женщин с глютеофеморальным ожирением основное значение имеют нарушение пластических процессов и формирование энергетической недостаточности, клинически реализующиеся в более раннее развитие гестоза различной степени тяжести, посимптомность его течения, более частое развитие преждевременных родов с гипотрофией плода. Отмечаются диспротеинемия, несбалансированность липидного спектра крови, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов в результате нарушения фосфорилирования и дефосфорилирования с участием фосфатаз, а также нарушение свертывающего потенциала крови.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Течение беременности, родов и послеродового периода у беременных с глютеофеморальным ожирением сопровождается высокой частотой развития преждевременных родов, гестоза, синдрома задержки развития плода средне-тяжелой и тяжелой степени, угрозы прерывания гестации в I триместре. Отсутствует зависимость с ожирением привычного невынашивания беременности, неразвивающейся беременности, угрозы прерывания гестации во II триместре. Частота и характер хромосомной патологии плода не зависит от наличия ожирения у матери.
-
В преконцепционном периоде у женщин с глютеофеморальным ожирением выявлены изменения в липидном спектре крови, метаболические предпосылки к возникновению воспалительного ответа, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов в результате нарушения фосфорилирования и дефосфорилирования с участием фосфатаз, изменение активности трансаминаз, что является метаболической основой энергетической недостаточности и нарушений пластических процессов; относительная активация выработки гонадотропинов, со снижением уровня прогестерона относительно пациенток с нормальной массой тела.
3. Во втором триместре беременности у женщин с ожирением на фоне появления признаков плацентарной недостаточности определяются состояние гиперкоагуляции, усиление системных параметров воспаления. Морфологические критерии плацентарной недостаточности у беременных с ожирением на фоне нарушений в системе гемостаза и метаболизма проявляются в нарушении процессов ангиогенеза с неполным преобразованием спиральных артерий, снижением интенсивности ангиогенеза ветвистого типа, нарушением дифференцировки ворсин плаценты в виде их замедленного созревания, диссоциированного развития, усиленное отложение фибриноида с формированием псевдоинфарктов и развитием фиброза ворсин, как итога хронического воспалительного процесса в плаценте.
4. В сложном комплексе метаболических изменений при беременности у женщин с ожирением ведущее место занимают нарушение пластических процессов, имеющие катаболическую направленность, усиление системных параметров воспаления, формирование энергетической недостаточности, клинически реализующиеся в более раннем развитии гестоза различной степени тяжести, увеличении частоты преждевременных родов и гипотрофии плода. Отмечаются диспротеинемия, несбалансированность липидного спектра крови, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов в результате изменения активности трансаминаз, нарушение свертывающего потенциала крови.
Апробация результатов исследования. Результаты диссертационного исследования представлены на Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005, 2006, 2010), международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005, 2006), Х международной научно - практической конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Бангкок, 2006), республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» (Екатеринбург, 2007), XXVI межрегиональном съезде врачей «Году семьи – новые технологии» (Самара, 2007), I региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007), V Международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2007), Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара,2007, 2008), II международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи», (Москва, 2008), III региональном научном форуме «Мать и дитя» (Саратов, 2009), VII международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2009), XIII международной научной конференции «Здоровье семьи - ХХI век» (Хургада, 2009), III регионального научного форума «Мать и дитя» (Саратов, 2009), международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2009, 2010), XIV международной научной конференции «Здоровье семьи - ХХI век» (Римини, 2010), IV региональном научном форуме «Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010), VIII Международной научно-практической конференции «Роль социальных, медико-биологических и гигиенических факторов в формировании здоровья населения» (Пенза, 2010), Международной конференции « Экология и здоровье человека» (Самара, 2009, 2010, 2011, 2012), XV международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Торремолинос, 2011), XVI международной научной конференции «Здоровье нации-ХХI век» (Будапешт, 2012), ХIV международной научной конференции «Инновационные медицинские технологии» (Москва, 2012), международной научной конференции «Современная клиническая медицина: изучение этиологии и патогенеза заболеваний, разработка методов их профилактики, диагностики и лечения» (Москва, 2013).
Внедрение результатов в практику. Результаты диссертационного исследования используются в работе родовспомогательных учреждений г.Самары и области, в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии №1, №2, кафедре акушерства и гинекологии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России в материалах лекций, практических занятий, семинаров для студентов и слушателей циклов повышения квалификации врачей акушеров-гинекологов.
Публикации
Всего опубликовано по теме диссертации 51 работа, из них 15 работ – в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, 3 патента, 4 рацпредложения.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию объектов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 325 страницах, иллюстрирована 18 рисунками, содержит 138 таблиц. В работе использовано 448 литературных источников, из них 218 отечественных и 230 зарубежных авторов.
Влияние ожирения на соматическое здоровье женщины
Ожирение - это не просто избыток жира в организме, а сложная патология, которую расценивают как хроническое рецидивирующее заболевание, способствующее проявлению и развитию многих сопутствующих болезней, сокращающих продолжительность жизни человека и ухудшающих ее качество (Вебер Б.Н., Копина М.Н., 2011; Мазурина Н.В., 2009; Салихо-ва А.Ф., Фахрутдинова Л.М., Аллабердина Д.У., 2012, Цаллагова Е.В., 2009). Факторы развития ожирения многообразны и могут воздействовать как совместно, так и обособленно. Наиболее распространенными из них являются такие, как особенности поведения (гиподинамия, переедание), нарушения эндокринной системы, генетическая предрасположенность, окружающая среда, нарушения сна, стрессы, патологическое изменение состава кишечной микрофлоры (Конышко Н.А., 2012; Митюков В.А., Томашевский Н.И., Симарова А.В. и соавт., 2009; Романцова Т.И., 2011; Митюков В.А., Томашевский Н.И., Симарова А.В. и соавт., 2009).
В соответствии с существующими данными, ожирение представляет собой гетерогенную группу расстройств, имеющих в большинстве своем различную этиологию (Берштейн Л.М., Коваленко И.Г., 2010).
Несмотря на то что предложено несколько классификаций ожирения, ни одну из них нельзя счиать универсальной (Орасмэ Т.Т., Глаголева Е.Н., 2012; Цаллагова Е.В., 2009) . У 40 % женщин, страдающих ожирением, избыточная масса тела имеется с детства, у остальных чаще всего развивается в период становления менструального цикла, в послеродовом периоде или в перименопаузальном возрасте (Kopelman P.G., Caterson I.D., Dietz W.H., 2005) Распределение жира в подкожно-жировой клетчатке у пациенток с ожирением отличается при развитии заболевания в детском или юношеском, а также в более старшем возрасте. При ожирении у детей чаще, чем у взрослых, наблюдается равномерное отложение жира, включая его избыточное накопление на тыльной поверхности кистей рук и стоп, на разгибательной поверхности предплечий, плеч, голеней, бедер, в области лица, шеи (Межлумян М.Р., 2008). У женщин репродуктивного возраста жир чаще откладывается в области ягодиц и бедер, у женщин с синдромом поликистозных ямчников и в пременопаузаль-ном возрасте - в области живота (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2006).
Ожирение считается абдоминальным (андроидное или «верхнего типа»), если у женщины величина соотношения окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) (ОТ/ОБ) превышает 0,85. Абдоминальное ожирение является неблагоприятной формой, приводящей к развитию сопутствующих заболеваний (сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии) (Сметник В.П., 2007). Показателем клинического риска развития метаболических осложнений ожирения является величина окружности талии. Риск повышен, если у женщины ОТ более 80 см. При ганоидном ожирении (ягодично-бедренное, или «нижнего типа») соотношение ОТ/ОБ составляет не более 0,80. Окружность талии рекомендуется измерять под нижним краем ребер на уровне пупка, окружность бедер - на уровне больших вертелов бедренных костей (Дедов И.И, Мельниченко Г.А., 2006). Для определения количества жира и его распределения в организме используется рентгеновская абсорбциометрия, но существенного преимущества перед стандартным определением показателя окружностри талии не имеет( Каронова Т.Л., Беляева О.Д., Красильникова Е.И. с соавт, 2009).
В развитии большинства форм ожирения основное значение придают нарушению функции гипоталамических структур, регулирующих приход и расход энергии. Общие энергозатраты складываются из трех следующих компонентов: основного обмена, индуцированного приемом пищи термогенеза и энергозатрат на физическую работу. Шестьдесят - семьдесят процентов потребляемой энергии расходуется на поддержание жизненно важных физиологических функций в состоянии покоя (основной обмен), 15 % - на термоге-нез и 15 % - на физическую активность (Дедов И.И, Мельниченко Г.А., 2006; Пинсахов Б.Б., 2011). Если энергии (калорий) поступает больше, чем затрачивается, то ее избыток в виде триглицеридов откладывается в главном месте хранения энергии - жировой ткани, вследствие чего увеличиваются жировые депо организма и масса тела (Сметник В.П.,2007). У большинства людей невозможно выявить факторы, лежащие в основе нарушения энергетического баланса. В большинстве случаев главной причиной ожирения служит избыточное поступление калорий в организм. Снижение энергетических затрат может играть особую роль в поддержании ожирения, но редко становится его причиной. У значительной части больных с избыточной массой факторы, определяющие нарушение регуляции энергопотребления или энергозатрат и обусловливающие положительный энергетический баланс и избыточное накопление калорий в жировой ткани в виде жира, остаются неизвестными (Беляков Н.А., Мазуров В.И, 2003; Ялочкина Т.О., Пигарова Е.А., 2013).
К факторам, способствующим ожирению, относятся особенности генотипа, конституции жировой ткани, гормональной регуляции процессов липолиза и липогенеза, нарушение функции центров аппетита и насыщения, психические и эмоциональные расстройства, условия цивилизации семейные и национальные привычки питания, действующие, как правило, в сочетании друг с другом (Павловская Е.В., Строкова Т.В., 2013; Flaherty Е.Е., Legro R.S., 2007).
Важную роль в развитии ожирения имеет генетическая предрасположенность, что подтверждается открытием многочисленных генов, которые могут быть ответственны за развитие ожирения и его осложнений, и в первую очередь, это ОЬ-ген (Flaherty Е.Е., Legro R.S., 2007).
Генетические факторы, несомненно, играют очень важную роль в развитии ожирения. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что ожирение часто встречается в отдельных семьях. В одном из исследований было показано, что если потомство двух родителей с нормальной массой тела имеет вероятность развития ожирения лишь в 10 % случаев, то вероятность ожирения у потомства одного или обоих родителей с избыточной массой составляет соответственно 50 и 80 % (Вопеу СМ., Verma A., Tucker R., 2005). Однако есть исследования, в которых показано, что приемные дети родителей с ожирением будут иметь избы 19 точную массу так же часто, как и родное потомство. Эти наблюдения свидетельствуют в пользу того, что условия существования играют, вероятно, не меньшую, если не большую роль, чем наследственные факторы (Вопеу СМ., Verma А., Tucker R., 2005; Kopelman P. G., Caterson I. D., Dietz. W.H., 2005).
Патогенез развития первичного ожирения сложен и является результатом нарушения механизмов поддержания нормального количества жира в организме. Предполагают, что жировая ткань сама принимает участие в регуляции массы тела, являясь местом синтеза белка - лептина, который служит продуктом экспрессии Ob-гена, представленного в основном в адипоцитах белой жировой ткани. Перенос лептина через гематоэнцсфалический барьер осуществляется с помощью белка-транспортера (Fantuzzi G, Faggioni R., 2000). Лептин регулирует пищевое поведение посредством торможения синтеза нейропептида Y в аркуатных, паравентрикулярных и дорсомедиальных ядрах гипоталамуса. Однако основным местом действия лептина на энергетический баланс является вентромедиальное ядро. Оказывая свое действие на данную область гипоталамуса, лептин не только изменяет потребление пищи, но и регулирует циркадный ритм ее приема. Таким образом, лептин и нейропептид Y - эргические ядра гипоталамуса, которые представляют собой гомеостатическую петлю регуляции количества жировой ткани и массы тела (Ильина Е.Ю., Стребкова Н.А., 2011; Mantzoms, С,1999).
Исследование клеточного состава крови и анализов мочи
Статистический анализ данных выполняли в среде статистического пакета SPSS 11.5 и Microsoft Excel. В качестве описательных статистик для количественных показателей в работе приведены среднее арифметическое и его ошибка (М±т), в ряде случаев - медиана; для номинальных, или качественных признаков, таких как наличие гестоза, феотоплацентарной деностаточности даны абсолютные значения и относительные частоты (в процентах).
Перед началом анализа данных исследовали закон распределения изучаемых количественных признаков (клинико-биохимических показателей крови). Для этого визуально оценивали гистоіраммьі распределения, анализировали показатели асимметрии и эксцесса, а также применяли критерий Шапиро-Уилки. Закон распределения большинства изученных показателей соответствовал нормальному закону, для некоторых выявлены те или иные отклонения, что позволило применять как параметрические, так и непараметрические методы статистического анализа.
Сравнения состояний двух независимых групп пациенток проводили с помощью t-критерия Стьюдента и критерия Манна-Уитни-Вилкоксона.
Сравнения нескольких групп (трех и более) выполняли с помощью однофак-торного дисперсионного анализа (ANOVA) и анализа Краскела-Уоллиса. Последующие попарные сравнения (апостериорные тесты, post-hoc tests) проводили по методу Тьюки, либо, в случае отклонения от нормального закона - по критерию Ман-на-Уитни. При необходимости сравнить показатели нескольких групп пациенток с учетом влияния количественного признака применяли ковариационный анализ.
Для определения признаков, измеренных в номинальной шкале, выполняли анализ таблиц сопряженности с расчетом критерия yj и в ряде случаев точного метода Фишера.
Для анализа парных взаимосвязей применяли корреляционный анализ Пирсона и Спирмена. Для решения части задач исследования необходимо было опре 74 делить степень влияния совокупности признаков на клинически значимые показатели, такие как наличие гипотрофии у новорожденных, срок родов, уровень показателей неонатального скрининга и других. Для обнаружения наиболее значимых предикторов и оценки совокупного влияния изучаемых факторов применяли множественный регрессионный анализ с пошаговым включением. В случаях, когда переменная отклика была количественной, применяли линейную регрессию, а при дихотомичекои переменной отклика - логистическую. Для оценки качества прогнозирования рассчитывали коэффициенты детерминации модели, определяли общую ошибку регрессии, F-статистику или %2 для линейной или логистической моделей, соответственно, а также статистическую значимость отдельных предикторов в модели. Анализировали также классификационную таблицу и качество распознавания с расчетом чувствительности и специфичности моделей. Воздействие факторов риска на переменную отклика в логистической модели оценивали по отношению шансов, численно равному экспоненциальному коэффициенту регрессии, который приводили с его 95-процентным доверительным интервалом.
Для многомерного анализа нескольких признаков, оцененных в номинальной шкале, например, наличие гипотрофии, гестоза, ХФПН и другой аку-шерско-гинекологичекой патологии, применяли логлинейный анализ таблиц сопряженности и анализ соответствий (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002). Логлинейный анализ позволяет установить силу и значимость связей между качественными признаками с учётом их взаимодействия. В общем виде для трёхфакторной таблицы сопряженности, в которой фактор А исследуется на I уровнях (г =1, 2, ... I), В - на J уровнях (j=l, 2, ... J), С - на к уровнях (к=1, 2, ... К), насыщенная, т.е. учитывающая все возможные взаимодействия факторов, логлинейная модель прогнозируемых частот имеет следующий вид: In nljk = Х + ХА+Х+Хск + Xf + Xf + XBf + Xfkc, где \nh1]k - логарифм теоретической частоты наблюдений на ijk сочетании уровней факторов А, В, С;
В исследовании применялся иерархический логлинейный анализ с пошаговым исключением эффектов изучаемых факторов и их взаимодействий. На каждом шаге рассчитывалась адекватность неполной модели по статистике %2. Высокое значение статистики у} и, соответственно, р 0,005 свидетельствует о существенном влиянии данного фактора или сочетания факторов на наблюдаемые частоты и к. И наоборот, низкое значение статистики %2 показывает, что данным фактором (или сочетанием факторов) можно пренебречь. Таким образом, пошаговый алгоритм выбирает наилучшую модель - с минимальным числом факторов и их взаимодействий при минимальном изменении в статистике %2 по сравнению с насыщенной моделью.
Анализ соответствий применяли для выявления и наглядного представления групп признаков и их градаций, наиболее тесно связанных между собой. Суть метода состоит в снижение размерности: от совокупности признаков к двум главным осям, осуществляемой на основе сингулярного разложения статистики х2 многовходовой таблицы сопряженности на компоненты. Графическое представление анализа соответствий, так называемый биплот, представляет собой совокупность точек - градаций анализируемого признака на плоскости. На таком графике сходные категории и признаки представлены точками, лежащими близко друг к другу, а сильно различающиеся между собой категории представлены далеко лежащими друг от друга точками.
Таким образом, применение логлинейного анализа позволило выявить наиболее существенные взаимосвязи признаков (с учетом взаимовлияния нескольких переменных друг на друга), а анализ соответствий дал графическое представление о том, какие именно уровни факторов наиболее тесно связаны друг с другом. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05. Статистическая обработка данных проведена совместно с доцентом кафедры радиотехники и медицинских диагностических систем СГАУ кандидатом биологических наук Мариной Валерьевной Комаровой.
Биохимический скрининг маркерных белков беременности в зависимости от индекса массы тела женщины
Было выявлено, что внешнее отражение течения гестоза в виде полисим-птомной формы достоверно чаще встречалось у 65 % беременных с ожирением и 50 % - с избыточной массой тела (в сравнении с 22,8 % беременных с нормальной массой тела и 18,7 % - с дефицитом массы тела, рЗ-1 0,001), причем клинические проявления отмечались в виде возникновения отеков и гипертензии. Клинические проявления гестоза в виде отеков, гипертензии и протеинурии отмечались у 25 % женщин с ожирением, что достоверно больше, чем у пациенток с нормальной и избыточной массой тела (рЗ-1=0,009, рЗ-2=0,010).
При гестозе легкой степени у женщин с избыточной массой тела и ожирением достоверно чаще отмечалось клиническое течение гестоза с преобладанием отеков и гипертензии (в78,57 и 48,72 %, рЗ-1 0,001). Гестоз средней степени тяжести с клиническими проявлениями в виде возникновения отеков, гипертензии и протеинурии отмечались у 66,7 % женщин с ожирением, в сравнении с 19,1% пациенток с нормальной массой тела.
Рассмотрим взаимосвязь ИМТ и факта наличия гестоза и его тяжести. Физиологическая беременность чаще всего наблюдалась у худых женщин (46,67 %) и у пациенток с нормальной массой (50,63 %), реже у женщин с избыточной массой тела (29,41 %, р=0,003 по сравнению с группой беременных 18,5-24,9 кг/м2). Еще реже отмечалась физиологическая беременность в группе женщин с ожирением - всего 13,04 %, что достоверно отличалось от группы беременных с дефицитом массы тела (р=0,021) и от группы пациенток с нормальной массой тела (р=0,001).
Что же касается распределения женщин по наличию у них гестоза различной степени тяжести, то оказалось, что реже всего гестоз средней степени отмечался у пациенток с нормальной массой (8,79 %). Как у слишком худых, так и, наоборот, в группе беременных с ожирением обнаружены близкие, неразличимые статистически друг от друга доли случаев возникновения гестоза средней степени тяжести: 23,33 % (р=0,032 по сравнению с женщинами с нормальной массой) и 26,09 % (р=0,025 по сравнению с пациентками в группе контроля).
Моносимптомным гестоз чаще бывает в случае его легкой тяжести течения (59,12 %), чем средней (25,58 %). Все три его проявления встречаются только в 18,60 % наблюдений при наличии среднего гестоза.
Итак, с помощью анализа показателей таблиц сопряженности и расчета статистики хи-квадрат мы увидели, что существуют взаимосвязи между числом проявлений: - гестоза и ИМТ; - и степенью тяжести течения гестоза.
Возникает вопрос: чем же в большей степени определяется полисимптом-ность проявлений гестоза - тяжестью гестоза или же массой тела беременной? Нет ли перекрытия и маскирования одного эффекта другим?
Для ответа на этот вопрос можно пойти различными путями. Первый - логистическая регрессия, которая позволяет оценить отношение шансов развития по-лисимптомного гестоза по сравнению с моносимптомным в многомерной модели с учетом и ИМТ, и степени тяжести гестоза. Действительно, из множественной логистической регрессии (табл. 33) следует, что и ИМТ, и тяжесть течения гестоза имеют независимый вклад в развитие большего числа его проявлений. Наиболее значительное влияние имеет ИМТ сыше 30 кг/м2: ОШ=34,56 (4,38-272,59).
Отношение шансов развития полисимптомного гестоза по сравнению с моносимптомным в зависимости от ИМТ беременной Предиктор количества проявлений гестоза: полисимптомный противмоносимптомного Коэффициентлогистическойрегрессии Р ОШ (95% ДИ)
Второй путь - логлинейный анализ. Возможность его выполнения связана с тем, что все рассматриваемые данные - качественные (номинальные). Хотя логлинейный анализ и не выдает такого удобного для клинической интерпретации результата, как отношение шансов, его достоинством является установление силы и значимости связей между признаками с учетом их взаимодействия. Логистическая же регрессия никакого влияния на взаимодействие факторов не оказывает (в нашем случае ИМТ и степень тяжести течения гестоза) (табл. 34).
Иерархический логлинейный анализ с пошаговым удалением сочетаний факторов из полной или насыщенной модели показывает, что трехуровнего взаимодействия количества симптомов гестоза, ИМТ и тяжести гестоза нет, а все три возможные комбинации двухуровневых взаимодействий существуют и статистически значимы. Вклад их в объяснение наблюдаемых частот определяется по статистике %2. Наибольшее взаимодействие имеют число проявлений гестоза и ИМТ (табл. 34).
Показатели клинического анализа крови (содержание гемоглобина, лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, значения свертываемости крови и скорости оседания эритроцитов) женщин, течение беременности которых осложнилось гестозом в зависимости от величины индекса массы тела приведены в таблице 35. Было выявлено повышение гемоглобина в первом триместре беременности до 130,25±2,61 г/л (pl-3=0,091), эритроцитов в первом триместре 4,36±0,10х109 (pl-3=0,010, р2-3=0,035), во втором -4,04±0,11х109 (р 1-3=0,045), тромбоцитов в первом триместре - 235,58±14,97 хЮ9 (р2-3=0,041), во втором - 274,67±40,70х109 (р0-4=0,073) и максимальный в третьем триместре - 313,00±49,52 хЮ9 (р=0,057), увеличение СОЭ 26,17±2,27мм/ч (р0-3=0,033, р 1-3=0,009). При оценке значений клинического анализа крови достоверных различий других показателей у пациенток, течение беременности которых осложнилось гестозом, в зависимости от величины индекса массы тела, выявлено не было.
Преждевременные роды и взаимосвязь с ожирением матери
Риск возникновения гипотрофии плода легкой степени при преждевременных родах на сроке 28-32 недели увеличивается в 32 раза при ожирении (ОШ=32,25; 95 %ДИ 3,58-290,13; р=0,002), гипотрофии средней и тяжелой степеней - в 3,8 раза (ОШ=3,84 95%ДИ 1,78-8,28, р=0,001). Избыточная масса тела повышает вероятность рождения ребенка с гипотрофией плода легкой степени в 22 раза (0111=21,95 95 % ДИ 2,64-182,89, р=0,004), с гипотрофией средней и тяжелой степеней - в 4 раза (ОШ=4,01 95% ДИ 2,19-7,32, р 0,001).
При наличии ожирения у матери и сроке родов 33-36 недель вероятность рождения ребенка с гипотрофией легкой степени увеличилась в 4,6 раза (0111=4,61; 95 % ДИ 2,23-9,52; р 0,001), риск рождения ребенка с гипотрофией средней и тяжелой степеней повышается в 3 раза (ОШ=2,97, 95 %ДИ 1,76-5,02, р 0,001).
Распределение женщин, беременность которых закончилась рождением ребенка с гипотрофией в зависимости от ИМТ, приведено на рис. 12. При этом отмечается, что у 41% женщин, родивших детей с гипотрофией при сроке беременности 28—41 неделя, определялись избыточная масса тела и ожирение.
Наличие гипотрофии плода было зависимо от ИМТ тела беременной (х2=43,69, р 0,001), при ожирении и избыточной массе тела гипотрофия плода встречалась чаще (р=0,043 и р 0,001), при нормальной массе тела - реже (р 0,001). Гипотрофия легкой степени взаимосвязана с ИМТ матери (х2= 11,41, р=0,010), гипотрофия средне-тяжелой и тяжелой степени взаимосвязана в большей степени (х2=42, р 0,001).
Данные по паритету женщин, беременность у которых закончилась рождением гипотрофичного плода при сроке от 28 до 41 недели гестации в зависимости от величины индекса массы тела, приведены в табл. 66. Таким образом, срок гестации, при котором произошло рождение гипотрофичного плода, у женщин с избыточной массой тела и ожирением оказывается меньше, чем у пациенток с нормальной массой тела.
У пациенток с ожирением выявлен высокий уровень гемоглобина -119,88±1,48 г/л (р 1-3=0,020) (табл. 67). При ожирении второй степени - максимальный уровень гемоглобина составляет 127,29±7,40 г/л (р2-4=0,094), эритроцитов - 4,21 ±0,19x107л (pl-4=0,047, р2-4=0,009, рЗ-4=0,042), тромбоцитов -289,40±37,92х107л (р0-4=0,056, pl-4=0,027, р2-4=0,035, рЗ-4=0,041, р2-3=0,003), снижение лимфоцитов -20,33±1,48 (pi-3=0,004, р2-3 0,001). При оценке других показателей клинического анализа крови достоверных различий у женщин, беременность которых закончилась рождением детей с гипотрофией, в зависимости от величины индекса массы тела выявлено не было.
Показатели клинического анализа крови у пациенток, беременность которых закончилась рождением детей с гипотрофией при сроке беременности 28-41 неделя в зависимости от величины индекса массы тела имт Менее 18,5 18,5-24,9 25-29,9 30 и выше (3)
Показатели биохимического анализа крови пациенток, беременность которых закончилась рождением детей с гипотрофией при сроке беременности 28-41 неделя в зависимости от величины индекса массы тела нами приведены в таблице 68.
Биохимический анализ крови у пациенток, беременность которых закончилась рождением детей с гипотрофией при сроке беременности 28 1 неделя в зависимости от величины индекса массы тела ИМТ Менее 18,5 18,5-24,9 25-29,9 30 и выше (3) 30-34,9 35 и выше
При оценке показателей биохимического скрининга выявлены повышение альфа - фетопротеина, снижение эстриола и ХГЧ у женщин 2, За и 4 группы, беременность у которых завершилась рождением плода с гипотрофией при сроке от 28 до 41 недели.
Были проанализированы перинатальные исходы беременности у пациенток, родивших детей с гипотрофией при сроке гестации от 28 до 41 недели в зависимости от величины индекса массы тела (табл. 70).
Перинатальные исходы беременности пациенток, беременность у которых завершилась рождением плода с гипотрофией, при сроке от 28 до 41 недели в зависимости от величины индекса массы тела имт Менее 18,5 18,5-24,9 25-29,9 30 и выше (3)
Нами выявлено достоверное снижение массы и длины тела плода у пациенток с избыточной массой тела и ожирением, беременность которых завершилась рождением плода с гипотрофией, при сроке от 28 до 41 недели в зависимости от величины индекса массы тела. Оценка по шкале Апгар детей женщин 2, За и 4 групп была ниже, чем у пациенток 1 и 0 группы, что подтверждает данные L.C. Seligman и соавт. (2006) о том, что у женщин с избыточной массой тела при родах достоверно чаще наблюдается острая гипоксия.
У беременных с ожирением с тяжелой асфиксией (с оценкой по шкале Апгар 1 балла) родилось 3,8 % детей (р=0,083). У пациенток с ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела достоверно меньше родилось детей без асфиксии (76,9 и 92,1%, р=0,024). На пятой минуте после рождения у женщин с избыточной массой тела было достоверно больше детей с легкой асфиксией, чем у женщин с нормальной массой тела (8,5 % по сравнению с 0,9 % р=0,012).
У пациенток с ожирением в сравнении с женщинами, имеющими нормальную массу тела, достоверно меньше родилось детей с оценкой по шкале Апгар 7-10 баллов (р=0,001), достоверно же больше детей зарегистрировано в состоянии легкой (31,60 %) и тяжелой (13,20 %) асфиксии.
На 5-й минуте после рождения у детей с гипотрофией 2-й и 3-й степеней с оценкой по шкале Апгар 1-4 балла было больше детей в группе женщин с ожирением по сравнению с пациентками с нормальной массой тела (7,9 и 1,2 %, соответственно, р=0,017).
Распределение женщин, беременность которых закончилась рождением ребенка с гипотрофией в зависимости от ИМТ, приведено на рисунке 13. У 59 % женщин, родивших ребенка с гипотрофией при сроке беременности 28-36 недель, отмечались избыточная масса тела и ожирение.
