Введение к работе
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) находятся в фокусе внимания ученых многих специальностей, что обусловлено их высокой распространенностью. Сердечная недостаточность, являющаяся общим финалом развития всех ССЗ, остается ведущей причиной смертности в большинстве стран мира [Огонов Р.Г., 1994]. Представление о развитии сердечно-сосудистых заболеваний как о едином континууме с необходимой стадией в цепи событий - ремоделированием сердца -обусловило нарастающий интерес к этому феномену [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002]. Знание генетики ремоделирования сердца может иметь важные последствия для понимания патогенеза, выбора специфической терапии и профилактики большинства ССЗ. Значительные успехи достигнуты в изучении генетических причин и механизмов развития моногенных форм сердечно-сосудистой патологии, таких как гипертрофическая, дилатационная и желудочковая аритмо-генная кардиомиопатии. Осуществление проекта «Геном человека» и формирование концепции вариабельности генома создали мощный потенциал для дальнейшего развития генетики мультифакториальных заболеваний (МФЗ) [Lander ES. et al, 2001; Venter J. С. et al, 2001]. Достигнутый в последнее время уровень знаний в области молекулярной генетики ССЗ позволяет очертить круг генов, участвующих в инициации и регуляции гипертрофии миокарда. Генно-инженерные технологии, опыты in vitro с направленным изменением экспрессии позволили определить функции многих генов и эффекты мутаций в них. Перечень этих генов достаточно широк, поскольку он включает гены множественных гипертрофических стимулов, внутриклеточных передатчиков сигналов, специфических для сердца факторов транскрипции и генов-эффекторов, экспрессия которых репрограмми-руется в ответ на действие гипертрофических сигналов. В настоящее время имеются многочисленные данные об ассоциации отдельных функциональных вариантов генов-кандидатов с сердечно-сосудистыми эндофенотипами, однако мета-анализ исследований последних лет показывает их противоречивость и требует дальнейшего накопления данных.
Существует множество причин, вызывающих ремоделирование сердца (перегрузка давлением и объемом, эндокринные нарушения при сахарном диабете, гибель части функционирующего миокарда в результате острого инфаркта, мутации в генах сократительных белков и т.д.). Несмотря на все это разнообразие, могут существовать общие генетические механизмы и гены предрасположенности (синтропные гены) для разных по этиологии форм гипертрофии сердца.
К настоящему моменту клинические последствия ремоделирования сердца скрупулезно описаны, прояснение же молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе этого феномена, является центральной проблемой биологии сердечно-сосудистых заболеваний и в значительной степени определяет разработку новых стратегий профилактики и лечения сердечно-сосудистой недостаточности.
Генетическое «анатомирование» этиологически разных кардиомиопатии имеет еще одно важное следствие, связанное с подходами к классификации фенотипа на молекулярном уровне. Решение вопроса о том, сможет ли этиологическая (генетическая) классификация д о п гяіти чрщнйть 'їїпшпігітіуіп т с я
РОС НАЦИОИАЛЫМ*!
проблемой будущего.
Цель исследования: Изучить структурно-функциональную.организацию генетической компоненты ремоделирования сердца при разных патологических состояниях (эссенциальной гипертонии; артериальной гипертонии, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа, наследственной гипертрофической кардиомиопа-тии)
Задачи исследования:
Изучить популяционную изменчивость полиморфизма девяти генов-кандидатов, влияющих на структуру и функцию сердца (ангиотензин I-превращающего фермента (АСЕ): А-240Т, A2350G; рецептора к ангиотензину II 1-го типа (AGTR1): А1166С; эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3): С774Т, G894T, VNTR4a/b; фактора некроза опухолей альфа (TNF): G-308A; рЗ-субъединицы G-белка (GNB3): С825Т; тяжелой цепи Р миозина (MYH7): Т15753С; миозинсвязывающего белка С (MYBPC3): A5190G, G7360A, G20353A; GATA-связывающего белка 4 (GATA4): A-131/4inG, T-128/in4C; кальцинурина А альфа (РРРЗСА): -83rpt).
Оценить взаимосвязь полиморфизма данных генов с гипертрофией левого желудочка при эссенциальной гипертонии, а также артериальной гипертонии, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа.
Изучить влияние аллельных вариантов данной группы генов на степень выраженности гипертрофии у больных с наследственной гипертрофической кар-диомиопатией.
Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов данных генов с эхокар-диографическими характеристиками и оценить их вклад в общую фенотипиче-скую изменчивость параметров миокарда левого желудочка.
Оценить общность и специфику структуры генетической компоненты подверженности к разным по этиологии формам гипертрофии миокарда.
Научная новизна исследования: Впервые получены характеристики полиморфизма генов АСЕ (А-240Т, A2350G), GATA4, РРРЗСА, MYH7, MYBPC3 в российских популяциях. Проведено исследование структуры генетической компоненты разных по этиологии форм ремоделирования сердца. Впервые изучено влияние полиморфных вариантов генов сократительных белков (MYH7 и MYBPC3) на ЭхоКГ параметры у больных с ГКМП, эссенциальной гипертонией и артериальной гипертонией, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа. Показан вклад полиморфизма генов MYH7 и MYBPC3 в варьирование ЭхоКГ параметров при ГКМП, гипертрофии миокарда левого желудочка вследствие эссенциальной гипертонии и артериальной гипертонии, сочетающейся с СД2. Впервые изучена роль полиморфных вариантов генов сигнального пути кальцинеурина (GATA4 и РРРЗСА) в формировании предрасположенности к гипертрофии миокарда. Установлено, что имеются общие генетические варианты, определяющие наследственную подверженность к ГЛЖ при эссенциальной гипертонии, с одной стороны, и артериальной гипертонии, сочетающейся с СД2, - с другой.
Научно-практическая значимость исследования Установлена значимость ряда молекулярно-генетических маркеров как факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Полиморфизмы генов, для которых показан вклад в определение вариабельности параметров миокарда, могут быть положены в основу панели генетических маркеров для изучения молекулярно-
биологической основы и диагностики наследственной предрасположенности к развитию гипертрофии миокарда. Полученные новые данные, которые развивают концепцию синтропных болезней, углубляя ее в генетических аспектах. Выявленные особенности в структуре генетической компоненты подверженности к ГЛЖ при разных патологических условиях (эссенциальной гипертонии и сочетании гипертонии и СД2) могут стать ориентирами в индивидуализированной лекарственной терапии и профилактических мероприятиях. Положения, выносимые на защиту:
Большинство из изученных генов, влияющих на эхокардиографические параметры миокарда, являются общими для этиологически разных форм ремодели-рования - эссенциальной гипертонии; синтропии - артериальной гипертонии и сахарном диабете 2-го типа; наследственной гипертрофической кардиомиопа-тии.
Вклад изученных аллельных вариантов генов-кандидатов (АСЕ, AGTR1, GNB3, TNF, N0S3, MYBPC3, MYH7, GATA4, РРРЗСА) в варьирование степени выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка (величину индекса массы миокарда левого желудочка) меняется в широких пределах и объясняет до 14% межиндивидуальной изменчивости.
Существуют различия в структуре наследственной компоненты подверженности к формированию гипертрофии миокарда при разных пусковых механизмах. Обнаружены аллельные варианты генов, влияющие на параметры миокарда, специфичные отдельно для каждой исследованной патологической группы. Кроме того, одни и те же аллельные варианты отдельных генов разнонаправ-лено влияют на фенотип.
Апробация работы: Основные результаты диссертационной работы доложены на VI научной конференции "Генетика человека и патология" (Томск, 2002); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003); научно-практическом семинаре «Геномная медицина: тестирование геномной предрасположенности к широко распространенным заболеваниям человека» (Томск, 2003); Европейских конгрессах по генетике человека (Страсбург, 2002; Бирмингем, 2003; Мюнхен, 2004); межрегиональной научно-практической конференции «Молекулярная генетика семейной гиперхолестери-немии и предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям» (Новосибирск, 2004); межлабораторном семинаре ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ (3 статьи в рецензируемых журналах, 6 статей в сборниках, 3 тезисов в материалах отечественных конференций и 5 в зарубежных).
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 178
страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав «Материал и методы исследования», «Результаты и обсуждение», заключения, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована 36 таблицами и 22 рисунками. Список литературы включает 312 источников, из них 417 - работы отечественных авторов.
![Молекулярно-генетическое исследование наследственной компоненты подверженности к инсульту у населения г. Томска [Электронный ресурс]](/i/i/4336/180087.png "Молекулярно-генетическое исследование наследственной компоненты подверженности к инсульту у населения г. Томска [Электронный ресурс] Фролова Светлана Юрьевна")
