Введение к работе
Актуальность проблемы.
Первый вдох и становление функции внешнего дыхания у новорожденного - один из ключевых моментов периода ранней неонатальной адаптации. В это время легкие становятся «критическим органом» и ухудшение адаптационных возможностей ребенка может приводить к развитию дыхательных нарушений. Известно, что наиболее частой причиной дыхательных нарушений новорожденных являются респираторный дистресс-синдром (РДС) и врожденная пневмония (ВПн) [Шабалов Н.П., 2006].
Согласно современным данным, респираторный дистресс-синдром новорожденного представляет тяжелое расстройство дыхания у детей в первые дни жизни [Володин Н.Н., 2007]. Наиболее часто респираторный дистресс-синдром отмечается у глубоконедоношенных детей, у которых развитие его обусловлено тканевой и ферментативной незрелостью легких и дефицитом сурфактанта [Байбарина Е.Н., 2007]. Необходимо отметить, что у детей с респираторным дистресс-синдромом высока вероятность развития осложнения в виде пневмонии вследствие присоединения инфекции. Часто врожденные пневмонии у новорождённых развиваются в первые часы после рождения ребёнка в результате трансплацентарного инфицирования, проникновения возбудителей в легкие плода из околоплодных вод или при прохождении по инфицированным родовым путям матери [Архипов В.В. 2002]. Согласно литературным данным внутриутробные пневмонии встречаются с частотой от 1:1600 до 1:400 живорожденных [Дегтярёва М.В., 2000].
Современная концепция этиопатогенеза дыхательных нарушений включает в себя общие положения о многофакторности и полигенности этой патологии, а также о сложном характере взаимодействия как генетических, так и внешнесредовых факторов в процессе развития заболевания [Haataja R., 2001]. Предполагается, что с изучением роли
генетических и средовых факторов в развитии респираторного дистресс-синдрома и врожденной пневмонии будет связан дальнейший успех в раскрытии природы заболевания, а также в разработке эффективных методов профилактики за счет адекватного научно обоснованного прогнозирования постанатального развития и лечения таких больных.
Исходя из современных представлений о патофизиологических механизмах развития дыхательных нарушений у новорожденных, можно выделить группы генов-кандидатов, изменения структуры и функции которых могут вносить вклад в развитие заболевания. Поскольку ключевым моментом патогенеза респираторного дистресс-синдрома является недостаточность сурфактантной системы легких, гены белков сурфактанта рассматриваются в качестве основных кандидатных генов данного заболевания. Немаловажную значимость в качестве генетических маркеров предрасположенности к респираторному дистресс-синдрому и врожденной пневмонии представляют гены микросомальной монооксигеназной системы, антиоксидантной защиты и медиаторов воспаления [Asikainen, Т.М., 2004, Davis J.M., 2000]. Учитывая вышеизложенное, работы, направленные на выявление молекулярно-генетических маркеров формирования дыхательных нарушений, являются особенно актуальными.
Цель исследования заключалась в оценке предрасположенности новорожденных к дыхательным нарушениям (респираторный дистресс-синдром, врожденная пневмония) на основе изучения полиморфных локусов генов белков сурфактанта, ферментов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Изучить влияние антенатальных и интранатальных факторов на развитие дыхательных нарушений у новорожденных.
Оценить особенности клинической картины, показателей лабораторного и инструментального методов обследования при
различных нозологических формах дыхательных нарушений у новорожденных.
3. Провести анализ полиморфных локусов генов белков сурфактанта
(SFTPD, SFTPB), ферментов микросомальнои монооксигеназнои системы
(CYPIAI, CYP1A2) и антиоксидантной защиты (CAT, GSTPJ, GSTM1) у
пациентов с дыхательными нарушениями и здоровых новорожденных.
Определить молекулярно-генетические маркеры предрасположенности новорожденных к развитию дыхательных нарушений и различным нозологическим формам заболевания.
Разработать алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным нозологическим формам дыхательных нарушений.
Научная новизна
Впервые проведен анализ аллельного полиморфизма генов ферментов микросомальнои монооксигеназнои системы и антиоксидантной защиты у новорожденных с дыхательными нарушениями. Показано, что полиморфные варианты генов CYPIAI, CYP1A2, GSTPI вносят вклад в формирование предрасположенности к дыхательным нарушениям новорожденных. Изучена взаимосвязь маркеров риска полиморфных локусов генов SFTPD, CYPIAI, CYP1A2, GSTP1 с особенностями клинического течения заболевания. Впервые установлены различия клинических форм дыхательных нарушений в зависимости от маркеров риска SFTPD, CYPIAI, CYPIA2, GSTPI.
Научно-практическая значимость
Полученные данные существенно дополняют знания о молекулярно-генетических основах развития респираторного дистресс-синдрома и врожденной пневмонии. Разработанный алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным нозологическим формам дыхательных нарушений можно использовать для прогнозирования риска развития заболевания и проведения ранней профилактики. Материалы работы могут быть использованы в учебном
процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей. Положения, выносимые на защиту:
Антенатальными и интранатальными факторами риска развития дыхательных нарушений у новорожденных являются родоразрешение путем кесарева сечения, хроническая внутриутробная гипоксия плода, хроническая фетоплацентарная недостаточность, многоводие, кольпит во время беременности у матери, мекониальные околоплодные воды.
Маркерами предрасположенности к формированию дыхательных нарушений у новорожденных являются полиморфные варианты генов CYPIA1 и GSTP1. Полиморфные варианты генов SFTPD и CYP1A2 вносят вклад формирование респираторного дистресс-синдрома новорожденных.
Алгоритм оценки предрасположенности новорожденных к различным нозологическим формам дыхательных нарушений позволяет прогнозировать риск развития заболеваний и проводить раннюю профилактику.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на конференциях «Биомика - наука XXI века» (Уфа, 2007); Europediatrics (Istambul, 2008, Moscow, 2009); European Respiratory Society Annual Congress (Vienna, 2009); European Human Genetic Conference (Barcelona, 2008, Vienna, 2009); V съезд вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009); Конкурс молодых ученых Учреждения Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (Уфа, 2008, 2009).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемом ВАК журналах.
Благодарности. Автор выражает глубокую признательность сотрудникам, врачам, а также заведующей отделения реанимации и
интенсивной терапии МЛПУ «Городской детской клинической больницы №17» городского округа г.Уфы к.м.н. Фатыховой А.И., а также сотрудникам родильного дома №8.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, разработка алгоритма оценки предрасположенности новорожденных к различным формам дыхательных нарушений, заключение, выводы, список литературы. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 28 таблицами. Список литературы включает 219 источника.
![Полиморфизмы [B]#32#1-адренорецептора и их роль в нарушении функции легких при атопической бронхиальной астме](/i/i/4354/407107.png "Полиморфизмы [B]#32#1-адренорецептора и их роль в нарушении функции легких при атопической бронхиальной астме Васьковский Николай Валерьевич")
