Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. МЕСТО ПОСТАВЛЕННОЙ ЗЩЧИ СРЕДИ РОДСТВЕННЫХ ПРОБЛЕМ. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 13
1.1. О терминологии 14
1.2. Предварительная формулировка цели и задач исследования 16
1.3. Величины пенетрантностей аллелотипов. Объествные сложности при определении этих величин 16
1.4. Об исследованиях сегрегационных частот 21
1.5. О некоторых особенностях сложных систем уравнений и их решений. Негативные моменты решения таких систем численными методами 24
1.6. Дисперсионный подход к решению задачи о величинах пенетрантностей аллелотипов 28
1.7. Негативные стороны дисперсионного подхода 35
1.8. Причины малосостоятельности используемых в литературе подходов к решению задачи о величинах пенетрантностей 44
1.9. Основные выводы из литературного обзора. Постановка задачи исследования 47 ГЛАВА 2. ПОСТРОЕНИЕ МГОИИМА ВЫЧИСЛЕНИЯ ВЕЛИЧИН ПЕНЕТРАНТНОСТЕЙ АЛЛЕЛОТИПОВ ГЛАВНОГО (АУТ0С0Щ0Г0) ГЕНА И ЧАСТОТ ЕГО АЛЛЕЛЕЙ 49
2.1. Группы родственников и единицы обследования 49
2.2. Рабочая модель. Матрица соответствия фенов аллелотипам главного гена 53
2.3. Частоты альтернативных фенов 57
2.4. Необходимость неизменности величин пенетрантностей (аллелотипов) и частот аллелей в чередующихся поколениях. Модельная предельно Харди-Вайнберговская популяция 59
2.5. Частоты фенов детей от разных фенобраков 61
2.5.1. Сравнение выражений частот фенов детей от разных фенобраков в тотально обследованной популяции с выражениями сегрегационных частот в случае поодиноч-
ной регистрации семей 65
2.6. %стоты фенов детей от неполных фенобраков 66
2.7. О решениях неопределенных систем уравнений 6&
2.8. Система уравнений SQ-7)W 74
2.9. Анализ решений системы SesW * Генетически осмысленные и генетически бессмысленные ее решения 84
2.10.5диницы обследования типа г& и решения системы pG&W ". Предварительные заключения 88
2..Система р&;о\А/ и случай V7 ^0 90
2. Основной и альтернативный фены 94
2.12.Система oG#W . Случай & = 0 96
2.13; Пять разных групп монолокусных типов наследования, для которых система QGVQW имеет единственное решение. Определяющие фенетические характеристики этих типов наследования 102
2.I3.I. О существовании типов наследования (О I 0) и (0J> 0) 112
2.14. Решения системы OG-2)W и оценка вкладов фено- и генокопирования в проявление признака 116
2.15. Система уравнений OGvOW и система дне-персиошшх уравнений g ТО
2.16.* Невозможность получения оценки вкладафено- и генокопирования в формирование фенов с изначально неизвестным типом наследования с помощью системы OG-/OVA/ » или с помощью системы дисперсионных уравнений. Конкретные примеры 122
2.17. Заключение о применимости системы уравнений >GvbW и групп родственников типа для определения величин пенетрантностей аллелотипов и частот аллелей в случаях, когда тип наследования фенов не известен 134
2.18. Система уравнений Решение основной задачи (четвертое независимое уравнение) 136
2* 19« Система уравнений Решение основной задачи (еще одно четвертое независимое уравнение) 144
2.20. Сопоставление систем уравнений и их решений 155
2.21. Тотальное обследование только "пораженных" популяции 156
2.22. К определению величин генетических параметров наследования признаков и заболеваний с поздним возрастом проявления 163
2.23. Формализованное описание типов наследования признаков с помощью матриц соответствия Щ фенов алле-лотипам 171
ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ 181
ВЫВОДЫ 190
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 193
- Дисперсионный подход к решению задачи о величинах пенетрантностей аллелотипов
- Причины малосостоятельности используемых в литературе подходов к решению задачи о величинах пенетрантностей
Дисперсионный подход к решению задачи о величинах пенетрантностей аллелотипов
Существует, однако, и иной, не связанный с определением сегрегационных отношений подход к решению вопроса об определении неизвестных пеиетрантностей. Этот второй подход зародился в недрах генетики полигенных признаков, в нем используются выражения через величины пеиетрантностей и частоты аллелей главного гена генетических компонент разложения дисперсии фенотшшческих значений изучаемого признака. Шенно этот "дисперсионный" подход привлек к себе внимание большинства исследователей вопроса об определении величин пеиетрантностей в случаях сложных наследований признаков. Здесь сосредоточена абсолютно большая часть работ, относящихся к этому вопросу. (Такое очень удачное и естест венное разбиение работ, посвященных определению величин пеиетрантностей на два типа, два подхода - "сегрегационный" и "дисперсионный" - предложено В.М.Гиндилисом, 1979).
Дисперсионный подход характеризуется двумя сторонами, двумя задачами, связанными общей целью и потому нередко решаемыми одними и теми же авторами, а порой и в одних и тех же работах.
Первая задача заключается в том, чтобы найти нужное количество независимых величин и их выражения через величины пеиетрантностей и частоты аллелей, чтобы затем использовать эти выражения для построения системы уравнений относительно неизвестных пеиетрантностей и частот аллелей. В рамках дисперсионного подхода таїшми величинами избраны (в том числе) величины генетических компонент фенотипической дисперсий признака.
Вторая задача - поиск и построение моделей, в рамках которых можно было бы получить конкретные (для изучаемого признака в исследуемой популяции) значения этих независимых величин.
Причины малосостоятельности используемых в литературе подходов к решению задачи о величинах пенетрантностей
Подводя итоги, получаем, что оба используемые в литературе подхода к решению рассматриваемой задачи об определении величин пенетрантностей аллелотипов - и сегрегационный (при работе с материалом, отобранном методами "от пробанда", при неполной регистрации семей), и дисперсионный характеризуются - каждый своими -негативными - сторонами. Первый подход помимо того, что требует всякий раз проведения долгих и сложных вычислений, страдает своеобразной "недосказываемостыо" - с его помощью можно найти некоторое решение задачи о пенетрантностях, но после нахождения такового всякий раз приходится решать новую задачу - определять, действительно ли найденное решение есть единственно возможное; и нет единого подхода к решению этой новой задачи. Второй, дисперсионный подход определяет результаты, трудно и плохо интерпретируемые с позиций генетики и, кроме того, применяется часто там, где нет возможности доказать правомерность его применения. К этим негативным сторонам приходится каждый раз - решая каждую новую конкретную систему уравнений, исследуя каждый новый признак -"прилаживаться", причем "прилаживаться" каждый раз по-новому, а то и просто "закрывать глаза" на существование этих негативных сторон. А так как эти негативные стороны (каждого из подходов) являются органическим проявлением самой сути, самой идеи построения подхода и решения задачи в его рамках, и не могут быть устранены иначе как с разрушением самого подхода, то назвать оба эти подхода иначе как малосостоятельными - трудно.
Что же получается? В чем причина того, что решая задачу о величинах пенетрантностей в рамках обоих используемых подходов, мы приходим или к результатам, плохо интерпретируемым с позиций генетики, или к результатам неопределенным, неопределенным в том смысле,что хотя некоторое решение и найдено, остается неизвестным, есть ли еще какое решение, а, если есть, то действительно ли то, которое найдено, является истинным с позиций генетики?
И где выход из сложившейся ситуации?
Возможно, причина здесь кроется в том, что разбор, анализ проблемы идет (в обоих этих подходах) не от "естества" дела, не
- 46 -прежде всего от законов, определяющих формирование-неформирование признака, но скорее от "удобства для исследователя". В случае дисперсионного подхода мы, фактически подгоняем имеющийся метод (созданный изначально для использования в селекционном деле) под исследуемый объект, В случае сегрегационного подхода мы, желая сократить объем работы в "поле", анализируем тленно специально отобранные семьи. И потому вынуждены строить уравнения не просто групп родственников в их естественных взаимоотношениях каждая с другими, но этих групп родственников, увязываемых друг с другом дополнительными, объективно инородными для них связями, исходящими не изнутри самой популяции, но извне ее - от исследователя. Бак результат: эти инородные связи резко усложняют конечные уравнения, которые и очень трудно (численными методами) решаются, и отнюдь не автоматически анализируются.
Решения системы и оценка вкладов фено- и генокопирования в проявление признака
Все пять полученных в параграфе 2.13 групп наследований, которым соответствует единственное генетически осмысленное решение системы уравнений QGv&W » отличаются тем, что их единственное осмысленное решение характеризуется величиной параметра V , равной нулю (см. (2.13.1.4.), (2.13,2.4.),...,(2.13.5.4.)). Но величина параметра V отражает величину вклада фено- и(или) генокопирования в формирование исследуемого фена Ф. Поэтому все наследования, которым соответствует единственное генетически осмысленное решение системы Q&%W (все наследования, относящиеся к этим пяти группам) характеризуются именно нулевым вкладом фено- и (или) генокопирования в формирование фенов, (В некотором смысле их можно назвать достаточно простыми по механизмам формирования своих фенов, т.к. в этих наследованиях механизмы формирования фенов за счет фено- и генокопирования оказываются незадействованными).
Существует, однако, и еще одна большая группа наследований, характеризующаяся нулевым вкладом фено- или (и) генокопирования в формирование фенов. Это группа наследований типа ( oi , R ,0). Однако все наследования, относящиеся к этой группе (в отличие от наследований упоминаемых выше групп) характеризуются тем,что они не могут быть выявлены однозначно с помощью уравнений системы $(у%М/ Здесь, как и в случаях наследований с фенокопи-рованием и генокопированием при формировании фенов (наследований общего типа ( U 0 У ))» чтобы установить, с каким наследованием мы встретились, не хватает данных обследования групп родственников типа Т и нужны какие-то дополнительные исходные данные,
В свете всего этого не всегда справедливым оказывается предположение о том, что вкладом фено- и генокопирования в формирование фенов можно пренебречь (считая этот вклад пренебрежимо малым или просто равным нулю) и далее в этом предположении решать задачу об определении неизвестных величин пенетрантностей. Это предположение оказывается справедливым только если величины найденных (найденных в этом предположении!) параметров позволяют отнести тип наследования исследуемых фенов к одной из пяти групп наследований: (1,2),0), (1,1,0), (0 ,1,0), (0,1,0) или (0, (3 ,0) - ибо в этих случаях имеется ровно одно генетически осмысленное решение. И оно оказывается необоснованным, если решение, полученное в этом предположении, относится к группе на - 118 -следований типа ( »j2» 0)» т«к, в этих случаях мы не имеем единственного генетически осмысленного решения, и среди множества (континуума) возможных здесь генетически осмысленных решений все кроме одного (или, иногда, двух) относятся к группе с наследованиями самого общего вида - ( Ы , V ), т.е. характеризуются именно ненулевым вкладом фено- и генокопирования. Одни из этих решений будут характеризоваться действительно пренебрежимо малым вкладом фено- или генокопирования, зато другие, быть может, вовсе немалым. И остановить свой выбор на одном каком-то из этих решений мы не сможем, т.к. все эти решения абсолютно равноправны.
Проиллюстрируем сказанное некоторыми примерами, взятыми из работ, в которых величины пенетрантностей определяются с помощью дисперсионных уравнений в предположении, что вкладом фено- и генокопирования в формирование фенов можно пренебречь. Но сначала сравним две системы уравнений: р&ОУ и систему дисперсионных уравнений рдисп. (См. (1.6.1.) и (1.6.2.), стр.29 ).
