Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Генетическое тестирование и этико-правовые проблемы 8
1.1.1. Решение этических проблем преси мптомати ческа го ДНК-тестирования на примере Хореи Гентингтопа 12
1.1.2. Недоступность генетической информации для третьих сторон 16
1.1.3. Биоэтические принципы медико-генетического консультирования связанные с применением ДНК-тестирования наследственных заболеваний 18
1.3.1. Недирективность МПС 19
1.3.2. Информированное согласие 20
1.3.3. Конфиденциальность генетической информации 22
1.2 , Использование ДНК-диагностики моногенных заболеваний в медицинской практике России: состояние и проблемы 23
1.3. Исследования моногенной патологии в Якутии 30
1.3.1. Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа 30
1.3.1.1.Распространенность и генетическая структура спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в Якутии 31
1.3.2. Миотоническая дистрофия 35
1.3.2.1. Популяционные особенности спектра нормальных аллелей миотонической дистрофии в якутской популяции 36
1.3.3.Отягощенность моногенной наследственной патологией населения Якутии 3 8
CLASS Глава 2. Материалы и методы исследовани CLASS 41
Глава 3. Результаты исследования и обсуждение 43
3.1. . Подходы к ДНК-диагностике моногенных заболеваний в практике Медико-генетической консультации Республики Саха (Якутия ) 43
3.1.1. Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа 46
3.1.2. Миотоннческая дистрофия 50
3.1.3. Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута 55
3.1.4 . Подходы к ДНК-диагностике моногенных сцепленных с полом заболеваний (миодистрофия Дюшепна-Беккера, гемофилия Л 57
3.2. Биоэтические проблемы медико-генетического консультирования в Республике Саха (Якутия) 64
3.2.1. Этнопсихологические и социальные особенности в области рассматриваемой проблемы 66
3.2.2. 0собенности медико-генетического консультирования семей со спиноцеребеллярной атаксией 1-го типа 70
3.23. Изменения республиканского закона 76
3.3. Анализ анкетирования коренного населения Якутии по биоэтическим вопросам 78
Заключение 87
Выводы 90
Приложения 92
Список сокращений 112
Список литературы 1 13
- , Использование ДНК-диагностики моногенных заболеваний в медицинской практике России: состояние и проблемы
- . Подходы к ДНК-диагностике моногенных заболеваний в практике Медико-генетической консультации Республики Саха (Якутия
- . Подходы к ДНК-диагностике моногенных сцепленных с полом заболеваний (миодистрофия Дюшепна-Беккера, гемофилия Л
- 0собенности медико-генетического консультирования семей со спиноцеребеллярной атаксией 1-го типа
Введение к работе
Наследственные болезни и пороки развития, весомую долю которых
составляют семейные формы патологии, ложатся тяжким бременем на семью и
общество. В любом государстве на уход и поддержание жизни инвалидов
тратятся большие средства. Диагностика, лечение, профилактика
наследственных болезней и врожденных пороков развития являются
актуальной медицинской и социальной задачей. Большинство современных
подходов к ее разрешению базируется на результатах биомедицинских
*(> исследований генома человека. При проведении таких исследований от ученых
требуется соблюдение принятых на международном и национальном уровне этических норм работы с лицами и семьями, являющимися объектами исследования, сохранение конфиденциальности сведений о них и использование полученных результатов в интересах здоровья и благополучия человека [15]. Актуальность биоэтических исследований, связанных с ДНК-тестированием моногенных и мультифакториальных заболеваний, усиливается в связи с бурным развитием одного из трех генеральных направлений программы «Геном человека» - ELSI (Ethical, Legal and Social Implications), т.е.
с «Этические, правовые и социальные аспекты исследований генома человека»
[4, 15, 16].
Внедрение современных подходов диагностики наследственных заболеваний и, в частности, ДНК-тестирования имеет особую актуальность в Республике Саха (Якутия) в связи с высоким уровнем распространенности наследственных патологий и ростом детской инвалидизации. В небольшой по численности якутской популяции разнообразие нозологических форм наследственных и врожденных заболеваний в 2,5 раза выше, чем в других регионах России [44, 50], В настоящее время в Якутии зарегистрировано 96 форм наследственной и врожденной патологии. На учете в Медико-
Й генетической консультации Республиканской больницы №1-Национального
центра медицины Республики Саха (Якутия) по этим заболеваниям состоят
свыше 450 семей из различных регионов республики. Среди наследственных заболеваний первое место занимают болезни нервной системы. Установлено, что в якутской популяции существует наиболее высокий уровень накопления болезней с аутосомно-доминантным типом наследования и среди них такие, как спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (СЦА1) и миотоническая дистрофия (МД) [13, 35, 51]. Частота случаев СЦА1 достигает 38 на 100 000 населения, что для данного заболевания является самым высоким показателем в мире.
В нашей работе анализируется первый опыт применения ДНК-
диагностики моногенных заболеваний (спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа
(СЦА1), миотонической дистрофии (МД), миодистрофии Дюшена-Беккера
(МДД/Б), невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тус типа 1А (ШМТ1 А),
гемофилии А) в практике Медико-генетической консультации, Использование
пресимптоматической ДНК-диагностики поздноманифестирующих
заболеваний создало необходимость особенно внимательно относиться к соблюдению традиционных моральных принципов медико-генетического консультирования, а также искать новые пути решения сложных этических проблем с учетом этнических особенностей и социально-экономических условий в Якутии. Цель исследования:
Анализ применения новых биоэтических принципов медико-генетического консультирования при использовании ДНК-тестирования моногенных болезней в практическом здравоохранении для выработки наиболее эффективной стратегии профилактики наследственных заболеваний в Республике Саха (Якутия).
Задачи исследования: 1. Оценить возможность и эффективность использования молекулярно-
генетических методов диагностики моногенных заболеваний в практике
региональной Медико-генетической консультации. 2. Разработать методические подходы к ДНК-диагностике некоторых
моногенных заболевание распространенных в Якутии.
Провести социологические исследования по биоэтическим проблемам, связанным с применением ДНК-тестирования в практическом здравоохранении.
Разработать биоэтические правила на примере ДНК-тестирования спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа в Якутии с учетом этноспецифических особенностей»
Научная новизна.
Впервые проведен анализ биоэтическюс вопросов при использовании ДНК-диагностики моногенных заболеваний в Республике Саха (Якутия) с учетом местных особенностей региона. Выявлено множество неразработанных в практике лечебно-профилактической помощи этических вопросов; недирективность МГК, информированное согласие, ДНК-тестирование детей, конфиденциальность генетической информации. Разработаны новые подходы, качественно отличающиеся от традиционных, в области профилактики наследственных заболеваний для подготовки научно обоснованных юридических документов по применению ДНК-тестирования в службе практического здравоохранения Республики Саха (Якутия). Практическая значимость:
Впервые в лаборатории молекулярной генетики Медико-генетической консультации РБ№1-НЦМ применены методы молекулярпо-генетической диагностики моногенных заболеваний : спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа, миотонической дистрофии, миодистрофии Дюшена-Еекксра, невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тута типа 1 А, гемофилииА.
Впервые применена пренатальная ДНК-диагностика моногепных заболеваний, распространенных в Якутии.
На основе этических принципов медицинской генетики ВОЗ (Женева) приняты биоэтические правила при досимптоматическом ДНК-тестировании спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа, разработаны положения-о Банке ДНК наследственной патологии и популяций народов Республики Саха (Якутия).
Анкетирование коренного населения Якутии дает возможность учитывать мнение общества при проведении биоэтических исследований и позволяет поднять уровень генетической просвещенности населения республики.
Впервые обоснована необходимость организации специализированной медико-генетической службы по СЦА1 в условиях Якутии,
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Эффективность использования ДНК-диагностики распространенных в Якутии моногенных заболеваний в практике Медико-генетической консультации для подтверждения клинического диагноза, дифференциальной диагностики при неуточненных формах наследственных болезней, осуществления пренатальной диагностики,
Исследование популяционно-генетических особенностей моногенных заболеваний в Якутии дает возможность проведения рутинной ДНК-диагностики изученных нозологии в практике Медико-генетической консультации.
При проведении досимптоматической ДНК-диагностики спиноцеребеллярной атаксии 1 -го типа отрицательный результат прямой ДНК-диагностики у лиц с 50%-ным риском снимает постоянное психологическое напряжение» связанное с ожиданием возможности заболевания.
Профилактика спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа является первоочередной задачей в мероприятиях по снижению уровня наследственной патологии в Республике Саха (Якутия).
Недостаточная информированность населения Якутии о современных методах диагностики по данным социологического опроса.
Необходимость учета социально-экономического и культурного уровня страны, а также этнопсихологических характеристик нации при выработке биоэтических правил.
, Использование ДНК-диагностики моногенных заболеваний в медицинской практике России: состояние и проблемы
Моногенные заболевания, составляющие пока еще основу клинической генетики, мир изучает без малого уже сто лет. Годом рождения клинической генетики принято считать 1902 год, когда английский врач А.Гаррод совместно с ФТальтоном и У.Бетсоном опубликовали первое сообщение о рецессивно наследуемом заболевании - алькаптонурии [94] Однако, несмотря па вековую историю, клиническая генетика - наука молодая и бурно развивающаяся, особенно благодаря успехам молекулярной биологии и генетики, картированию и изучению все большего числа генов, ответственных за то или иное заболевание или признак, В последние годы более пристальное внимание ученых привлекают к себе мультифакториальные заболевания и заболевания с наследственной предрасположенностью, т.к., с одной стороны, болезни, относящиеся к группе моногенных, составляют незначительный процент от общего числа заболеваний, а с другой — понимание механизмов развития мультифакториальных заболеваний, информация о генетических предрасположенностях конкретного человека к тем или иным заболеваниям и возможность создания индивидуальных подходов к их терапии -все это, безусловно, более интересно и перспективно, чем диагностировать то, что пока невозможно вылечить. Но предиктивная и молекулярная медицина -это дело будущего, на которое работают лаборатории многих стран, а в медико-генетических консультациях врачам приходится сталкиваться с семьями, в которых есть один или несколько больных детей, и, как правило, эти заболевания относятся к моногенным [55],
Моногенные болезни, число которых на сегодняшний день оценивается в 4-5 тысяч нозологии, подчиняются менделевским законам наследования и вызываются повреждением первичной структуры ДНК в одном гене. При этом мутации в одном и том же гене могут приводить к абсолютно различной клинике и наоборот, ряд нозологии, имеющих одинаковое фенотипическое проявление, вызываются мутациями в разных генах. Примером этого могут служить мутации в гене андрогенового рецептора (AR) и болезнь Шарко-Мари ф Тута 1 типа [9,10, 55].
Несмотря на разнообразие механизмов, вызывающих мутации в генах и приводящих к наследственным заболеваниям, все эти болезни объединяет одно - тяжелое инвалидизирующее течение, в ряде случаев - ранняя смертность, высокий повторный риск в семьях. И хотя, по данным статистики , только 2% семей имеют детей с серьезными наследственными заболеваниями, генетические патологии ответственны примерно за 40% детских смертей. Кроме того, ряд наследственных заболеваний имеет так называемый поздний дебют (Хорея Гентингтона, мозжечковые атаксии и др-)? т»е развиваются на 3-4-5-десятилетии жизни. Их проявления связаны с высокой инвалидизацией # социальной дезадаптацией и, в конечном итоге, преждевременной смертью индивидуумов в возрасте наибольшей трудоспособности. Из этих показателей наглядно вытекает огромное социальное значение диагностики наследственной патологии, медико-генетического консультирования семей с целью профилактики возникновения заболеваний, обладающих тяжелым прогрсдиентньш течением и характеризующихся отсутствием радикальных методов лечения. Очевидно, что влиять на выбор путей реализации профилактики наследственной патологии должно прежде всего государство, т.к. усилий одного только здравоохранения явно недостаточно. Эти мероприятия должны вести к уменьшению наследственного груза, а, следовательно, к снижению социальных и экономических издержек государства в целом и каждого его гражданина в отдельности [4, 6,48, 55].
Российская Федерация имеет хорошо развитую медико-генетическую службу. В 2002г. в нашей стране функционировало 7 Федеральных медико-генетических центров и 84 медико-генетические консультации, в которых работало 179 врачей-генетиков, более 160 врачей - цитогенетико», почти 140 врачей-биохимиков, и 456 врачей других специальностей [11,48],
Основным видом деятельности учреждений медико-генетической службы являются профилактика врожденной и наследственной патологии. Эффективность работы определяется рядом условий, важнейшими из которых являются [11]: - повсеместное внедрение автоматизированных систем диагностики - формирование российского национального распределенного Регистра Наследственных Болезней; - медико-социальная помощь больным, разработка и повсеместное внедрение программ их социальной адаптации; - расширение перечня заболеваний, диагностируемых с помощью методов ДНК-диагностики; - внедрение в практическое здравоохранение методов генной терапии; - обязательное проспективное медико-генетическое консультирование семей; - разработка и внедрение методов оценки эффективности медико-генстичсского консультирования; - разработка и внедрение методов оценки экономической эффективности медико-генетической службы; - формирование законодательной базы по проблемам врожденных и наследственных болезней; - борьба с ухудшением экологической ситуации в России; - государственное финансирование программ пренатального скрининга и инвазивиой диагностики врожденных и наследственных заболеваний плода у беременных и неонаталыюго скрининга у новорожденных. В системе этих мер значительную и все возрастающую роль играют инструментальные и лабораторные методы исследования. Среди них следует особенно выделить молекулярио-генетические методы, которые принципиально изменили подходы к диагностике и профилактике многих наследственных болезней. Базовыми методами идентификации мутаций являются методы секвенирования, блот-гибридизации, специфической амплификации, мультиплексной ПЦР. При более тонкой идентификации точечных мутаций используются метод анализа конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (SSCP), денатурирующий градиентный гель-электрофорез (DGGE), метод гетеродуплексного анализа-НА и др. [8, 19].
Вместе с тем, как отмечает один из ведущих специалистов в области молекулярной генетики, Баранов B.C.: «нельзя не отметить наметившийся и быстро увеличивающийся разрыв между научными разработками передовых центров и лабораторной и практической службой медицинской генетики в области молекулярной диагностики». Благодаря своей универсальности, методы ДНК-диагностики могут быть использованы для диагностики самых разных наследственных заболеваний, список которых по мере увеличения числа картированных и клонированных генов стремительно возрастает [8].
. Подходы к ДНК-диагностике моногенных заболеваний в практике Медико-генетической консультации Республики Саха (Якутия
Медико-генетическая помощь в Республике Саха (Якутия) осуществляется Медико-генетической консультацией общего профиля при Республиканской Больнице №1 - Национального Центра Медицины Министерства Здравоохранения. В состав МГК входят клинический отдел и
лаборатория, оснащенная цитогенетическим, биохимическим и молекулярно генетическим подразделениями, а также отделом пренатальной диагностики, осуществляющим инвазивные процедуры. Как любое = лечебно-профилактическое учреждение МГК работает с пациентами по мере их самообращаемости (первичные) и по направлениям других специалистов. Ведется диспансерный учет семей, создан Республиканский регистр наследственной и врожденной патологии. Кроме этого, сотрудники МГК в плановом порядке выезжают в районы республики для медико-генетического консультирования населения, выявления наследственной патологии и сборафь биологического материала для исследований.
В 2001 году был издан приказ МЗ РС(Я) «О дальнейшем развитии медико-генетической службы в РС(Я)». Наши исследования проводятся в рамках Республиканской целевой программы «Развитие генодиагностики человека в Республике Саха (Якутия) на 2001-2005 годы, принятой Постановлением Правительства Республики Саха (Якутия) от 11 мая 2001 года №277, предусматривающей расширение объема комплексных профилактических мероприятий по диагностике наследственных заболеваний (п.3.3)
В 2000-2001 гг. в отделе молекулярной генетики МГК внедрены методы молекулярно-генетической диагностики 5 моногенных заболеваний распространенных в Якутии: спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (СЦА1), миотоїшческой дистрофии (МД), миодистрофии Дюшенна-Беккера (МДД), болезни Шарко-Мари-Тута тип 1А (ШМТ1 А), гемофилии А.
Как известно, в молекулярно-генетической диагностике моногенных болезней по возможности используются прямые методы, основанные на поиске патологических мутаций, приводящих к заболеванию [8, 19, 55]. Прямые методы ДНК-диагностики являются точными, могут быть использованы для подтверждения клинического диагноза и в пресимптоматической диагностике. Немаловажно также, что они могут быть информативны в семьях без пробанда, поскольку анализ мутаций возможен у родителей больного ребенка. К косвенным (непрямым) методам ДНК-диагностики прибегают либо как к дополнительным, либо в случае невозможности обнаружить мутации в исследуемой семье. Они основаны на -анализе тесно сцепленных с патологическим геном полиморфных маркеров. Анализ наследования аллелей этих полиморфных маркеров и заболевания в семье позволяет определить, с какими аллелями в данной родословной сцеплен поврежденный ген, и, следовательно, проследить его наследование в данной семье по сцепленным с ним маркерным аллелям. Определяющими условиями для проведения косвенной ДНК-диагностики являются уверенность в клиническом диагнозе, отсутствие генетической гетерогенности, доступность необходимых членов семьи, и, как правило, для исследования требуется генетический материал пробанда [1, 8,19, 24, 55].
При разработке подходов к молекулярно-генетической. диагностике моногенных заболеваний мы применяли прямую ДНК-диагностику для спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тута типа 1А и миодистрофии Дюшена-Беккера. За период с 2000 по 2003 гг. прямыми методами ДНК-диагностики было обследовано б 15 человек. Наблюдается увеличение количества тестированных пациентов и при этом общее количество обнаруженных мутаций по трем моногенным заболеваниям (СЦА1, МДД/Б, ШМТ1А) остается практически одинаковым (Рис.4). Выявляемость мутаций составила в среднем 29,2% в год.
Косвенные методы ДНК-диагностики применялись для установлення гетерозиготного носительства МДД/Б в одной семье у сестер пробапда и для оценки информативности по двум полиморфным маркерам в семьях с гемофилией А. Ниже мы приводим анализ деятельности лаборатории молекулярной генетики по отдельным нозологиям моногенных заболеваний за ирехлетиий период работы с оценкой некоторых положительных и отрицательных моментов, связанных с применением новых технологий, таких как ДНК-диагностика в практической медицине. 4i ЗЛЛ- Сишшиерсбелл&ршш ятшвдия І типа Обнаружение мутации в гене SCAІ осуществляли методом ГІЦР с последующей визуализацией фрагментов ДНК в агарозвом и полмїфштшїдноад гелях (чрис 5). На рис,6 показало распределение пациентов, тестированные на СЦА U ча 1 года. На ДНК диагностику направлялось в среднем И 8 человек и і од, экспансия ОАОнювтров обнаруживалась у 39 индивидов. Выявляемость муїшщи ОЦАІ составила 33% . Большинство человек (330 {69%}) составляли пациенты из о тягощенные семей с известными родословными [53? 54% среди пи.х также были ишше семьи с СЦЛ1, обратившиеся вМГК впервые. Д! 1!С-ди агностика СІДЛІ была проведена для 470 человек, 329 из которых были членами семей с СЦЛ1„ а 141 индивид был направлен на дифференциальную диагностику Экспансия СЛО-повторсш 0 №tic SCA1 была выявлена у 95 больных е различными клиническими признаками СЦА L чаким о рачом, в 100% подтверждая /шапюч еииноцеребеддярі-юй атаксии 1-го типа человека (26% Кроме нчэв о, патологически увиданный аллель йып выявлен у 6! їез клинических проявлений болезни ИЧ 2 4 индивидов j ходящих в группу с 50%-ньш риском по заболеванию- У 173 че.ь (74%) результаты ДНК-тестирования выявляли аллели нормальной длины, ти 4S данные показывают результативность ДНК-тестирования, что особенно важно для снятия у тестируемых состояния напряженного ожидания возможности заболевания.
. Подходы к ДНК-диагностике моногенных сцепленных с полом заболеваний (миодистрофия Дюшепна-Беккера, гемофилия Л
Миодистрофия Дюшена-Беккера В настоящее время ДНК-диагностика таких заболеваний, как миодистрофия Дюшена-Беккера и гемофилия А в практике нами недостаточно разработана как в методическом, так и в клиническом плане. Прямая ДНК-диагностика МДЦ/Б с применением мультиплексной ПЦР с целью выявления делсций в гене была проведена у 17 детей с клиническим диагнозом МДЦ/Б, делении гена дистрофипа обнаружены у 4-х из них (рис.14). С помощью косвенных методов ДНК-диагностики гетерозиготное носительство мутантного гена установлено в одном случае у сесчры больного І/Б, в двух случаях у родственниц больных МДД/Ь шжтатзи оіеугстіже патологического аллелм. Для более широкого использования методов косвенной ДНК аиапюеттош необходимо исследование нолзшорфи-ша локуеов, сцеплошшх с соо шетстаутощиш? генами,, у коренного населении 1К",(Я) и разработка схемы проведения ДНК-диагностики в Якутии. Гемофшшя Л Исследовано 29 женщин из отягощенных семей е гемофилией Л, и: которых 1? женщин ока-жшсь информаї ишш но ЇІДРФ ло&уеа ! Шк1Ш Iі 5: нитрона L-епа гемофилии Л; Ш информативны по дхшуклеашдным (СЛ}:і-довторам 13 ип Гром, В последующем апапш сцепления дшсусов в нроа нал тировшшых семьях можно использовать при прсиаталыюй Диагностике гемофилии А (рисJ 5 А, Б). На рис, 16. представлен пример обследования семьи Л, по двум полиморфным маркерам. Как оказалось, одна из сестер пробанда является гетерозиготной носительницей гемофилии А, а другая - не носительница заболевания. Существуют определенные сложности на организационном и методическом уровнях применения ДНК-диагностики в практике МГК РБ№1-НЦМ РС(Я) (табл.1). Вероятно на следующем этапе нам следует продолжить исследования по данным пяти моногенным заболеваниям и улучшить качество проводимых ДНК - анализов, прежде чем широко использовать в практике МГК молекулярно-генетическую диагностику других распространенных в Якутии наследственных болезней.
Одной из проблем использования молекулярно-генетической диагностики при медико-генетическом консультировании является неверно выставленный клинический диагноз или отсутствие точной клинической верификации диагноза [42, 43].
При назначении молекулярно-генетической диагностики врачу-генетику необходимо четко сформулировать задачу исследования, исходя из понимания реальных возможностей используемых методов и технологий, а также предоставить всю необходимую для проведения исследования клиническую информацию, предварительно собранную и проверенную им. Именно такой подход позволяет достичь максимально возможной достоверности и эффективности молекулярно-генетического обследования отягощенных семей и обеспечивает в дальнейшем адекватность интерпретации врачом результатов исследования пациенту [8, 9, 24, 42, 43].
Важным направлением деятельности медико-генетической службы является пренатальная диагностика. При отсутствии радикальных способов лечения моногенных болезней пренатальная ДНК-диагностика является наиболее эффективным способом профилактики наследственных заболеваний. За два года мы осуществили 9 процедур пренатальной диагностики, проведенных с помощью метода инвазивной хорионбиопсии на ранних сроках беременности (табл. 2). Следует подчеркнуть, что во всех случаях пренатальной диагностики при консультировании беременной приоритетным для врача-генетика был выбор женщины относительно необходимости сохранения или прерывания беременности по медицинским показаниям.
Другим направлением нашей деятельности является формирование коллекции проб ДНК наследственных патологий и популяций народов Республики Саха (Якутия). Собрано и хранится около 4000 проб ДНК. Нами разработаны форма информированного согласия для сдачи крови в Банк ДНК и положение о Банке ДНК (см.приложение). Таким образом, нам и регламентируются правила сбора биологического материала и использования его в научных целях.
По инициативе МГК РС(Я) создана экспертная Комиссия по упорядочению международных и российских исследований по генетике человека, созданная по распоряжению Правительства Республики Саха (Якутия) №416р от 22,02.2001 г. Внедрение ДНК-тестирования моногенных болезней в МГК выявило множество неразработанных в практике лечебно-профилактической помощи проблем этического характера. Известно, что позиции «врачебного патернализма» пока еще сильны в России [4, 6, 21], а термин «биоэтика» и новизна ее доктрин выходят за пределы традиционной медицинской этики и деонтологии [7, 17, 40, 47, 59]. Поэтому характерным было то, что инициатива j начать биоэтические исследования исходила не от врачей-клиницистов МГК, а от врачей — лаборантов — биологов отдела молекулярной генетики. Обсуждения биоэтических вопросов неоднократно выносились на семинары врачей МГК, нами был сделан вывод о необходимости научного подхода в планируемых исследованиях. Основной круг биоэтических проблем включает следующие аспекты:
- Форма взаимоотношений врача и пациента при направлении на ДНК тестирование; - Информированное согласие на проведение процедуры ДНК-тестирования и сдачи крови в Банк ДНК наследственных патологий и популяций народов РС(Я); - Конфиденциальность генетической информации; - Пресимлюматическое ДНК-тестирование болезней с поздним маЕіифестированием; - ДНК-тсстированис детей; - Этические вопросы проведения пренатальной ДНК-диагностики моногенных заболеваний; - Вопрос о платном ДНК-тестировании; - Вопрос о деятельности Банка ДНК;
0собенности медико-генетического консультирования семей со спиноцеребеллярной атаксией 1-го типа
Большую часть якутского населения составляют сельские жители. Как и в целом по России, уровень жизни сельских людей Якутии в материальном плане остается весьма низким. Дороговизна проездных расходов до г,Якутска является значительным препятствием для потенциальных пациентов МГК. Для жителей многих отдаленных районов Якутии единственным средством передвижения служит авиатранспорт. Из-за отдаленности районов, в частности, северных, где имеется наиболее высокий уровень накопления мутации СЦА1 пациенты из отягощенных семей часто остаются вообще без медико-генетической помощи. Лечебно-профилактические учреждения на местах не имеют законных оснований воспользоваться статьей расходов на оплату проезда до г.Якутска женщин из отягощенных семей для пренатального ДНК-тестирования при ранних сроках беременности, не предусмотрены такие статьи расходов и в системе обязательного медицинского страхования.
В сложившейся тяжелой ситуации по распространению СЦА1 в Якутии необходим совершенно новый подход к системе медико-генетической помощи семьям с СЦА 1. Одной из возможностей, по нашему мнению, является создание специализированной медико-генетической службы по СЦА 1 имеющей в своем составе врачей-генетиков, невропатологов, психологов. Особенность данной службы заключается в том, что она ориентировалась бы на работу непосредственно в местах проживания отягощенных семей. Основными задачами являлось бы более активное выявление носителей мутации и помощь в выборе решения пациентом о возможности проведения пресимптоматического ДНК-тестирования и пренатальной диагностики, а также качественная психологическая поддержка семьи.
В нашей практике было несколько ситуаций, связанных с вопросом о ДНК-тестировании детей. В первой - мать девочки настаивала о сообщении результата ДНК-тестирования ребенка с тем, чтобы в дальнейшем отказать ,ДЇ дочери в получении высшего образования в случае положительного результата анализа. В просьбе матери было отказано, так как данный случай оценивался нами как дискриминация прав ребенка по генетическим признакам в пределах родной семьи. Во второй - родители просили о сообщении результата сына, который занимался в секции бокса, для того чтобы перевести сына на другой более приемлемый вид спорта, в случае подтверждения носительства мутации. В данном случае просьба родителей была удовлетворена. В другой семье всеми силами старались помочь сыну с ранним клиническим проявлением болезни получить образование в вузе. Часто родители, узнав о носительстве мутации, \ вполне естественно выражают желание протестировать своих детей. После объяснения им причины отказа в тестировании, они понимают ситуацию и не настаивают на проведении анализа. В экспедиционных поездках у детей забирается биоматериал для исследований по желанию родителей с обязательным условием, что результаты ДНК-диагностики будут сообщены конфиденциально по желанию и по достижении ребенком соответствующего возраста (дееспособности). В целом проблема ДНК-тестирования детей является сложной и дискутируемой во всем мире [73, 77, 107, 133]. Несомненно, что каждый случай консультирования - это индивидуальный подход к семье и возможны некоторые исключения из правил, так как очень $ много зависит от морально-психологического климата семьи, от материальной обеспеченности и уровня образованности родителей [32]. Медико-генетическое консультирование семей с СЦА1 основывается на существующих принципах биоэтики ВОЗ (Женева). Следует подчеркнуть, что для врачей — генетиков МГК, ведущих каждодневный прием пациентов, процесс выработки биоэтических правил для семей с наследственными болезнями происходит достаточно трудно с преодолением возникающих вопросов, проблем, недоразумений и т.д. (табл.3)
Например, врачи не до конца раскрывают пациенту возможные отрицательные моменты досимптоматического ДНК-тестирования, аргументируя это тем, что пациент откажется от тестирования вообще, а обращаемость семей с СЦА1 сократится, что может отразиться на общих показателях работы МГК. В подтверждение этому существует мнение, что в рамках генетической службы приоритеты должны расставляться в зависимости от тяжести для общества решаемой проблемы и в зависимости от потребностей большинства популяции [21, 55, 70, 79].
Важным аспектом медико-генетического консультирования при проведении тестирования на доклинической стадии заболевания является оказание психологической поддержки консультирующимся при обнаружении у них носительства патологического гена [11, 21, 24, 25, 79]. Перед проведением досимптоматическои диагностики желательна оценка психологического статуса пациента, у нас же предусмотренная ставка психолога не задействована из-за отсутствия должным образом подготовленного специалиста. Нам также приходится констатировать, что ожидаемое повышение обращаемости отягощенных семей с СЦА1 для проведения пренатальной диагностики не состоялось, тогда как тестирование прошли более 300 человек из отягощенных семей. За три года было всего три обращения беременных женщин из отягощенных семей, из которых в двух случаях пренатальная диагностика не понадобилась, т.к. предварительное тестирование показало отсутствие мутации у беременных. По всей видимости, причины низкой обращаемости семей с СЦА1 гораздо более сложны и глубоки, чем возможная л\ неинформированность или недостаток денежных средств» По нашему мнению, эффективная первичная профилактика заболевания возможна лишь при всестороннем и полном освещении природы спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, как среди практических врачей, так и среди членов отягощенных семей. Именно знание ими наличия феногенотипической связи патологического состояния, клинических проявлений и прогноза заболевания при манифестации в различных возрастных группах могут иметь решающее значение в определении нормального или патологического исхода беременности [53, 54]. В случаях с поздноманифестирующими заболеваниями сложно говорить о прерывании беременности при обнаружении мутации у плода. Можно оценить А . затраты государства на социальную поддержку инвалидов. Предварительные подсчеты по определению социально-экономического ущерба, проведенные
Институтом региональной экономики АН РС(Я) установили, что ущерб, в частности, для одного больного с СЦА1 с учетом преждевременной смерти составляет 1,6 млн. рублей, С другой стороны, совершенно очевидно, никто не сможет подсчитать сколько пользы в материальном и духовном плане сможет принести обществу отдельный совершенно здоровый индивид - носитель мутации с невысоким числом CAG-повторов до того, как он станет инвалидом на рубеже 40-50 лет. Таким образом, по мнению многих авторов, пренатальное тестирование на заболевания с поздним возрастом начала, таким, как хорея Гентингтона или мозжечковая атаксия, вызывает трудные этические проблемы» Если родители твердо настроены против аборта, информация от теста не принесет пользы ни им, ни ребенку, и может принести существенный вред ребенку после рождения от стигматизации в семье или обществе. Если после консультации родители продолжают отказываться от возможности аборта, более этичным способом действий будет отказ от теста. Проведение обследования плода на заболевание с поздним возрастом начала становится в. данном случае эквивалентным тестированию ребенка, которое ВОЗ рекомендует отложить до достижения совершеннолетия. Однако если родители готовы рассмотреть возможность аборта, может быть лучше провести тест, имея в виду возможное изменение их позиции после получения результата [21, 22, 38].
