Введение к работе
Актуальность исследования
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) является самым распространенным видом гемобластоза и составляет около 20% вновь диагностированных случаев лейкозов у взрослых. Высокая социальная значимость этого онкогематологического заболевания обусловлена преимущественным поражением людей трудоспособного возраста (Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и др., 2005). ХМЛ является первым гемобластозом, при котором описана специфическая хромосомная аномалия опухолевых клеток (филадельфийская хромосома), являющаяся пусковым механизмом заболевания. В результате реципрокной транслокации t(9;22)(q34.1;q11) образуется химерный ген BCR-ABL, продукт которого - белок р210 – является тирозинкиназой с повышенной активностью, определяющий патогенез этого гемобластоза. За последние несколько лет ситуация с диагностикой и лечением ХМЛ значительно изменилась. Появление противоопухолевых препаратов, относящихся к группе ингибиторов тирозинкиназ (ИТК), уничтожающих лейкозные клетки на молекулярном уровне, позволило достигать максимальной элиминации опухолевого клона клеток. Внедрение в клиническую практику первого ИТК - иматиниб мезилата, а в дальнейшем и препаратов 2 поколения (нилотиниба и дазатиниба), позволило коренным образом изменить прогноз больных ХМЛ - увеличить выживаемость, улучшить качество жизни, снизить летальность и ставить вопрос о возможности излечения. Однако, несмотря на полученные оптимистичные результаты терапии ИТК, примерно у 30% больных остается актуальной проблема непереносимости лечения и развитие к ним резистентности.
Проблемы резистентности и непереносимости терапии ИТК неразрывно связаны между собой. В ряде клинических случаев развитие гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени приводит к вынужденным длительным перерывам в терапии, которые препятствуют своевременному достижению цитогенетической и молекулярной ремиссии, определяют риск прогрессии заболевания и развития резистентности к ИТК.
В настоящее время остаются до конца неизученными механизмы развития резистентности и непереносимости. Возникает вопрос – всегда ли причиной развития токсических (нежелательных) эффектов являются ИТК или причиной развития токсических эффектов могут явиться другие механизмы – морфо-функциональные нарушения гемопоэза, приобретенные и индивидуальные особенности иммунной системы, вирусные инфекции, эндокринные нарушения, дисфункция печени и почек.
Цель исследования: определить роль иммунных и гемопоэтических нарушений, дисфункции щитовидной железы, печени, почек в формировании и развитии непереносимости терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных ХМЛ.
Для достижения указанной цели нами были определены следующие задачи исследования:
-
проанализировать частоту встречаемости и структуру токсических эффектов лечения ИТК у больных ХМЛ;
-
определить характер и степень выраженности гематологической токсичности терапии ИТК у больных ХМЛ в зависимости от предлеченности цитостатиками и альфа-интерферонами (ИФ-);
-
оценить эффективность терапии ИТК в группе больных ХМЛ, подверженных развитию гематологической и/или негематологической токсичности;
-
определить характер и роль цитохимических нарушений в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения в формировании непереносимости терапии различными ИТК;
-
изучить особенности нарушений иммунного статуса больных ХМЛ, находящихся на терапии различными ИТК, определить их роль в формировании непереносимости лечения;
-
оценить роль вирусов семейства Herpes в формировании периферических цитопений у больных ХМЛ, получающих лечение ИТК;
-
изучить возможное влияние функционального состояния печени, почек и щитовидной железы на развитие непереносимости терапии ИТК.
Научная новизна результатов исследования
Впервые выявлены факторы, не связанные с терапией ИТК, определяющие развитие гематологической и негематологической токсичности у больных ХМЛ. Доказано, что предшествующая терапия бусульфаном и ИФ- способствует развитию гемопоэтических нарушений, усугубляющих развитие гематологической токсичности на фоне лечения ИТК, приводящее к перерывам в терапии и формированию вторичной резистентности к данным препаратам.
У больных ХМЛ, получающих лечение как иматинибом, так и нилотинибом, выявлено достоверное снижение содержания гликогена и АНАЭ в мегакариоцитах костного мозга, коррелирующее со степенью выраженности тромбоцитопении в крови. Снижение содержания липидов и гликогена в зрелых и незрелых гранулоцитарных клетках и активности щелочной фосфатазы в зрелых гранулоцитах костного мозга коррелирует с нарушением фагоцитарной активности нейтрофилов, оцениваемой НСТ-тестом, и не влияет на выраженность нейтропении в периферической крови.
У пациентов с ХМЛ, резистентных к терапии ИТК, определено снижение содержания в крови CD95+ и NK-клеток. Развитие цитопении в периферической крови (лейкопении у больных, получавших иматиниб; тромбоцитопении и лейкопении у больных, леченных нилотинибом) сопряжено с реактивацией хронических персистирующих вирусных инфекций семейства Herpes (ЦМВ и ВЭБ).
Выявлена значимая роль гипофункции щитовидной железы в сочетании с повышением содержания в крови антитиреоидных антител в формировании периферических цитопений у больных ХМЛ, затрудняющих лечение ИТК.
Впервые показано отсутствие значимых корреляций между концентрацией иматиниба в плазме крови и степенью выраженности лейкопении, тромбоцитопении у больных ХМЛ. При этом доказано отсутствие действия иматиниба на функциональную активность тромбоцитов и показатели коагуляционного гемостаза.
Практическая значимость
Впервые убедительно доказано, что больных ХМЛ, получавших лечение цитостатиками и ИФ- до назначения ИТК, необходимо относить к группе высокого риска по развитию гематологической токсичности на фоне терапии как иматинибом, так и нилотинибом.
Доказано, что всем больным ХМЛ до лечения ИТК необходимо проведение ИФА на вирусы цитомегало и Эпштейн-Барра. При развитии гематологической токсичности на фоне терапии ИТК целесообразно исследование маркеров вирусных инфекций семейства Herpes (ЦМВ, ВЭБ) методами ИФА и ПЦР для исключения реактивации вирусов и формирования гетероиммунной лейкопении, тромбоцитопении.
Определено, что пациентам с ХМЛ целесообразно в динамике осуществлять исследование содержания гормонов щитовидной желез и антитиреоидных антител в крови для исключения усугубляющего действия гипофункции щитовидной железы в развитии цитопении в периферической крови на фоне лечения иматинибом или нилотинибом.
Показано, что у больных ХМЛ, получавших лечение ИТК, выявление снижения содержания гликогена и АНАЭ в мегакариоцитах костного мозга предрасполагает к развитию тромбоцитопении в крови.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Дозозависимое влияние концентрации иматиниб мезилата в плазме крови на развитие и выраженность цитопений в периферической крови, формирование проявлений негематологической токсичности у больных ХМЛ не выявлено.
-
У всех больных ХМЛ, получавших лечение как иматинибом, так и нилотинибом, выявлены признаки дисгранулоцитопоэза (снижение содержания липидов и гликогена в зрелых и незрелых гранулоцитах, снижение активности щелочной фосфатазы в зрелых гранулоцитах костного мозга) и дисмегакариоцитопоэза (снижение содержания гликогена и АНАЭ в мегакариоцитах костного мозга), приводящие к развитию функциональных и количественных нарушений гемопоэтических клеток костного мозга и периферической крови, способствующие формированию непереносимости ИТК.
-
Выявленные нарушения иммунного статуса больных ХМЛ в виде снижения содержания в крови CD95+ и NK-клеток могут являться одним из патогенетических механизмов, определяющих особенности течения заболевания.
-
Развитие лейкопении и тромбоцитопении на фоне терапии ИТК сопровождается реактивацией хронических персистирующих вирусных инфекций семейства Herpes (ЦМВ, ВЭБ).
-
Снижение функции щитовидной железы в сочетании с повышением содержания в крови антитиреоидных антител у больных ХМЛ усугубляет явления гематологической токсичности на фоне терапии ИТК.
Апробация работы
Состоялась 17 января 2013 года на заседании кафедры гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета.
Внедрение в практику здравоохранения
Результаты исследования у больных ХМЛ внедрены в практическую работу гематологического отделения клиники Ростовского государственного медицинского университета. Полученные данные используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении семинаров на кафедрах внутренних болезней №2, гематологии и трансфузиологии Ростовского государственного медицинского университета.
Личное участие диссертанта
Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 5 – в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Основные положения диссертации доложены на I Всероссийском конгрессе «Генетика опухолей кроветворной системы» (14-18 мая 2010 г., г. Ростов-на-Дону), I Конференции детских онкологов/гематологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2010 г.).
Структура и объем работы
Диссертация содержит 230 страниц машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 44 таблицами. Указатель литературы содержит 232 источника, в том числе 21 на русском и 211 на иностранных языках.
![Сравнительная оценка терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном и их комбинацией у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [Электронный ресурс]](/i/i/4599/192104.png "Сравнительная оценка терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном и их комбинацией у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [Электронный ресурс] Насонова Светлана Николаевна")
