Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
«Современные представления о патогенезе, хронического миелолейкоза, методах его диагностики, лечения и мониторинга терапии» 12
История развития представлений о патогенезе ХМЛ 12
Диагностика ХМЛ 13
Терапия ХМЛ 14
Мониторинг терапии иматинибом, критерии оценки эффективности 20
Характеристика и причины резистентности к иматинибу 21
Хромосомные аномалии в Ph-позитивных и Ph-негативных
клетках при ХМЛ 26
Пути преодоления резистентности к иматинибу 35
Медицинский регистр 47
ГЛАВА 2. Материалы и методы 51
2.1. Материалы исследования 50
2.2. Методы обследования 61
2.3. Регистр больных ХМЛ как инструмент для сбора и анализа данных 63
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 76
3.1.Анализ эффективности, проблем и особенностей терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ 76
Результаты 10-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза 76
Результаты лечения ингибиторами тирозинкиназ больных в ранней хронической фазе 89
Оценка возможности профилактики развития резистентности с помощью комбинаций иматиниба с цитазаром и интерферонотерапией з Оценка эффективности и токсичности ингибитора тирозинкиназ второго поколения дазатиниба для лечения больных ХМЛ в хронической фазе с резистентностью и/или непереносимостью иматиниба 101
3.2.Исследование роли клональных аномалий в развитии хронического миелолейкоза при применении ингибиторов тирозинкиназ 117
Сложные (вариантные) транслокации 118
Аномалии в Ph-позитивных клетках костного мозга 121
Аномалии в Ph-негативных клетках костного мозга 147
- исследование больных регистра ГНЦ 147
- многоцентровое исследование 179
3.3. Оценка эффективности внедрения в клиническую практику разработанной инфраструктуры, способствующей повышению качества диагностики и терапии больных хроническим миелолейкозом на территории РФ 203
3.4. Анализ результатов многоцентрового изучения применения иматиниба у больных в ранней хронической фазе в исследовательских гематологических центрах и учреждениях практической медицины 217
Заключение 235
Выводы 251
Практические рекомендации 253
Список литературы
- История развития представлений о патогенезе ХМЛ
- Пути преодоления резистентности к иматинибу
- Результаты 10-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза
- Оценка эффективности внедрения в клиническую практику разработанной инфраструктуры, способствующей повышению качества диагностики и терапии больных хроническим миелолейкозом на территории РФ
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – первое клональное миелопролиферативное заболевание при котором была выявлена генетическая поломка, приводящая к его развитию - реципрокная транслокация t(9;22)(q34;q11.2), в результате которой на деривате 22 хромосомы образуется сливной ген BCR-ABL, продуктом экспрессии которого является аномальный белок bcr-abl p210, обладающий высокой тирозинкиназной активностью. При современном понимании механизмов, лежащих в основе этого заболевания, и основанном на этом прогрессе медицинских технологий, возможно патогенетически подойти к его диагностике и терапии. Появление препаратов, ингибирующих тирозинкиназы (ИТК), играющие основную роль в развитии ХМЛ, коренным образом изменило тактику его лечения, сделав ее патогенетически направленной. Это позволило получить клинико-гематологическую, цитогенетическую, молекулярную ремиссию, в несколько раз увеличить выживаемость, качество жизни пациентов, снизить ежегодную летальность уже при применении первого ИТК – иматиниб мезилата (ИМ).
Однако, наряду с получением оптимистичных результатов терапии, появился целый ряд вопросов, обусловленных особенностями функционирования опухоли в условиях применения молекулярно направленной терапии. Возникла необходимость пересмотра значения некоторых, до настоящего времени считавшихся неблагоприятными, и, даже, фатальными, факторов в развитии ХМЛ – появления дополнительных к Ph-хромосоме аномалий кариотипа в Ph-позитивных клетках. Также оказалась неясной роль хромосомных аномалий уже в Ph-негативном клоне клеток, проявившемся в результате успешной терапии ИТК. Кроме того, выяснилось, что у ряда больных имеет место первичная либо приобретенная резистентность к лечению препаратами с антитирозинкиназной активностью. Появилась необходимость анализа причин возникновения резистентности и разработки путей ее профилактики и преодоления (применение ИТК 2 поколения, комбинаций ИМ с цитостатическими и иммуномодулирующими средствами). Стала актуальной оптимизация терапии ХМЛ, основанная на данных цитогенетического и молекулярного мониторинга заболевания, который позволяет выявлять ранние признаки резистентности к проводимому лечению и принимать решение о необходимости изменения терапии в зависимости от результатов лечения. Разработка тактики терапии ХМЛ (с учетом знаний о поведении опухоли при применении ИТК) возможна при исследовании индивидуальных особенностей течения болезни на большом клинико-лабораторном материале по значительной популяции больных, которым проводилось универсальное лечение с прослеженным мониторингом терапии. Необходимость анализа результатов лечения потребовала создания регистра, позволяющего проводить статистическую обработку значительного количества материала, формировать конкретные группы сопоставимо леченных больных, по определенному признаку. Данный регистр должен содержать и предоставлять исчерпывающую информацию относительно развития и особенностей болезни каждого пациента, с одной стороны, и, с другой, возможность быстрой оценки состояния отдельного больного либо определенной группы пациентов в динамике для проведения коррекции терапии, расчета потребности в лекарственных препаратах. При этом обязательной является адаптация параметров и структуры регистра к нуждам клинических и научных центров, проводящих кооперированные научно-практические исследования в области изучения ХМЛ в рамках РФ, что позволит оценить адекватность ведения больных этим заболеванием и повысит эффективность их лечения.
Важен также вопрос внедрения, необходимых для проведения молекулярно направленной терапии ХМЛ, методов диагностики и лечения, их стандартизация в масштабах страны. Предварительная оценка данных регистра пациентов ХМЛ в Российской Федерации в 2004г. показала практическое отсутствие современной диагностики и терапии во всех регионах, включая Москву и Санкт-Петербург.
Вышеназванные задачи определяют актуальность предпринятого комплексного исследования.
Цель исследования
Изучить особенности поведения опухоли у больных ХМЛ в условиях длительного применения препаратов с антитирозинкиназной направленностью.
Задачи исследования
-
Проанализировать эффективность многолетней терапии ингибиторами тирозинкиназ хронического миелолейкоза, используя возможности Регистров больных хроническим миелолейкозом Гематологического Научного Центра и Российской Федерации для сравнительного анализа и объединения результатов, полученных на разных выборках.
-
Определить влияние клональных хромосомных аномалий в Ph-позитивных и Ph-негативных клетках на течение хронического миелолейкоза при использовании препаратов с антитирозинкиназной активностью.
-
Разработать и внедрить в клиническую практику современную инфраструктуру для выявления, диагностики, регистрации, лечения и мониторинга больных хроническим миелолейкозом, способствующую повышению качества проводимой терапии ингибиторами тирозинкиназ. Оценить эффективность внедрения.
Научная новизна
Впервые представлены результаты долговременного (6-10 лет) активного проспективного наблюдения организованной группы больных ХМЛ в поздней хронической фазе. Показано замедление темпов прогрессирования заболевания и увеличение девятилетней выживаемости при редукции Ph’- позитивного клона при терапии ИТК. Выявлена возможность достижения Ph’- негативного кроветворения у больных ХМЛ не только на ранних, но и на поздних (в течение 9 лет) сроках терапии ИТК при длительном течении заболевания (максимальное наблюдение – через 22 года от диагностики ХМЛ). Впервые дана подробная характеристика поведения Ph-негативного клона при достижении цитогенетической ремиссии.
Разработан уникальный регистр, который содержит подробную информацию о динамике опухолевого процесса у пациентов, страдающих ХМЛ, что имеет как фундаментальной, так и прикладной характер.
Разработана новая инфраструктура для выявления, диагностики, регистрации, лечения и мониторинга больных ХМЛ, проживающих на территории всей России.
Практическая ценность
Проведенный анализ отдаленных результатов лечения больных в хронической фазе ХМЛ показал высокую эффективность и безопасность десятилетней терапии иматинибом.
Разработанные рекомендации по оптимизации терапии ХМЛ, с учетом особенностей его течения при терапии ингибиторами тирозинкиназ, способствуют повышению качества лечения этого заболевания.
Показано, что созданный и внедренный на территории РФ, регистр больных ХМЛ является эффективным инструментом для оценки состояния диагностики и терапии заболевания в различных регионах РФ, эффективности внедрения новых технологий диагностики, мониторинга состояния пациентов, адекватности применения современных методов лечения и их стандартизации, своевременности перехода на более эффективную терапию (в случае резистентности к предыдущему лечению).
Регистр больных ХМЛ позволяет не только улучшить качество ведения больных с данной нозологией, но и использовать его в едином формате данных практическими гематологами, социальными структурами, принимать участие в научных исследованиях.
Разработанная инфраструктура для выявления, диагностики, регистрации, лечения и мониторинга больных ХМЛ создала условия для проведения современной молекулярно направленной терапии на территории РФ.
Внедрение результатов в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику 80 субъектов РФ, использующих в работе (с 2004 года) Регистр больных ХМЛ. Разработан и опубликован протокол Регистра, отражающий основные этические и правовые нормы использования заложенной в нем информации.
Основные положения работы внедрены в работу клинических и лабораторных подразделений ФГБУ “Гематологический научный центр” Минздравсоцразвития России (ГНЦ), занимающихся диагностикой, лечением и мониторингом терапии ХМЛ.
Полученные данные применяются при чтении лекций и проведения семинаров на кафедре гематологии и интенсивной терапии ГОУДПО «Российская академия последипломного образования Россздрава», на «школах» для врачей-гематологов и пациентов, страдающих ХМЛ. Полученные результаты исследований вошли в материалы двух методических рекомендаций для врачей-гематологов.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Применение ингибиторов тирозинкиназ у больных в хронической фазе ХМЛ приводит к редукции Ph-позитивного и восстановлению Ph-негативного клонов и позволяет добиться высоких показателей общей выживаемости.
-
Терапия ингибиторами тирозинкиназ больных ХМЛ с клональными хромосомными аномалиями в Ph-позитивных и в Ph-негативных клетках костного мозга позволяет получить высокие показатели общей выживаемости.
-
Доказана эффективность разработанной инфраструктуры федерального значения для выявления, диагностики, регистрации, лечения и мониторинга больных ХМЛ.
-
Регистр больных хроническим миелолейкозом является качественным и эффективным информационным, методическим и административным инструментом для проведения научных и клинико-эпидемиологических исследований.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 40 научных работ, из них 16 – в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук. Изданы двое методических рекомендаций для врачей.
Апробация работы
Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании проблемной комиссии «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветворения» 24.01.2011 года.
Объем и структура работы
Диссертационная работа изложена на 285 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с результатами исследования и их обсуждением, заключения, выводов, библиографии (233 источника: 32 на русском и 201 на иностранных языках). Работа содержит 65 рисунков и 50 таблиц.
История развития представлений о патогенезе ХМЛ
В большинстве случаев ХМЛ выявляют случайно при исследовании периферической крови, менее половины пациентов отмечают признаки интоксикации (слабость, недомогание, астению, лихорадку, потерю веса), тяжесть или боли в левом подреберье. Диагноз может быть заподозрен на основании гепатоспленомегалии, лейкоцитоза с появлением миелоцитов, метамиелоцитов, бластов, повышением количества базофилов, эозинофилов, возможным увеличением либо снижением уровня тромбоцитов, снижением уровня гемоглобина в периферической крови, гиперклеточности с повышенным содержанием мегакариоцитов и миелокариоцитов, бластов костного мозга в стернальном пунктате, резкой гиперплазии миелоидного ростка в трепанобиоптате. При этом окончательная верификация диагноза возможна только при выявлении маркера ХМЛ — Рп-хромосомы/BCR-ABL-reHa с помощью цитогенетических и/или молекулярно-генетических методов диагностики.
Выделяют три фазы развития ХМЛ — хроническую, акселерации и бластного криза. В 85% случаев заболевание диагностируется в хронической фазе [64]. Существуют различные критерии определения фазы ХМЛ, но обычно используют критерии M.D. Anderson Cancer Center США [137] с учетом рекомендаций European Leukemia Net (Европейское общество по лечению лейкозов) 2009 г. [36].
Критериями хронической фазы являются: 15% бластных клеток в периферической крови/костном мозге; сумма бластов и промиелоцитов 30%; количество базофилов в крови 20%; уровень тромбоцитов 100 х 109/л. Фазу акселерации устанавливают при наличии у больного хотя бы одного из следующих признаков: 15-29%) бластных клеток в периферической крови/костном мозге; сумме бластов и промиелоцитов 30% (при этом бластов 30%); количестве базофилов в крови 20% ; тромбоцитопении 100х 109/л, не связанной с терапией. Властный криз диагностируется при: наличии в периферической крови и/или в костном мозге 30% бластов; появлении экстрамедуллярных очагов кроветворения (кроме печени и селезенки).
Кроме того, у больных в хронической фазе заболевания при диагностике определяют группу риска прогрессии ХМЛ, рассчитывая ее на основании разработанных прогностически значимых критериев: низкая, промежуточная, высокая (по системам J.E. Sokal [214], EURO (J.Hasford) [102], ГНЦ [23], Н.Д. Хорошко [28]. Признаком неблагоприятного прогноза терапии ХМЛ также считается наличие дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках [36].
Терапия ХМЛ История терапии ХМЛ до появления препаратов с антитирозинкиназным воздействием на опухолевый клон полувековая. В конце IXX века были проведены попытки лечения опухоли фовлеровым раствором мышьяка, уретана, бензола, радиоактивного фосфора, в начале XX века -облучением селезенки [3], с середины XX века - цитостатической терапией (бусульфан, гидроксимочевина), позволявшие достичь лишь временной гематологической ремиссии со средней продолжительностью жизни пациентов около трех — четырех лет [103]. Кроме того, применялись вспомогательные методы лечения: лейкоцитаферез, позволяющий изъять из организма массу опухолевых клеток, спленэктомия — при явлениях абдоминального дискомфорта [28].
Серьезной вехой в истории терапии ХМЛ послужило использование в клинической практике интерферона-альфа, появившегося в начале 80 годов XX столетия. Эффект интерферона при ХМЛ связывают с антипролиферативным воздействием на опухолевые клетки (вследствие угнетения ростовых генов), иммунной модуляцией, индуцированием апоптоза, нормализацией адгезии миелоидных предшественников к строме. Обладая иммуномодулирующим действием интерферон увеличивает эффективность всех клеточных иммунных эффекторов, обладающих способностью уничтожать опухолевые клетки (Т-лимфоциты, природные киллеры, моноциты, макрофаги), влиять на продукцию иммуноглобулинов, подавлять функцию Т-супрессоров [194]. Интерферон позволил добиться не только гематологической ремиссии, но и у ряда больных (10 - 15%) - цитогентической, в единичных случаях -молекулярной ремиссии, увеличить сроки выживаемости больных. Интерферон-альфа использовали в качестве монотерапии ХМЛ в хронической фазе и акселерации, а также в комбинации с цитостатическими препаратами. Несомненно, результаты применения интерферона превосходят таковые при химиотерапии, а комбинации интерферона с цитазаром позволили получить большее число полных цитогенетических ответов при сохранении тех же, что и при монотерапии, сроков выживаемости. Десятилетняя выживаемость пациентов, получающих интерферон - 27% - 53%, у больных с полным цитогенетическим ответом — 65% - 80%, среди них в группе прогностически низкого риска (по Sokal) - 90%, в группе высокого риска - 40% [46, 102, 39, 103, 102,32, 107,220].
В 80-ых годах прошедшего столетия появился еще один немедикаментозный путь лечения ХМЛ - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Применение трансплантации костного мозга позволило у части больных получить полную цитогенетическую и молекулярную ремиссию.
Пути преодоления резистентности к иматинибу
Таким образом, всего при терапии иматинибом ПГО наблюдали у 195 (89%) больных. Однако, к 3 мес. лечения он имелся только у 91 пациента (41% от общей группы). В основном позднее достижение ПГО было связано с перерывами в терапии, необходимостью временного применения субклинической дозы иматиниба, обусловленными развитием токсичности при приеме препарата.
Не достигли ПГО 24 (11%) пациента, из них 19 (79%) умерли в процессе терапии иматинибом или, в дальнейшем, ИТК 2 поколения. Пятеро больных живы (из них в 4 случаях ПГО был впервые достигнут при применении ИТК 2 поколения, из которых в 1 случае он был утерян).
Не менее чем однократная потеря ПГО на разных сроках терапии иматинибом наблюдалась у 43 (22%) больных, Me длительности ПГО от времени его достижения до первой потери составила 40 (2 - 75) мес. Максимальное число потерь ПГО отмечено в первые 3 года терапии, после 6 лет лечения иматинибом потерь не наблюдалось (рис. 4). Вероятно, это было связано с тем, что не поздних сроках терапии удавалось соблюдать режим приема препарата (уменьшилась частота возникновения токсичности), а также вследствие уменьшения количества рецидивов у больных, достигших стабильного глубокого ответа на терапию.
Рис. 4. Однократная потеря полного гематологического ответа (п=195) Восстановление ПГО отмечено у 33 (77%), окончательно - у 10 пациентов после возобновления приема иматиниба после перерывов, связанных с развитием токсичности, либо с нарушениями режима терапии. В дальнейшем при назначении ИТК 2 поколения еще у 11 пациентов удалось достигнуть стабильного ПГО (у 3 - на ИТК 2 поколения впервые). Характеристика цитогенетического ответа
Следующий признак эффективности терапии - получение ЦГО. За все время терапии иматинибом у 132 (60%) больных был получен ПЦО, у 19 (9%) достигнут лишь частичный (ЧЦО), у 17 (8%) - малый (МЦО), у 32 (14) -минимальный (МинЦО), у 19 (9%) пациентов не было цитогенетического ответа (ЦО).
Большой ЦГО к 6-х летнему периоду лечения - у 94% получающих иматиниб больных. Медиана его достижения 8 (от 3 до 44) мес. К 6 мес. лечения иматинибом он был достигнут у 38% пациентов, к году терапии - у 50% (рис.5). « ла «о «рМеС. Рис. 5. Вероятность достижения большого цитогенетического ответа (п=219) За все время наблюдения на разных сроках терапии БЦО получен у 151 (69%) больного (ПЦО у 132, ЧЦО у 19). Не менее чем однократная потеря БЦО при приеме иматиниба наблюдалась на разных сроках лечения у 60 (40%) пациентов, основная часть потерь наблюдалась в первые 2 года терапии, после 6 лет таких случаев не было (рис. 6). Рис. 6. Длительность большого цитогенетического ответа (п=151) Полный ЦГО к 6 годам терапии иматинибом составил 72%, к 7 - 83%. Медиана достижения ПЦО составила 11 (5-81) мес. (рис. 7). В основном ПЦО был достигнут в первые 3 года лечения. Однако у части больных - значительно позднее - до 7 года терапии. достижения полного цитогенетического ответа (п=219) За все время лечения иматинибом ГТЦО получен у 132 (60%) больных на разных сроках применения иматиниба. В дальнейшем при назначении ИТК 2 поколения еще у 15 (7%) (30% из получавших ИТК 2 поколения) пациентов удалось впервые достигнуть ПЦО. Таким образом, в результате терапии ИТК 1 и 2 поколения у 147 (67%) больных был получен ГТЦО (рис. 8), преимущественно, в первые 3 года, у некоторых больных на 4 - 8 году применения ИТК. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Вероятность достижения полного цитогенетического ответа у больных в поздней хронической фазе ХМЛ в зависимости: от терапии бусульфаном до иматиниба (а); достижения большого цитогенетического ответа к 6 мес. терапии (б); для больных без полного цитогенетического ответа к 12 мес. эскалации дозы иматиниба (в) (п=219) Необходимо отметить, что пациенты, получавшие ранее бусульфан, а также больные с отсутствием ПЦО к 12 мес. терапии иматинибом и даже те из них, кому не была повышена доза иматиниба в этот срок, все же достигают ПЦО, но в значительно более поздние сроки.
Исследование не обнаружило достоверного влияния на вероятность достижения ПЦО таких факторов, как распределение больных по группе риска по математическим критериям Sokal (рис. 1 la), EURO (рис. 116), использование расчетных клинических моделей ГНЦ и Хорошко (рис. Ив и Иг соответственно), терапия ИНФ до применения иматиниба (рис. 11д), первично применяемая доза иматиниба (стандартная 400 мг, либо высокая 600-800 мг в сутки) (рис. 11е), раннее достижение ПГО (рис. 11и). Однако о влиянии исходной дозировки иматиниба на вероятность достижения ПЦО судить нельзя, т.к. изначально иматиниб в дозе 600-800 мг принимало всего 15 пациентов.
Результаты 10-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза
Данное исследование показало, что появление дополнительной Ph хромосомы связано с цитогенетической резистентностью к терапии иматинибом в стандартной дозе, а у большинства больных — и к высоким дозам. Т.е. повышение дозы иматиниба до 600 - 800 мг не эффективно. Назначение больным ИТК 2 поколения позволяет добиться подавления клона с дополнительной Ph- хромосомой, редукции Ph позитивного кроветворения и получить ПЦО в 29% случаев. Вопрос о преимущественном выявлении клона с удвоением Ph-хромосомы у мужчин (м : ж = 7 : 1) в хронической фазе ХМЛ требует дальнейшего изучения. Трисомия 8 хромосомы в Ph+ клетках. Трисомия 8 хромосомы считается неблагоприятным признаком, свидетельствующим о быстрой прогрессии заболевания. Проанализированы 18 больных с трисомией 8 хромосомы в Ph- положительных клетках. У 4 из них она была изолированной, у остальных 14 - в составе комплексного изменения кариотипа (5-е дополнительной Ph-хромосомой, 1 - с inv 9, I- с —Y, 7- с комплексным кариотипом). Диапазон возраста этой группы больных на момент обнаружения ДХА составил от 21 до 55 лет. Медиана времени от начала заболевания до появления ДХА - 37 (4 - 118 мес.) мес. Соотношение м.: ж: 14 : 4. На момент выявления ДХА в ХФ находились 6, в ФА 7 и в БК 5 больных. Впервые ДХА у в Ph позитивных клетках были выявлены при терапии больных миелосаном в 1 случае, ИНФ - в 3, иматинибом — в 13, пилотипибом — в 1. Продолжительность наблюдения за больными от 19 до 157 (ME 63) мес.
Все больные в ХФ живы, в ФА умерло 42% (3 из 7 больных), а в БК умерли все больные. Все пациенты получали терапию иматинибом: 6 в дозе 400 мг, у 3 из них доза была увеличена до 600 мг. Двенадцати больным иматиниб изначально был назначен в повышенных дозах 600-800 мг. При применении дозы препарата 600 - 800 мг у 6 (40%) больных удалось достичь БЦО и у 5 (33%) - ГПДО, из последних - 3 пациентов находились в ХФ, 2 - в ФА. Особенность лечения этих больных в том, что сроки достижения цитогенетического ответа в ХФ были более длительные: БЦО был получен к 12 - 30 мес, ПЦО - к 18-30 мес, однако полученный ответ был стабильным. У больных в ФА, несмотря на быстрое достижение БЦО (к 6 мес) и ПЦО (к 12 мес), ответ не был стабильным. Четверо больных были переведены на терапию ИТК 2 линии (2 - нилотиниб. 2 - дазатиниб). Таким образом, у больных с трисомией 8 хромосомы в Ph положительных клетках возможно получение стабильного цитогенетического ответа при терапии иматинибом, но сроки его достижения более длинные. Большое влияние имеет фаза заболевания, в продвинутых стадиях прогноз заболевания заметно ухудшается.
Дополнительные хромосомные аномалии в виде транслокаций у больных Ph + ХМЛ.
Многие острые лейкозы характеризуется определенными, диагностически и прогностически значимыми хромосомными перестройками: t(4;ll) - при острых лимфобластных лейкозах, t(15;17) - при остром промиелоцитарном лейкозе и многими другими, когда в результате транслокации образуется химерный ген, играющий определенную роль в лейкозогенезе. Однако не всегда транслокации (по литературным данным) сопровождаются образованием химерных генов, играющих определенную роль в лейкозогенезе - некоторые из них даже будучи клональными не приводят к лейкозу [19]. При ХМЛ диагностической является транслокация t(9;22), но у части больных выявляют дополнительные транслокации, клиническое значение которых до конца не изучено.
Среди исследуемых пациентов 4 (8%) имели дополнительные клональные транслокации в Ph позитивных клетках: t(5;15), t(5;16), t(l;15), t(l;7). Все больные были в ХФ ХМЛ. Впервые транслокации были выявлены у 1 больной в момент диагностики, до терапии; у 2 - во время терапии иматинибом и у 1 - во время терапии ИТК2 нилотинибом (табл. 30). Табл. 30. Характеристика больных ХМЛ с дополнительными транслокациями
У больной О.А.Ч., 53 лет, ХМЛ в ХФ был диагностирован 5 лет назад. При цитогенетическом исследовании в момент первичной диагностики обнаружили дополнительную транслокацию t(5;15) во всех клетках костного мозга (табл. 30). Кариотип больной: 46,XX,t(9;22), t(5;15)[16]. Проводили терапию иматинибом в дозе 400 мг/сутки, которая в дальнейшем была снижена в связи с негематологической токсичностью II-III степени. Через 6 месяцев терапии иматинибом, в основном, в дозе 300 мг/сутки, был получен полный цитогенетическии ответ, а к 12 месяцам терапии - полный молекулярный ответ, который сохранялся 1.5 года. Через 2 года терапии иматинибом в связи с токсичностью был сделан перерыв в терапии длительностью 5 месяцев, что привело к потере МО и ПЦО. При цитогенетическом исследовании Ph хромосома была выявлена в 10% метафаз, дополнительная транслокация не определялась. При возобновлении терапии иматинибом в дозе 400 мг/сут. восстановлен полный цитогенетическии и молекулярный ответ, которые сохраняются в течение 3 лет. Таким образом, t(5;15), выявленная до начала лечения, в течение последующих 5 лет ни разу не определялась и не повлияла на сроки достижения ПЦО и ПМО.
Больной Е.А.Х., 1973 г.р., диагноз ХМЛ ХФ установлен в 2002 году. Длительность заболевания к моменту анализа данных 7 лет. С 2005 г. она в течение 1 года получала терапию иматинибом в дозе 400 - 800мг, однако имела место вторичная гематологическая резистентность и больной был назначен ИТК2 нилотиниб в дозе 800 мг. Через 12 мес. терапии нилотинибом при кариологическом исследовании выявили дополнительный клон t(l;7)(ql0; р10), dup(3) во всех Ph позитивных клетках, который сохранялся в течение 9 месяцев (табл. 31).
Оценка эффективности внедрения в клиническую практику разработанной инфраструктуры, способствующей повышению качества диагностики и терапии больных хроническим миелолейкозом на территории РФ
Все больные в качестве 1 линии лечения ИТК получали иматиниб в течение 3-113 (Me 46,5) мес. В дальнейшем 15 (31%) пациентов лечились ИТК 2 поколения: нилотинибом - 10, дазатинибом — 6 (у 2 только начата терапия и не подвергается оценке), бозутинибом - 5. Из них 5 получали только нилотиниб (в течение 7, 10, 14, 28 и 44 мес), 2 только дазатиниб (11 и 61 мес), 3 - только бозутиниб (19, 22 и 42 мес). Четверо больных лечились двумя ИТК 2 поколения (трое получали нилотиниб и дазатиниб: 1 больной 2,5 мес -нилотиниб и 35 - дазатиниб, 1 пациент - 3 мес нилотиниб и только начал прием дазатиниба, и. 1 больной - 6 мес нилотиниб и 22 мес дазатиниб; 1 пациент - нилотиниб и бозутиниб, 27 и 16 мес соответственно). Один пациент получал 3 ИТК 2 поколения: 24 мес нилотиниб, 18 мес. бозутиниб и только начал прием дазатиниба. Результаты терапии больных при применении различных доз иматиниба. Начальная доза иматиниба у 40 пациентов - 400 мг в сутки (у 36 больных в ХФ, 4 - ФА), у 8 (2 в ХФ, 5 - в ФА, 1 - в БК) - 600 мг.
У 46 (96%) больных достигнут ПГО (у 97% больных в ХФ, у всех - в ФА). У 5 пациентов (у 4 в ХФ и 1 -в ФА) в процессе терапии иматинибом он был утерян, однако у 1 больного, несмотря на прогрессию ХМЛ до БК был вновь получен при той же терапии - без эскалации дозы иматиниба (возможно нарушение режима приема иматиниба до прогрессии).
Из 40 больных (36 в ХФ, 4 - в ФА), получавших иматиниб в стандартной для ХФ дозе (400 мг) 15 (37%) достигли ПЦО, в т.ч. и 3 больных в ФА. Утратили его в дальнейшем 2 больных в ХФ, один из-за получения иматиниба в дозе ниже терапевтической в течение года (300 мг) по причине токсичности, второй прогрессировал до ФА, однако в дальнейшем у него вновь получен ПЦО, причем без эскалации дозы. Из остальных двадцати пяти 24 больным, а также одному с вторичной цитогенетической резистентностью к дозе препарата 400 мг доза иматиниба была повышена до 600 и 800 мг (последнему больному до 600 без эффекта, далее его не лечили, он умер по причине не связанной с заболеванием). Из них максимальную дозу - 600 мг получали 15 пациентов, 800 мг - 10 больных. В результате еще у 16 больных (в т.ч. 1 в ФА) был получен ПЦО, из них у 4 (3 в ХФ, 1 - в ФА) он был получен и утерян при применении дозы 600 мг. Эскалация дозы до 800 мг ни у кого из пациентов не позволила преодолеть резистентность к иматинибу. Из них 1 больной в ФА умер при прогрессии ХМЛ до БК, еще один - по причине не связанной с ХМЛ. Одному пациенту с первичной ЦТ резистентностью дозу иматиниба не повышали, сразу назначив ему ИТК2 (бозутиниб). Не достигли ПЦО при применении высоких доз иматиниба 9 больных, из них у 3 развернулась ФА. Таким образом, среди пациентов, стартовавших с дозы 400 мг, у 25 больных достигнут и сохраняется ПЦО. Нет ПЦО у 13 пациентов: у 10 - первичная цитогенетическая резистентность (причем у 1 только к дозе 400 мг, у остальных к высоким дозам), у 5 - приобретенная. Среди больных с первичной цитогенетической резистентностью 2 прогрессировали от ХФ до ФА (1 умер). Из больных с цитогенетическим рецидивом 1 умер по причине не связанной с заболеванием.
Среди 8 пациентов, стартовавших с дозы иматиниба 600 мг, у 3 был получен ПЦО, который сохраняется, причем все эти больные были в ФА. Из оставшихся 5 пациентов (2 в ХФ, 2 в ФА, 1 в БК) с первичной цитогенетической резистентностью к дозе 600 мг троим (2 в ХФ, 1 в ФА) доза была повышена до 800 мг, однако это не привело к необходимому эффекту, 1 больной был переведен на лечение ИТК2. Больной в БК умер во время приема иматиниба, который он получал одновременно с ПХТ.
Таким образом, более чем у трети пациентов (37%), стартовавших с терапии иматинибом в дозе 400 мг в сутки, удалось при применении стандартной дозы добиться ПЦО, в подавляющем большинстве случаев -без потери ответа. Эскалация дозы до 600 мг в 64% случаев позволила добиться получения ПЦО, сохраняющегося у 75% больных. Повышение дозы иматиниба (в случае резистентности к применению препарата по 600 мг в сутки) до 800 мг не позволило добиться у этих пациентов получения ПЦО.
Результаты терапии больных в различных фазах ХМЛ и с различным прогностическим риском у пациентов в ХФ.
У 38 больных в ХФ ХМЛ в 97% случаев (37 пациентов) наблюдался ПГО, у 35 (92%) пациентов удалось получить БЦО (у одного из них он был в начале лечения иматинибом) и у 26 (68%) больных - ПЦО (табл. 44). Однако скорость достижения ЦО не соответствовала критериям оптимального ответа на терапию иматинибом в соответствие с рекомендациями ELN. Медиана достижения БЦО составила 12 (3 — 63) мес, только у 8 (23%) пациентов он был получен в течение первых 6 мес. терапии иматинибом, у остальных 27 (77%) на более поздних сроках. Me получения ПЦО - 19 (3 - 87) мес. Лишь у 8 (31%) больных его удалось достигнуть за год лечения иматинибом, остальным 18 (68%) из достигших ПЦО на это потребовалось более продолжительное время. Кроме того, среди пациентов с достигнутым ПЦО только у 19 (73%) из 26 больных он стабилизировался ко времени анализа данных. Из них лишь у 15 (79%) ПЦО был стабильным с момента достижения, 5 (19%) пациентам на его стабилизацию потребовалось от 18 до 84 (Me 66) мес. У 1 больного судить о стабильности ответа рано, т.к. ПЦО был получен впервые только перед анализом данных, у 5 (19%) стабильности ответа пока нет. У 12 (32%) пациентов ПЦО достичь не удалось, имела место первичная цитогенетическая резистентность. У пятерых (9%) он был утерян - вторичная цитогенетическая резистентность. У 3 пациентов ХМЛ прогрессировал до ФА, однако у 1 из них как потеря ПЦО и развитие ФА, так и последующее получение (в дальнейшем стабильного) ПЦО происходили при применении дозы иматиниба 400 мг, что предполагает несоблюдение больным режима приема препарата перед прогрессией заболевания. Умер 1 больной от причин не связанных с ХМЛ. У всех пациентов в ХФ ХМЛ в процессе терапии ИТК выявили хромосомные аномалии в Ph-негативных клетках в течение 3-78 (Me 22) мес. после начала лечения (у 1 пациента - на момент назначения иматиниба). У 28 (74%) больных была выявлена трисомия 8 хромосомы (у 17 изолированная, у 2 вместе с моносомией 7, у остальных 9 - в комбинации с другими клонами), которая
![Влияние мексикора на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и \Nb-адреноблокаторами у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс]](/i/i/4384/189940.png "Влияние мексикора на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и \Nb-адреноблокаторами у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс] Сараева Юлия Васильевна")
