Содержание к диссертации
Список сокращений 2
Оглавление 3
Введение 5
Глава 1. Обзор литературы 10
Морфологическая организация стриатума 10
Функциональное значение хвостатого ядра 12
Нейрохимическая организация хвостатого ядра 17
Дофамин 19
Нейротензин 22
Локализация НТ в нигростриатной и лимбической системах....23
Функциональное взаимодействие между ДА и НТ системами 25
Нейрохимические и электрофизиологические эффекты центрально введённого НТ 26
1.5.4.Физиологические и фармакологические свойства НТ 28
Глава 2, Материалы и методы 36
Объём и структура исследований 36
Выработка условного двигательного рефлекса с питьевым подкреплением 37
Операции вживления направляющих канюль 38
Исследование влияния микроинъекций НТ 41
Морфологический контроль 44
Статистическая обработка результатов 46
Глава 3. Результаты исследования 47
3.1. Влияние микроинъекций НТ в хвостатые ядра и чёрную
субстанцию на реализацию и угашение УДР с питьевым
подкреплением 47
3.3 Влияние НТ на двигательную активность крыс в ответ на
позитивные и негативные условные сигналы 56
3.2. Влияние НТ на двигательную активность крыс с повреждением
серотонинергических нейронов 63
Глава 4. Обсуждение результатов 70
Выводы 78
Литература 79
Введение к работе
Актуальность исследования
Существует большое количество регуляторных пептидов, оказывающих значительное влияние на поведение животных, как в норме, так и в условиях экспериментальной патологии. Одним из таких пептидов является неиротензин (НТ), который широко распространён в ЦНС и обладает множеством регуляторных функций(Сагга\уау R.E., Leeman S.E. 1973; Levant В., Nemeroff СВ. 1988; Bissete G., Nemeroff СВ. 1995).
Высокий интерес исследователей к нейротензину связан с тем, что этот пептид обладает нейролептическими (Nemeroff СВ. 1980) и анальгезирующими свойствами (Raeliwas at al. 1994), а также может быть вовлечён в опосредование эффектов антипсихотических препаратов (Sharma R.P et al 1997). Большинство используемых антипсихотических препаратов непосредственно действует на высвобождение дофамина (ДА) и ДА-ергическую передачу. Длительное применение антипсихотических препаратов сопровождается развитием экстрапирамидных нарушений. В связи с этим остро стоит проблема в создании эффективных антипсихотических препаратов с минимальными побочными эффектами и исследование свойств нейротензина может помочь в создании таких препаратов.
Изучение фармакологических свойств нейротензина показало, что его эффекты во многом определяются местом введения в мозг (Levant В., Nemeroff СВ. 1988,1992, Jolicoeur F.B.,1992; Santucci V, 1997). Значительная часть исследований свойств нейротензина связана с введением его в образования мезокортикальной и мезолимбической ДА систем. По мнению ряда авторов (Binder, Kindked, Owens, Nemeroff, 2001), исходя из анатомического сравнения нейротензиновой и дофаминергическоЙ систем, неиротензин может играть более важную роль в физиологической регуляции
мезокортиколимбической, чем нигростриатной системы. Поведенческие эффекты введения нейротензина в структуры мезокортико- и мезолимбической систем более выражены, чем при введении нейротензина в образования стрионигральной системы. В тоже время отмечается, что в нигростриатной дофаминергической системе действие нейротензина может быть более важной при фармакологических воздействиях в условиях патологических ситуаций.,
В связи с этим представляет интерес выяснить поведенческие эффекты введения нейротензина в образования нигростриатной системы после избирательного повреждения серотонинергических нейронов дорзального ядра шва..
В доступной нам литературе мы не встретили данных относительно нормализующего влияния нейротензина на поведение животных с повреждением серотонинергических структур мозга. В то же время имеются пока немногочисленные данные о важной роли этих структур в механизмах действия этого нейропептида.
Известно, что на уровне неостриатума и черной субстанции имеются окончания серотонинергических (СТ) нейронов, тела которых расположены в дорзальном ядре шва среднего мозга. Эти нейроны оказывают модулирующее влияние на дофаминергические структуры нигростриатной системы. Также известно, что нейротензин оказывает возбуждающий эффект на серотонинергические нейроны дорзального ядра шва (Jolas, Aghajanian; 1997), и таким образом, можно предположить, что нейротензин принимает участие в регуляции не только в дофаминергической, но и в серотонинергической нейротрансмиссии.
В связи с этим представляет интерес выяснить поведенческие эффекты введения нейротензина в образования нигростриатной системы при избирательном повреждении нейронов дорзального ядра шва (ДЯШ).
Цели и задачи исследования
Целью работы являлось проведение сравнительного анализа модулирующих эффектов введения нейротензина в хвостатое ядро и чёрную субстанцию мозга в коррекции поведения животных в норме и в условиях дефицита функции серотонинергических нейронов. Для решения этой цели были поставлены следующие задачи:
Определить особенности влияния микроинъекций нейротензина в чёрную субстанцию и хвостатое ядро на реализацию и угашение условного двигательного рефлекса у крыс в норме;
Выяснить особенности последействия микроинъекций нейротензина в хвостатое ядро и чёрную субстанцию при формировании поведенческих реакций в ответ на позитивные и негативные условные сигналы;
3. Выяснить возможности коррекции с помощью нейротензина нарушений поведения крыс, возникающих после повреждения серотонинергических нейронов дорзального ядра шва.
Научная новизна работы
Впервые было показано нормализующее действие микроинъекций нейротензина в хвостатое ядро и чёрную субстанцию мозга крыс на их поведение при повреждении серотонинергических структур дорзального ядра шва. Выявлено положительное последействие после однократной стимуляции нейротензином структур хвостатого ядра и чёрной субстанции на угашение условных двигательных реакций.
Теоретическое значение работы
Полученные данные дополняют сведения о регуляторном действии нейротензина в условиях функциональной нагрузки и экспериментальной патологии. Установлено, что регуляторное действие нейротензина на уровне
образований нигростриатной системы мозга в значительной степени связано с нормализацией мотивационно-эмоционального состояния животных.
Практическое значение работы
Полученные данные могут являться патогенетической моделью для изучения механизмов действия пептидов и новых лекарственных средств на поведение и нейромедиаторный обмен в условиях дисфункции серотонинергической систем мозга.
Положения, выносимые на защиту 1. В норме, на уровне хвостатого ядра нейротензин облегчает развитие
угасательного торможения условных двигательных реакций, и
оказывает положительное последействие на угашение
неподкрепляемых условных реакций. 2... В норме на уровне черной субстанции нейротензин не оказывает
существенного влияния на развитие угасательного торможения. 3. На поведение животных с повреждением серотонинергических
структур дорзального ядра шва нейротензин оказывает нормализующее
влияние как на уровне хвостатого ядра, так и на уровне черной
субстанции.
Апробация диссертации
Основные результаты были доложены на конференции молодых
ученых ИВНД и НФ РАН (Москва 2001, 2002), на XVIII Съезде
физиологического общества ми, ИЛ. Павлова (Казань, 2001); симпозиуме
«Нигростриатная система и поведение в норме и патологии» (Санкт-
Петербург 2002); международных Асратяновских чтениях
«Фундаментальные и клинические основы интегративной деятельности
мозга» ИВНД и НФ РАН (Москва 2003); конференции «Пластичность и
структурно-функциональная взаимосвязь корковых и подкорковых
образований мозга» ГУ НИИ мозга РАМН, (Москва 2003); ученом совете ГУ
НИИ мозга РАМН (2003).
Объём и структура диссертации
Работа изложена на 95 страницах и содержит 20 иллюстраций. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов. Список литературы содержит 156 источника.
