Введение к работе
Актуальность проблемы. Около 30% больных эпилепсией относятся к случаям, в которых не удаётся добиться контроля над приступами с помощью антиэпилептических препаратов (АЭП) [Базилевич, 2009]. Такие формы эпилепсии называются фармакорезистентными. Однако и в тех случаях, когда заболевание поддаётся фармакологическому контролю, побочные эффекты противоэпилептических препаратов зачастую ощутимо влияют на качество жизни пациента, особенно в условиях необходимости регулярного длительного приёма лекарства. Это объясняет необходимость поиска альтернативных методов лечения эпилепсии, позволяющих снизить тяжесть заболевания, улучшить состояние пациента, но при этом не вызывающих негативных последствий.
Глубокая электрическая стимуляция мозга (deep brain stimulation, DBS) является перспективным нефармакологическим методом лечения эпилепсии. В качестве мишеней для электростимуляции используется целый ряд структур мозга, однако клинические данные по их эффективности часто противоречивы. Ещё одной важной проблемой при использовании электростимуляции мозга является выбор режима стимуляции: постоянный или с обратной связью (в ответ на начало приступа). В некоторых работах показана большая эффективность в подавлении эпилептической активности при использовании метода с обратной связью по сравнению с постоянной стимуляцией [Feddersen et al, 2007; Rahman et al, 2010].
Большая часть работ фокусируется на судорожных формах эпилепсии, но не меньшего внимания заслуживают бессудорожные (абсансные) эпилепсии. Абсансы характеризуются внезапной потерей сознания и генерализованной пик-волновой активностью а ЭЭГ. Они могут мешать процессу обучения и социальной адаптации и вызывать ухудшение процессов обработки информации в мозге.
Лечебная электростимуляция отдельных областей мозга меняет активность структур, участвующих в генерации патологической активности, и
подавляет развитие эпилептических приступов. Однако высока вероятность, что это влияние затронет и системы нормальной регуляции жизнедеятельности, например, цикл смены сна и бодрствования. Регуляция сна и бодрствования осуществляется сложным ансамблем структур [Ковальзон, 2011; Rosenwasser, 2009], некоторые из которых являются потенциальными мишенями для стимуляции.
Таким образом, вопрос о мишенях для стимуляции при абсансной эпилепсии и наиболее эффективных режимах остаётся нерешённым. Кроме того, практически не исследовано влияние лечебной электростимуляции на цикл сон-бодрствование при эпилепсии.
Цель работы: Исследовать изменения эпилептиформной активности абсансного типа у крыс при электрической стимуляции некоторых подкорковых структур мозга и их взаимосвязь с состояниями сна и бодрствования. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
-
Исследовать влияние постоянной электрической стимуляции базального ядра Мейнерта на эпилептиформную активность, вызванную введением малых доз пентилентетразола, у крыс линии Wistar.
-
Изучить изменения спонтанной эпилептиформной активности и цикла сон-бодрствование при электической стимуляции базального ядра Мейнерта с обратной связью у крыс линии WAG/Rij.
-
Сравнить изменения эпилептиформной активности и цикла сон-бодрствование у крыс линии WAG/Rij при электрической стимуляции базального ядра Мейнерта и туберомаммиллярного ядра в постоянном режиме и в режиме с обратной связью.
-
Исследовать влияние электрической стимуляции переднего ядра таламуса и её совместного применения с этосуксимидом на эпилептиформную активность, вызванную введением малых доз пентилентетразола, у крыс линии Wistar.
Научная новизна работы. Впервые было показано, что кратковременная высокочастотная стимуляция базального ядра Мейнерта (NB) и туберомаммиллярного ядра (TMN) в момент начала абсансного приступа прерывает патологическую пик-волновую активность на ЭЭГ крыс линии WAG/Rij с врождённой предрасположенностью к абсансам. Было обнаружено увеличение количества приступов при стимуляции этих ядер с обратной связью в течение 3-х и 24-х часов. Был проведён анализ изменений цикла сон-бодрствование при стимуляции NB и TMN. Показано, что при стимуляции с обратной связью поведение животных становилось более дробным, и увеличивалось количество переходных состояний между различными фазами цикла. Впервые было показано противоэпилептическое действие стимуляции переднего ядра таламуса (AN) на модели абсансных приступов, вызванных введением малых доз пентилентетразола, а также аддитивное действие стимуляции AN и противоабсансного препарата этосуксимида. Положения, выносимые на защиту:
-
Стимуляция NB и TMN с обратной связью у крыс линии WAG/Rij прерывает пик-волновые разряды, однако приводит к увеличению их количества.
-
Стимуляция NB с обратной связью в течение 24 часов приводит к увеличению длительности пассивного бодрствования и снижению длительности сна только в первые 12 часов стимуляции. Изменение длительности пассивного бодрствования не коррелирует с повышением количества разрядов при длительной стимуляции.
-
Стимуляция NB и TMN в постоянном режиме не обладает противоэпилептическим эффектом у крыс линии WAG/Rij.
-
Стимуляция AN в постоянном режиме снижает выраженность эпилептиформной активности абсансного типа, вызванной введением малых доз пентилентетразола , у крыс линии Wistar.
5. Совместное применение стимуляции AN и противоабсансного препарата
этосуксимида вызывает более выраженное уменьшение
эпилептиформной активности, чем каждый из способов отдельно.
Теоретическая и практическая значимость работы. В работе показана
возможность остановки эпилептических приступов абсансного типа с помощью
кратковременной электростимуляции NB и TMN с обратной связью. Это может
иметь важное клиническое значение, так как позволяет остановить приступ в
самом начале и избежать возможной травматизации, связанной с внезапной
потерей сознания. Также обнаружен аддитивный эффект электростимуляции
AN и этосуксимида. Полученные результаты свидетельствуют о том, что
электростимуляция мозга может быть эффективной дополнительной терапией,
позволяющей снизить дозу АЭП и, как следствие, выраженность
отрицательных побочных эффектов препаратов.
Научный интерес представляют данные анализа изменений цикла сон-бодрствование при стимуляции NB и TMN, подтверждающие участие этих ядер в поддержании бодрствования. Было обнаружено отсутствие прямой зависимости между изменениями длительности сна и бодрствования и количеством пик-волновых разрядов.
Апробация работы. Результаты данной работы были представлены на конференциях: XIX Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 9-13 апреля, 2012), IX Международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Крым, Украина, 3-13 июня, 2013), Featured regional meeting of Federation of European Neuroscience Societies (Prague, Czech Republic, 11-14 September, 2013), XXII Съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова (Волгоград, 16-20 сентября, 2013), The 25th Anniversary Meeting of British Sleep Society (Edinburgh, Scotland, UK, 17-19 October, 2013).
Структура и объём диссертации. Диссертация содержит 139 страниц и 20 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение),
заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы включает 337 наименований, в том числе 28 отечественных и 309 иностранных.
