Введение к работе
Актуальность исследования. Регуляция эндокринного гомеостаза играет одну из основных ролей в функциональной активности различных органов и систем организма в любом возрасте в норме и патологии, а также в обеспечении процессов регенерации, репарации и репродукции. Среди многочисленных механизмов регуляции функции щитовидной железы (ЩЖ) практически не изученной является физиологическая роль аутоантител.
Ключевой фермент в биосинтезе тиреоидных гормонов – тиреоидная пероксидаза (ТПО) в настоящее время рассматривается как ведущий аутоантиген в формировании аутоантител и развитии аутоиммунной патологии щитовидной железы (В.В. Фадеев, 2005; Е.В. Иванова, 2009; А.П. Парахонский, 2008; О.А. Шашкова, 2011). По мнению авторов, высокие титры антител к ТПО свидетельствуют о процессе иммуногенного разрушения ткани ЩЖ, ингибирование пероксидазной активности специфическими аутоантителами приводит к гипотиреоидизму. Однако, несмотря на ожидания многих исследователей, функциональная активность этих аутоантител и их ценность в качестве прогностического маркера не всегда однозначна (Y. Okamoto, 1989; B. Saller, 1991). Представление об исключительно патогенетической роли аутоантител постепенно сменяется более обоснованным положением о том, что присутствие аутоантител в сыворотке крови далеко не всегда является фактором, достаточным для запуска аутоиммунного процесса (С.В. Сучков, 2001; Y. Shoenfeld, 1996).
С появлением чувствительных методов исследования расширяется представление о спектре аутоантител и их концентрациях. Исследования аутоантител различной специфичности, проведенные в последние годы, свидетельствуют о том, что аутоантитела к различным органам и тканям постоянно циркулируют в сыворотке крови здорового человека и имеют определенную физиологическую концентрацию. Возможность превышения нормальных значений аутоантител у практически здоровых доноров стала признаваться многими исследованиями (Y. Shoenfeld, 1996; N. Abuaf, 2001; A.L. Notkins, 2007; H.U. Lutz, 2008). Как показывают клинические наблюдения, кратковременное поступление в кровь тиреоидных антигенов при операциях, кровоизлияниях в щитовидную железу, некрозах обычно не приводит к развитию аутоиммунного тиреоидита. Кроме того, было установлено, что частота регистрации повышенных концентраций антител к тиреоидной пероксидазе среди лиц без нарушения функции ЩЖ достигает 2-10 % (В.В. Базарный, 2004; О.Д. Рымар, 2009; M.F. Prummel, 2005; I. Bulow Pedersen, 2007). В то же время, исследователи отмечают, что даже в случаях повышения аутоантител у практически здоровых людей, эти показатели не достигали столь высоких значений, характерных для аутоиммунных заболеваний.
Вопросы о присутствии аутоантител в крови здоровых людей, без признаков аутоиммунного заболевания ЩЖ, процессы формирования антителообразования, разграничения нормы и патологии, возможность участия аутоантител в гормональной регуляции остаются предметом дискуссий до настоящего времени.
Всё вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель и задачи исследования. Цель работы определить функциональную значимость антител к тиреоидной пероксидазе в регуляции иммунных процессов и синтеза тиреоидных гормонов.
Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:
-
Изучить содержание и частоту регистрации повышенных концентраций циркулирующих антител к тиреоидной пероксидазе у жителей г. Архангельска в зависимости от пола и возраста.
-
Определить участие антител к тиреоидной пероксидазе в регуляции синтеза тироксина.
-
Установить изменения в содержании фенотипов лимфоцитов в периферической крови в зависимости от уровня антител к тиреоидной пероксидазе.
-
Выявить изменения в содержании иммуноглобулинов и цитокинов в сыворотке крови в зависимости от уровня циркулирующих антител к тиреоидной пероксидазе.
Положения, выносимые на защиту.
-
Циркулирующие IgG антитела к тиреоидной пероксидазе у жителей г. Архангельска определяются в 82,5% случаев с частотой регистрации повышенных концентраций в 7,7% случаев вне зависимости от пола; максимальные значения аутоантител регистрируются в возрастной группе 60-80 лет.
-
Синтез антител к тиреоидной пероксидазе активизируется при повышении уровня тиреотропного гормона, опосредуя тем самым снижение секреции тиреоидных гормонов.
-
Активация синтеза антител к тиреоидной пероксидазе сопровождается процессами активизации иммунокомпетентных клеток, В-клеточной лимфопролиферации, увеличением цитотоксических лимфоцитов, а также натуральных киллеров и ассоциирована с повышением содержания иммуноглобулина IgE, ЦИКIgG и провоспалительного цитокина TNF-.
Научная новизна исследования. Впервые у практически здоровых жителей г. Архангельска установлено количественное содержание циркулирующих IgG антител к тиреоидной пероксидазе и частота регистрации повышенных их уровней, представлена возрастная характеристика их содержания.
Получены доказательства того, что синтез антител к тиреоидной пероксидазе активизируется при повышении содержания тиреотропного гормона, опосредуя снижение секреции тиреоидных гормонов.
Установлено, что антитела к ТПО в физиологических концентрациях участвуют в процессах поддержания уровня и глубины эффектов тиреотропного гормона, предотвращая тем самым развитие дисгормональных изменений и нарушения функции щитовидной железы.
Результаты исследования показали, что повышение уровня антител к ТПО способно влиять на активность окислительных процессов и процессы йодирования, катализируемые ТПО, изменяя тем самым процессы биосинтеза тиреоидных гормонов.
Повышение синтеза антител к тиреоидной пероксидазе сопровождается увеличением концентрации IgE, ЦИКIgG без существенных изменений содержания IgA, IgM, IgG.
Установлено, что инициация аутоантителообразования ассоциирована с повышением провоспалительного цитокина TNF- и не зависит от уровня содержания IL-4.
Впервые установлены пределы содержания антител к тиреоидной пероксидазе, обусловливающие снижение концентрации тироксина.
Научно-практическая значимость исследования.
Сведения о содержании и частоте регистрации повышенных уровней антител к тиреоидной пероксидазе у практически здоровых людей могут быть использованы для проведения диагностики и прогноза развития гормональных дисфункций и аутоиммунных процессов в щитовидной железе.
Материалы диссертации могут быть использованы в научных исследованиях в области физиологии, экологической медицины, а также в учебном процессе медицинских высших учебных заведений на кафедрах клинической иммунологии и нормальной физиологии, а также на факультетах последипломного образования врачей.
Результаты исследования используются в практической деятельности врачами-иммунологами медицинской компании «Биокор» при постановке диагноза и назначении лечебно-профилактических мероприятий (акт внедрения от 26.05.2011).
Апробация работы. Материалы и основные положения работы докладывались и обсуждались на заседаниях Учёного Совета Учреждения Российской академии наук Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск, 2009-2011), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология – практическому здравоохранению» (Москва, 2010), I Региональной молодежной научно-практической конференции «Актуальные проблемы физиологии человека на Севере» (Архангельск, 2010), XXI Съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Калуга, 2010 г.), региональной молодежной научно-практической конференции «Образование и наука: ступени развития» (Архангельск, 2010), Х Всероссийской молодежной научной конференции Института физиологии Коми научного центра Уральского отделения РАН «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2011), IV Международной молодёжной конференции «Экология – 2011» (Архангельск, 2011), IX Российской конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2011), Архангельском отделении физиологического общества имени И. П. Павлова (Архангельск, 2011).
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами НИР Учреждения Российской академии наук Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения РАН по теме лаборатории экологической иммунологии «Физиологическая роль аутоантител в регуляции иммунно-эндокринных и метаболических процессов» (номер государственной регистрации 0120.0.507405) и «Выявление иммунных, эндокринных и метаболических маркеров возрастных перестроек функций человека, разработка методов сохранения работоспособности и продления активного периода жизни» (номер государственной регистрации 0120.0.951605).
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 10 рисунками. Список литературы включает 205 источников (из них 120 отечественных и 85 зарубежных).
