Введение к работе
Актуальность проблемы
В проблеме о лекарственной зависимости подавляющее большинство клинических и экспериментальных исследований посвящено опиоидным препаратам. Вместе с тем возможность формирования подобного феномена от лекарств нсопиоидного типа обсуждается значительно реже.
Однако подобного типа зависимость отмечается при применении быстродействующих и высокоэффективных препаратов при длительном их применении (седативно-снотворные, анксиолитики, психомиметики, анаболические стероиды, анальгетики).
Кроме того, феномен зависимости может иметь место в отношении ряда продуктов питания (кукурузное масло, шоколад). В частности, это показано в экспериментальных исследованиях на животных (Nu-Chu Liang, 2006).
Это положение находит подтверждение в исследованиях (Горностаевой А.Б., 2005, Горностаевой А.Б., 2008), изучавшей роль адренорсцепторов в реакции устойчивости к стрессорному фактору. Автором отмечено, что устойчивость к стрессу зависит от активности симпато-адреналовой системы, в частности при часто возникающих стрессорных ситуациях может возникнуть толерантность к другому виду стресса. Автором указывается, что эта реакция зависит от активности аир -адренорецепторов.
Но самое главное, нас интересует в этом исследовании то, что при различной активности аир -адренорецепторов изменяется обмен углеводов и липидов. Отмечена стимуляция гликолиза и толерантность к действию инсулина. Вполне вероятно, что эти изменения в метаболизме могут лежать в основе формирования аппетита, что выражается в непреодолимой потребности того или иного продукта.
Приведённые выше данные подтверждаются (Salmon. P., Stanford, S., 1998). Упомянутые авторы с помощью меченных атомов для агонистов р-адренорецепторов обнаружили у крыс, что захват меченного агониста позитивно коррелирует с устойчивостью к стрессу.
Изучая роль амигдалярного комплекса, авторами (Е. Knapska, К. Radwan-ska, 2007) была обнаружена повышенная активность центрального отдела этого комплекса при формировании у крыс зависимости к раствору сахарозы различной концентрации. При этом было отмечено, что появление признаков в необходимости потребления раствора сахарозы, в нейронах этого отдела амигдаля резко усиливается экспрессия раннего cFos-гена. Таким образом, авторы высказали вполне обоснованную гипотезу, что в формировании пищевой зависимости отмечается вовлечение одной из основных частей амигдаля.
Экспериментально доказано, что развитие физической зависимости от лекарств инициируется структурами вентротегментальной области. Нейроны этих образований проявляют свою активность в зависимости от степени ин-гибиторного влияния ГАМК- ергических воздействий. Агонисты
ц-рецепторов снимают тормозное влияние ГАМК и способствуют стимуляции дофаминовой системы (Johnson S.W., 1992)
Вместе с тем, в этом интегративном процессе не оценена роль неогою-идных систем, хотя указывается на определенную роль норадреналина и других нейромедиаторов. В этом отношении заслуживает внимания функция ги-поталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Тем более известно, что между структурами среднего мозга и гипоталамусом существуют межнейронные связи. Функционально это было подтверждено (Kreek M.J., 1998) и (Pineda J., 1998).
Относительно толерантности к препаратам неопиоидного действия подобные исследования не проводились. Остается неясным, нсопиоидные препараты используют ту же систему и закономерности действия или имеют свою. Поэтому поставлена задача изучить действие трамаяа на центральную нервную систему. Выбор ядер (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) обусловлен тем, что трамал имеет особенность присоединяться к мю-рецепторам.
Способом объективизации функционального состояния ядер центральной нервной системы выбрано электро-энцефалографическое исследование биоэлектрической активности указанных структур головного мозга в процессе длительного использования лекарственного препарата (трамал).
Цель исследования
Изучение центрального механизма формирования лекарственной зависимости при длительном применении трамала у крыс с помощью динамического наблюдения за изменением биоэлектрической активности п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus у интактных животных, в период применения препарата.
Задачи исследования
Исследовать биоэлектрическую активность головного мозга крыс в диапазоне дельта-1, дельта-2, альфа волн в п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus при длительном введении трамала, в процессе формировании лекарственной зависимости от этого препарата.
Провести сравнительное наблюдение динамического изменения биоэлектрической активности, взаимного влияния п. paraventricularis - п. coeruleus, п. accumbens - п. paraventricularis, п. accumbens - п. coeruleus при формировании лекарственной зависимости к трамалу.
Провести сравнительное изучение корреляции биоэлектрической активности п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus с клиническими проявлениями степени развития зависимости от трамала.
Изучить изменения биоэлектрической активности в п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus при формировании лекарственной зависимости как отражение участия структур мезокортиколимбической системы, а также вовлечение в этот процесс центрального звена адаптивной системы организма.
Научная новизна работы
Впервые показано, что достоверно большее усиление медлснноволно-вой активности при введении препарата происходит с первого дня введения препарата эксперементальным животным.
Впервые выявлено усиление медленноволновой активности после введения трамала, отмечаемое с первого дня введения и усиливающееся максимально па одинпацатые сутки.
Впервые установлена синхронность изменения биоэлектрической активности при длительном введении трамала экспериментальным животным при сравнении ядер п. paraventricularis - п. coeraleus, п. accumbens - п. paravcntricularis, п. accumbens - п. coeruleus.
Впервые установлена закономерность (явление толерантности), что после одиннадцатого дня введения трамала экспериментальным животным, медленноволновая активность снижается во всех ядрах (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus), несмотря на продолжение введения препарата
Теоретическая и практическая значимоть работы
Получены новые сведения, расширяющие имеющиеся представления о центральных механизмах развития зависимости (пищевые субстанции, лекарственные препараты, алкоголь), в частности лекарственной зависимости от трамала.
Выявлены изменения функционального состояния, биоэлектрической активности, определенных ядерных образований головного мозга (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) в течение длительного применения лекарственного препарата трамала.
Внедрение результатов
Результаты исследований опубликованы в периодической медицинской печати, в тематических сборниках, используются в научно-исследовательской работе Областного государственного учреждения здравоохранения Центра оказания специализированной медицинской помощи «Челябинский государственный институт лазерной хирургии».
Апробация работы
Результаты исследований были доложены и обсуждены на V научно-практической конференции Челябинского государственного института лазерной хирургии, 2006.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Установлено, что биоэлектрическая активность всех изучаемых ядер (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) в период введения трамала характеризуется выраженной низкочастотной активностью когерентной для всех этих ядер.
Отмечено, что во всех ядрах (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) происходит усиление низковолновой частотности до одиннадцатых суток, затем наступает снижение медленноволновой активности на фоне продолжения введения возрастающих доз трамала. Это расценивается как толерантность к данному препарату.
Отмеченная функциональная взаимосвязь между указанными ядрами мезокртико-лимбической системы и гипоталямуса определяется взаимным воздействием нейромедиаторов, которые вырабатываются в этих образованиях.
При формировании зависимости к трамалу, выраженность взаимодействия подкорковых ядер определяет существование локальных нейрокру-гов, которые трансформируют афферентную и эфферентную импульсацию из центральных отделов и периферических органов.
В формировании зависимости от трамала значительную роль играет взаимосвязь п. accumbens и п. paraventricularis, в связи с существующим функциональным взаимодействием между лимбической системой и гипота-лямо-гипофизарно-адреналовой системой.
Публикации
3 публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объём и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав, содержащих полученные результаты, обсуждения результатов, выводов, указателя литературы, содержащего 20 отечественных и 100 зарубежных источников, приложения. Работа представлена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 рисунками и 19 таблицами.
