Введение к работе
Актуальность темы. Изучение механизмов развития гастродуоденальных заболеваний обусловлено их широкой распространенностью, высокой клинико-социальной значимостью, рецидивированием, тенденцией к хронизации и тяжелыми осложнениями (Лазебник Л.Б и соавт.,2003; Васильев Ю.В.,2010; Malfertheiner P^t al.,2009).
Согласованность и упорядоченность функционирования
пищеварительной системы достигается благодаря существованию сложных и многообразных механизмов регуляции (Трубицына И.Е.и соавт.,2003; Вахрушев Я.М.,2006). Эффекторные клетки системы подвергаются воздействию целого ряда веществ гормональной природы, которые тесно взаимодействуя между собой, объединяются в эндокринные регуляторные цепи (Dockray G. еt al,2005; S. Cuzzocrea, D.Salvemini,2007; Sibilia V., 2008). В группе биологических соединений, принимающих активное участие в регуляции функций желудочно-кишечного тракта, важная роль в настоящее время отводится простагландинам (ПГ) и гастроинтестинальным гормонам, что обусловлено их влиянием на большинство физиологических и патофизиологических процессов пищеварительной системы (Ткаченко Е.В.,2006; Smyth EM, 2009). Простагландины принимают непосредственное участие в патогенезе язвенной болезни и эрозивно-язвенных поражений, вызванных приемом НПВП (Дроздов В.Н. и соавт, 2007; Okazaki M. еt al, 2007). Основные механизмы развития данной патологии связаны с нарушениями простагландин - синтезирующих и метаболизирующих систем (Vane J.R., 2003; Botting R.M.,2010).
В многочисленных научных исследованиях продемонстрирован цитопротективный эффект простагландинов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (Brzozowski T. еt al, 2008; Laine L., 2008.; Mozsik G.,2010). Простагландины биотрансформируются из арахидоновой кислоты под влиянием фермента - циклооксигеназы (ЦОГ). В настоящее время изучены две основные формы ЦОГ: структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). ЦОГ-1 синтезируется в организме при нормальных условиях и играет ключевую роль в механизмах сохранения целостности СО ЖКТ. Простагландины, синтезированные под ее влиянием, ингибируют секрецию соляной кислоты и пепсина в желудке, стимулируют желудочное слизеобразование и секрецию бикарбонатов, поддерживают уровень нормального кровотока, участвуют в регуляции регенерации эпителия (Allen A,et al. 2005; Baumgartner HK, 2004; Tuo BG., 2007). ЦОГ-2 в повышенном количестве экспрессируется при развитии воспаления. Синтезируемые под ее воздействием простагландины вызывают характерные признаки воспаления - спазм сосудов микроциркуляторного русла, экссудацию в очаг воспаления, боль, лихорадку (Flower R.J. 2006 Martin GR, et al 2006). Предполагают, что обе изоформы ЦОГ являются важными источниками ПГ, которые включаются в регуляцию воспаления слизистой оболочки ЖКТ и влияют на заживление язвенного дефекта (Wallace JL. 2008; Takeuchi K 2010; Smyth EM, et al 2009).
В современной научной литературе накоплен определенный материал, отражающий уровни отдельных гастроинтестинальных гормонов и простагландинов при экспериментальных язвах и язвенной болезни (Gryglewski R.J.2008; Konturek, SJ.2005; L. J. Miller, F. Gao 2008). Однако практически полностью отсутствуют данные, демонстрирующие динамические изменения каждого компонента системы ПГ в процессе возникновения, формирования и заживления язвы; особенности синтеза ПГ при действии различных НПВП и влияние этих изменений на патогенез и саногенез эрозивно-язвенных повреждений; недостаточно исследований, показывающих взаимосвязи внутриклеточных регуляторов в этом процессе. Отсутствуют работы, посвященные комплексному изучению системы ПГ и гастроинтестинальных гормонов в процессах деструкции и регенерации
слизистой оболочки гастроинтестинальной зоны. Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования: Цель исследования.
На основании экспериментальных и клинических исследований установить роль простагландинов и гастроинтестинальных гормонов в механизмах пато - и саногенеза эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области на различных сроках развития патологического процесса для совершенствования диагностики и патогенетически обоснованной терапии.
Задачи исследования.
-
Проанализировать динамику изменений уровня простагландинов (ПГЕ1, ПГЕ2, ПГБ2а, ПГІ2, ТХА2) в слизистой оболочке желудка крыс в разные периоды формирования и заживления экспериментальной ацетатной язвы.
-
Установить особенности изменений в системе гастроинтестинальных гормонов, участвующих в регуляции процессов образования и заживления язвы.
-
Оценить влияние НПВП на синтез ПГ, гастроинтестинальных гормонов и процессы заживления экспериментальных язв.
-
Установить взаимосвязь системы простагландинов с изменениями биогенных аминов в различные периоды патологического процесса экспериментальной язвы желудка.
-
Определить роль ПГ в механизмах возникновения НПВП- индуцированных эрозивно-язвенных повреждений слизистой ЖКТ в эксперименте.
-
Оценить влияние изменений в системе простагландинов у больных с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной области на степень выраженности патологического процесса.
7. Установить роль ПГ в механизмах действия ИПП и синтетических аналогов ПГ при лечении и медикаментозной профилактике эрозивно- язвенных поражений гастродуоденальной зоны.
Научная новизна работы.
Впервые проведено комплексное изучение системы простагландинов, включающее определение основных серий ПГ (Е1,Е2,12,Е2а,ТхА2) и фермента ЦОГ-2, участвующего в их синтезе, во взаимосвязи с изменениями гастроинтестинальных гормонов (гастрин, секретин, холецистокинин).
Определены патофизиологические механизмы формирования и заживления экспериментальных язв. Показано, что характерные изменения концентрации простагландинов в зоне язвы, и окружающих язву тканях отражают фазы патологического процесса. Изменения содержания и соотношения ПГ и гастроинтестинальных гормонов при формировании и заживлении язвы имеют четко выраженную временную последовательность и взаимосвязь с клиническими и морфологическими стадиями патологического процесса. Установлена взаимосвязь биогенных аминов с изменением уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка в различные периоды язвенного процесса. Доказано, что выявленные регуляторные нарушения имеют патогенетическое значение.
Показано, что введение НПВП животным с экспериментальными язвами желудка приводит к снижению синтеза ПГ как в области язвы, так и в ткани, незатронутой язвенным процессом, значительному качественному и временному ухудшению ее заживления, хронизации процесса и гормональному дисбалансу. Установлено, что одним из механизмов влияния мизопростола на заживление язвы является его стимуляция синтеза ЦОГ-2 и ПГЕ2.
Сопоставление данных, полученных в эксперименте и при клиническом наблюдении, позволили уточнить механизмы возникновения осложнений при приеме НПВП. Показана важная роль снижения синтеза ПГ и возникающего при этом дисбаланса в содержании разных серий ПГ, нарушении микроциркуляции и проницаемости стенок сосудов слизистой оболочки желудка и кишечника.
Проведено исследование системы простагландинов у больных с гастродуоденальными заболеваниями. Показано, что существует взаимосвязь между степенью снижения уровня ПГ и тяжестью поражения слизистой оболочки пилородуоденальной области.
Продемонстрировано, что процессы заживления эрозивно-язвенных поражений и профилактика НПВП-гастропатий при приеме антисекреторных препаратов (лансопразол) и синтетических аналогов ПГ (энпростил, мизопростол) определяются увеличением синтеза простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ.
Совокупность представленных данных позволила расширить современные представления о патогенезе эрозивно-язвенных поражений, что может служить базой для разработки патогенетически обоснованной терапии.
Практическая значимость работы. Сопоставлены морфологические и функциональные нарушения в слизистой оболочке желудка. Уровень простагландинов в ткани определяется фазой патологического процесса, отражает динамику пато - и саногенеза в эксперименте и клинике.
Изменение содержания и соотношения простагландинов в области язвы сопровождается нарушением кровотока, изменением содержания, гастроинтестинальных гормонов и биогенных аминов в зависимости от стадии заболевания и фазы патологического процесса.
Простагландины имеют патогенетическое значение в развитии эрозивно-язвенных поражений, поскольку, изменение их уровня в разные временные периоды связано с ограничением зоны повреждения, развитием некроза, процессами регенерации и восстановления СОЖ, что показано при экспериментальной язве желудка. Снижение содержания ПГЕ2, ПГІ2 и повышение ТХА2, ПГ F2a в зоне перифокального воспаления предупреждает развитие сосудистых нарушений, ограничивает зону поражения в фазах возникновения и формирования язвы, повышение секреции ПГ Е2, Е1, I2, тромбоксана, в период заживления способствует процессам пролиферации и ангиогенеза.
Сопоставление полученных данных в эксперименте и клинике, позволило разработать прогностические критерии неблагоприятных клинических изменений на основе нарушений соотношения биологически активных веществ.
Продемонстрирована зависимость риска развития осложнений эрозивно- язвенных поражений слизистой гастродуоденальной зоны от взаимоотношений синтеза простагландинов и уровня гастроинтестинальных гормонов. Показано, что базальный уровень простагландинов у больных, принимающих препараты НПВП, может служить прогностическим критерием развития гастропатий. Определение простагландинового статуса рекомендуется использовать для оценки активности и прогрессирования процессов формирования и заживления язв.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
На процессы формирования и заживления язвы влияют динамические изменения содержания и соотношения основных серий ПГ, гастроинтестинальных гормонов и биогенных аминов в области язвы и в ткани, не затронутой язвенным процессом, которые сочетаются с морфофункциональными особенностями ткани желудка.
-
Снижение уровня простагландинов влияет на возникновение, развитие и хронизацию эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ. Патогенетическая терапия, направленная на стимуляцию синтеза системы ПГ способствует рубцеванию язвы и восстановлению функционального состояния слизистой оболочки ЖКТ.
3. В патогенезе осложнений, вызванных приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов, важная роль отводится,
простагландинам. Под влиянием НПВП наблюдается снижение синтеза системы ПГ и дисбаланс основных серий ПГ, приводящие к патологическим изменениям в системе микроциркуляции, нарушению эвакуации желудочного содержимого и образованию эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки.
Внедрение результатов исследования в практику.
Основные положения и выводы представленного исследования используются в практической работе клинических отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.
Получен патент на изобретение:№23047885 приоритет от 11.10 2005 года «Способ прогнозирования развития постгастрорезекционных пептических язв».
Апробация работы.
Материалы диссертации были представлены в форме докладов на съездах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, с 2002 по 2011 гг.), Выездном пленуме НОГР ( Сочи, 2008), Международных СлавяноБалтийских научных форумах «Санкт-Петербург - Гастро»(2005, с 2007 по 2010гг.), на ХІ Российской гастроэнтерологической неделе, 10-12 окт.2005г, на Объединенном пленуме Российского и Московского научных обществ патофизиологов, «Дизрегуляторная патология», 13-14 ноября, 2007г., в форме стендового доклада на 16 Европейской гастроэнтерологической неделе, 2008 (Вена, Австрия), в форме устного доклада на 18 Европейской гастроэнтерологической неделе, 23- 30 октября 2010, Барселона, Испания.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.
Публикации.
Результаты проведенного исследования отражены в 38 научных публикациях за период с 2002 по 2011 гг. Приоритетность, полученных результатов подтверждена патентом на изобретение.
Структура и объем работы.
