Введение к работе
Актуальность исследования
Достигнутые за последние десятилетия успехи в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), связаны с переходом от применения насыщающих доз сердечных гликозидов к использованию препаратов, подавляющих избыточную активность симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, то есть с переходом от попытки стимулировать сердечную деятельность к регулированию работы механизмов компенсации. По сути дела, произошел пересмотр «идеологии» терапевтического вмешательства при ХСН, когда во главу угла вместо терапии этиологической была поставлена терапия патогенетическая. Очевидно, что такой пересмотр стал возможен благодаря пониманию механизмов развития сердечной недостаточности.
Несмотря на отмеченные успехи, нужно признать, что эффективность лечения ХСН нельзя назвать удовлетворительной, поскольку лечебно-профилактическая концепция, базирующаяся на использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов бета-адренорецепторов, не привела к кардинальному снижению распространенности заболевания и частоты связанных с ним госпитализаций и смертности. В связи с этим представляется актуальным дальнейшее углубленное изучение патогенеза ХСН, результаты которого могут стать основой для разработки новых эффективных подходов к ее лечению. Одним из перспективных направлений исследований может стать изучение роли системного воспаления в патогенезе ХСН.
Обсуждение роли системного воспаления в патогенезе ХСН началось в 1990 году, когда B. Levine и соавт. обнаружили, что уровень провоспалительного цитокина — фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor alfa, TNF) — в сыворотке крови больных с тяжелой сердечной недостаточностью на порядок выше, чем у здоровых лиц, а лечение, приводящее к компенсации заболевания, сопровождается снижением его концентрации. Прямые доказательства роли провоспалительных цитокинов в патогенезе ХСН были получены в экспериментальной работе B. Bozkurt и соавт. (1998), показавших, что длительная инфузия TNF приводит к снижению сократимости миокарда и необратимой дилатации желудочков сердца крыс.
В настоящее время участие системного воспаления в патогенез ХСН не вызывает сомнения (Агеев Ф.Т. и др., 2010; Anker S.D., 2004; Aukrust P. et al., 2005). Однако, по крайней мере, два принципиально важных вопроса не имеют пока исчерпывающих ответов. Не ясны, во-первых, причины развития системного воспаления при ХСН, и, во-вторых, его последствия, то есть механизмы, посредством которых системное воспаление ведет к прогрессированию заболевания.
Одним из претендентов на роль индуктора системного воспаления при ХСН является эндотоксин — липополисахарид клеточных стенок грамотрицательных бактерий, поступающий в кровь преимущественно из толстого кишечника, и способный стимулировать различные звенья иммунной системы (Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К., 2004; Sandek A., Anker S.D., von Haehling S., 2009).
Среди механизмов реализации повреждающего действия факторов системного воспаления при ХСН привлекает внимание система матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase, ММР) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (tissue inhibitor of metalloproteinase, ТIMP), участвующая в регуляции состояния экстрацеллюлярного матрикса миокарда, и способная влиять на ремоделирование сердца (Creemers E.E. et al., 2001; Rifai N., 2001; Spinale F.G., 2007).
Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным изучение взаимосвязей между состоянием микробиоценоза толстого кишечника, выраженностью эндотоксинемии, активностью системного воспаления, состоянием компонентов системы MMP/TIMP и ремоделированием сердца у больных ХСН.
Цель исследования — выявить роль эндотоксинемии и системного воспаления в патогенезе хронической сердечной недостаточности.
Задачи исследования
-
Изучить влияние тяжести сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом на состояние микробиоценоза толстого кишечника, уровень эндотоксина в крови и активность системного воспаления.
-
Сравнить динамику эндотоксинемии и активности системного воспаления при лечении застойной сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом и после восстановления синусового ритма у больных идиопатической фибрилляцией предсердий.
-
Оценить роль дислипопротеинемии в развитии системного воспаления в эксперименте и у больных постинфарктным кардиосклерозом.
-
Изучить влияние системного воспаления на состояние системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов.
-
Оценить влияние дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ на ремоделирование сердца у больных постинфарктным кардиосклерозом.
Научная новизна
Впервые проведено систематическое изучение причин и последствий развития системного воспаления при хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом и больных идиопатической фибрилляцией предсердий.
Впервые показано, что выраженность эндотоксинемии при сердечной недостаточности зависит от тяжести обусловленных ею гемодинамических расстройств, но не зависит от степени нарушения микробиоценоза толстого кишечника.
Впервые доказано, что у больных постинфарктным кардиосклерозом и больных идиопатической фибрилляцией предсердий активность системного воспаления зависит от выраженности эндотоксинемии.
Впервые показано, что повышение активности системного воспаления у больных постинфарктным кардиосклерозом сопровождается нарастанием дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ, а снижение активности воспалительного процесса при лечении застойной сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом и после восстановления синусового ритма у больных идиопатической фибрилляцией предсердий ведет к нормализации баланса в этой системе.
Впервые показано, что влияние дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и из тканевых ингибиторов на ремоделирование сердца у больных постинфарктным кардиосклерозом сопоставимо с влиянием размеров постинфарктного рубца.
Впервые сформулирована и обоснована гипотеза, объясняющая причины развития и последствия системного воспаления при хронической сердечной недостаточности.
Практическая значимость
Результаты исследования существенно расширяют и углубляют существующие представления о патогенезе хронической сердечной недостаточности, что создает предпосылки для оптимизации лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий и способствует тем самым повышению эффективности ее лечения.
Положения, выносимые на защиту
-
У больных постинфарктным кардиосклерозом уровень эндотоксина в крови повышается при нарастании тяжести обусловленных сердечной недостаточностью гемодинамических нарушений, но не зависит от состояния микробиоценоза толстого кишечника.
-
Увеличение уровня эндотоксинемии при хронической сердечной недостаточности сопровождается повышением активности системного воспаления.
-
Активация системного воспаления при хронической сердечной недостаточности приводит к дисбалансу в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ.
-
Дисбаланс в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ способствует развитию дилатации левого желудочка. У больных постинфарктным кардиосклерозом влияние дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ на ремоделирование сердца сопоставимо с влиянием размеров постинфарктного рубца.
Реализация и апробация работы
Апробация диссертации состоялась 8 октября 2012 г. на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры патологической физиологии ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России и сотрудников кафедр академии под председательством члена-корреспондента РАМН Д.В. Баженова и при участии 14 докторов медицинских наук и 9 кандидатов медицинских наук.
Результаты исследования в виде устных или стендовых докладов представлены на симпозиуме «Иммунологические вопросы кардиологии и ревматологии» в рамках Объединенного иммунологического форума (Санкт-Петербург, 2008), научно-практических конференциях в рамках форумов «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 2008, 2009, 2010, 2012), III и V Конгрессах Общероссийской общественной организации Общество специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011).
По теме диссертации опубликованы 47 работ, из них 18 статей — в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для опубликования основных научных результатов диссертаций, получен 1 патент на изобретение.
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре патологической физиологии и кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России.
Апробированные в ходе исследования методики определения и установленные региональные референсные значения бактериального эндотоксина, TNF, sE-селектина, матриксных металлопротеиназ (ММР-9), тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP-4) и общего количества перекисных продуктов в крови используются в работе клинико-диагностической лаборатории клиники ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России. Апробированные в ходе исследования методики иммунохроматографического определения концентрации аминотерминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) в крови с помощью картриджей и мультифункционального анализатора и диагностики системных гемодинамических нарушений у больных ПИКС по уровню эндотоксинемии применяются в кардиологическом отделении ГБУЗ «Областная клиническая больница г. Тверь».
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 184 страницах печатного текста и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, шесть глав результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, библиографический список и два приложения. Работа содержит 18 таблиц и 42 рисунка. Библиографический указатель включает 260 источников, в том числе, 97 отечественных и 163 иностранных авторов.
