Введение к работе
Актуальность темы. Патогенетические особенности опухолевых заболеваний обусловлены аккумуляцией мутаций в онко- и тумор-супрессорных генах, которые вызывают нарушения цикла деления клетки. Часть опухолевых заболеваний инициируется дерепрессией аутосомно-доминантных мутаций в генах систем репарации ДНК. К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся опухоли колоректальной локализации [Sjblom T., et al., 2006]. Дерепрессия мутантных генов репарации ДНК вызывает хромосомную и микросателлитную нестабильности в эпителиальных клетках кишечника. Ежегодно в мире регистрируют примерно 600000 новых случаев колоректального рака (КРР) [Cancer Research, 2005], около 300000 человек умирают от этого заболевания [Cai G. et al., 2006]. Результаты международных (ICG-HNPCC) и национальных (Швеция, Финляндия, Италия, Франция) программ скрининга заболеваемости 1958-2005 гг. показали, что причиной инициации процесса канцерогенеза является взаимодействие генетически детерминированной индивидуальной реактивности организма с этиологическими факторами, к которым относятся особенности питания, малоподвижный образ жизни, сопутствующая соматическая патология (сахарный диабет, ожирение), вредные привычки (табакокурение), воспалительные заболевания кишечника, дивертикулярная болезнь толстой кишки.
Актуальными проблемами в период перехода от дескриптивного к аналитическому этапу исследований опухолевого процесса являются низкая чувствительность методов диагностики заболевания, неспецифичность онкомаркеров для оценки эффективности и прогноза лечения больных. Концептуальным подходом решения этих проблем является динамическая система моделирования, основанная на сопоставлении профилей экспрессии маркерных генов, резистентности к лекарственным препаратам опухолевых и нормальных эпителиальных клеток с показателями патологически измененной реактивности организма.
Выше изложенное определило цель и задачи диссертационной работы.
Цель исследования – патогенетическое обоснование оптимизации диагностики и схем комбинированного лечения колоректального рака.
Задачи исследования
-
Провести анализ заболеваемости, выявить основные факторы риска возникновения колоректального рака у жителей Пермского региона.
-
Оценить in vitro уровень резистентности к химио- и иммунотерапевтическим препаратам культур клеток опухолевой эпителиальной ткани.
-
Обосновать включение в схему лекарственной терапии колоректального рака оценку резистентности к лекарственным препаратам опухолевых клеток с учетом их фенотипической и генотипической вариабельности.
-
Разработать схему диагностики колоректального рака на основе современных данных о механизмах развития опухоли.
Научная новизна. Впервые на основании оценки цитологических и гистологических характеристик опухолевых клеток определен патогенетически обоснованный выбор метода лечения колоректального рака. Впервые разработан и апробирован способ сравнительной оценки чувствительности опухолевых клеток к различным химиотерапевтическим агентам, что позволяет оптимизировать схемы химиотерапевтического лечения новообразований ободочной и прямой кишки. С учетом патогенетических и молекулярных механизмов развития неопластического поражения толстой кишки, дополнена диагностическая схема ведения больных КРР, которая унифицирует последовательность и объем скрининга.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы состоит в обосновании комбинированного лечения КРР. Культуры опухолевых клеток позволяют определить индивидуальную чувствительность больных к противоопухолевым и иммуномодулирующим препаратам. Результаты работы расширяют представление о механизме и направленности действия на опухоли лекарственных препаратов в условиях их фармакодинамического взаимодействия с иммуномодулятором. На основании проведенных клинико-экспериментальных исследований изучены патогенетические механизмы развития неопластического поражения толстой кишки.
Практическая значимость работы заключается в создании и апробации схемы скрининга и первичной диагностики колоректального рака, которая может быть внедрена в поликлиническом звене. Оптимизация схем диагностики и комбинированного лечения колоректального рака позволяет индивидуализировать лечение с учетом патогенетических механизмов развития этой патологии, что будет способствовать изменению структуры первичной заболеваемости КРР, повысит эффективность лечения, снизит уровни нетрудоспособности, инвалидизации и смертности.
Внедрение в практику.
Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрах онкологии, с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, патофизиологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава», в научных исследованиях лаборатории химического мутагенеза Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН г. Пермь и институте иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург.
Получено удостоверение на рационализаторское предложение № 2362 от 09.11.2004г. – «Способ получения культур живых клеток из опухолевой и нетрансформированной ткани при колоректальном раке».
Положения, выносимые на защиту:
-
Фоновые заболевания кишечника (полипы, дивертикулярная болезнь, воспалительные заболевания кишечника), пищевые предпочтения, длительное воздействие комплекса химических соединений производственной среды определяют уровень заболеваемости колоректальным раком в Пермском регионе.
-
Первичные культуры опухолевых и нормальных эпителиальных клеток являются инструментом оценки индивидуальной реактивности клеток больных колоректальным раком.
-
Использование патогенетически обоснованных схем комбинированного лечения, учитывающих индивидуальные фенотипические признаки чувствительности опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам, способствует повышению эффективности лечения колоректального рака.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Межвузовской конференции аспирантов «Экология: проблемы и пути решения», Пермь, 2001; III-V Международных конференциях «Экология и научно-технический прогресс», Пермь, 2004 - 2006; XV и XVI Конференциях «Актуальные проблемы патофизиологии» (в рамках Международных конгрессов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины»), Санкт-Петербург, 2009, 2010.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа включает: «Введение», главы «Обзор литературы», «Материалы и методы исследований», 2 главы, отражающие результаты собственных исследований, «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы». Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 25 рисунками. Библиографический указатель содержит 225 литературных источника, из них 61 отечественных и 164 зарубежных авторов.
Место проведения работы. Диссертация обобщает исследования выполненные автором в 2001-2009 гг. Клинические исследования проведены на кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А Вагнера Росздрава», на базе хирургического и радиологического отделений Краевого онкологического диспансера г. Пермь, отделения общей хирургии Краевой клинической больницы г. Пермь, отделения проктологии клиники Управления Делами Президента РФ г. Москва. Цитологические исследования проводили в Институте экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, гистологические исследования – в патологоанатомическом отделении на базе Краевой детской клинической больницы г. Перми.
