Введение к работе
Актуальность. На протяжении последних десятилетий отмечается неуклонный рост заболеваемости острым панкреатитом с увеличением доли его тяжелых деструктивных форм. В настоящее время острый панкреатит среди других острых хирургических заболеваний органов брюшной полости находится на третьем месте после острого аппендицита и острого холецистита. Доля деструктивных форм острого панкреатита составляет от 10-30%, а летальность при них достигает 60-80% [Buchler M.W., 2000; Савельев В.С., 2001; Курыгин А.А. и соавт., 2009; Зубрицкий В.Ф. и соавт., 2010]. В связи с этим научные исследования, касающиеся диагностики и тактики лечения острого панкреатита, являются актуальными на сегодняшний день.
Установлено, что изменения микроциркуляции в поджелудочной железе и окружающих ее тканях, являются важным аспектом патогенеза этого заболевания. Ангиоспазм, венозный застой, микротромбозы, интерстициальный отек и гипоксия вызывают первичное повреждение панкреоцитов и приводят к развитию ишемического острого панкреатита. Гемодинамические нарушения появляются на ранних стадиях и сопровождают все периоды заболевания [Богер М.М., 1984; Атанов Ю.П., 1993].
Развитие нарушений микроциркуляции является основой развития локального воспаления и неотъемлемым спутником процесса системной воспалительной реакции, которая является одним из проявлений острого панкреатита. Важную роль в формировании комплекса сосудистых реакций играет тромбоцитарное звено системы гемостаза. Однако его нарушения при данной патологии до настоящего времени изучены недостаточно полно.
В патогенезе острого панкреатита важное значение имеет избыточное образование свободнорадикальных соединений. Радикальные формы кислорода, имеющие адаптационное значение в начальный период болезни, обладают выраженным токсическим и прямым деструктивным действием по мере прогрессирования острого панкреатита. Применение препаратов, снижающих выраженность свободнорадикальных реакций, является патогенетически обоснованным. Многие современные препараты, наряду с основным фармакологическим действием, обладают и антиоксидантными свойствами, тем не менее количество доказанных эффективных антиоксидантов не велико [Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Шанин Ю.Н. и соавт., 2003; Abu-Zidan F.M. et al., 2000].
Мембранные белки тромбоцитов опосредуют действие всех биохимических агентов, активирующих тромбоциты или ингибирующих их активность. Они играют ключевую роль в осуществлении двух главных реакций тромбоцитов - адгезии и агрегации. Большинство из них являются гликопротеидами [Бышевский А.Ш. и соавт., 1996; Beiso P. et al, 1990].
Повышение активации тромбоцитов у больных острым панкреатитом на сегодняшний день не вызывает сомнений. Однако у больных наряду с повышением агрегации тромбоцитов установлено и снижение агрегационного ответа в зависимости от стадии развития заболевания [Панченко Е.П., 1987; Киричук В.Ф., 2010; Terres W. et al., 1988]. Около 30% больных имеет либо нормальный, либо ниже нормы статус тромбоцитов, поэтому тактика антитромботической и тромболитической терапии больных острым панкреатитом должна быть строго индивидуальной с целью избегания геморрагических осложнений.
Известно, что развитие острого панкреатита сопровождается гиперкоагуляционными сдвигами, которые наиболее выражены при тяжелых деструктивных формах заболевания [Савельев В.С. и соавт., 2001].
Однако особый интерес представляет изучение изменений агрегационной активности тромбоцитов во взаимосвязи с показателями системной воспалительной реакции.
Несмотря на уже имеющиеся сведения о нарушениях в системе гемостаза, в широкой клинической практике отсутствуют общепринятые схемы их медикаментозной коррекции, четко не определены сроки и длительность такой терапии.
Изучение изменений агрегационной активности тромбоцитов при остром панкреатите различной тяжести представляет интерес как для теории - углубления знаний о тонких механизмах патогенеза заболевания, так и для практической медицины, обеспечивая большую точность и «патогенетичность» проводимого лечения.
Таким образом, исследование агрегационной активности тромбоцитов при остром панкреатите различной тяжести во взаимосвязи с выраженностью эндотоксикоза, системной воспалительной реакции представляет собой актуальную проблему.
Цель исследования – изучить особенности структурно-функциональных нарушений тромбоцитов у больных острым панкреатитом, возможности их коррекции при помощи антиоксидантов и использования для прогнозирования исхода заболевания.
Задачи исследования:
-
Изучить динамику изменения агрегационной и адгезивной функции тромбоцитов у больных острым панкреатитом в зависимости от тяжести течения и исходов заболевания.
-
Исследовать влияние ферментемии, эндотоксемии, гипоксии и обменных расстройств на патогенез нарушений функциональных свойств тромбоцитов при остром панкреатите.
-
Оценить взаимосвязь нарушений функциональной активности тромбоцитов и изменений углеводного компонента их гликопротеиновых рецепторов у больных острым панкреатитом различной степени тяжести.
-
Определить возможности коррекции нарушений функциональных свойств тромбоцитов при остром панкреатите при помощи антиоксидантов.
-
На основании оценки изменений агрегационных свойств тромбоцитов разработать прогностические критерии исхода острого панкреатита.
Научная новизна. С использованием рутинных индукторов агрегации, адгезии и новых гистохимических реагентов – лектинов изучена роль изменений состава гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов в патогенезе микроциркуляторных нарушений при остром панкреатите в зависимости от тяжести течения и исходов заболевания. С увеличением тяжести острого панкреатита отмечается выраженная дисрегуляция тромбоцитов, характеризующаяся разнонаправленными изменениям содержания в их гликопротеиновых интегринах b-D-галактозы, N-ацетил-D-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты и маннозы. Функциональные нарушения обусловлены диссоциацией между динамическими и кинетическими показателями агрегации и агглютинации. Доказана целесообразность использования антиоксидантов для восстановления функциональной активности тромбоцитов, оценена клиническая значимость изменений состава углеводного компонента и изменений функциональной активности тромбоцитов при остром панкреатите. Разработана методика прогноза и диагностики тяжести острого панкреатита.
Практическая значимость работы. Изменение состава углеводной детерминанты гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов при остром панкреатите в нарушении внутрисосудистого компонента микроциркуляции дает возможность использовать в клинической практике как дополнительный тест для определения степени тяжести течения и исходов заболевания. Использование антиоксидантов при лечении острого панкреатита восстанавливает расстройства микроциркуляции и положительно влияет на процесс агрегации тромбоцитов. Изменение показателей максимальной степени и максимальной скорости агрегации является критерием прогноза исхода заболевания.
Положения, выносимые на защиту:
-
В начале развития острого панкреатита функциональная активность тромбоцитов сопровождается преимущественно процессами гиперагрегации и повышением адгезии к поврежденной сосудистой стенке, которые наиболее выражены при тяжелых деструктивных формах заболевания, развитии эндотоксикоза и сепсиса. С третьей недели развития тяжелого острого панкреатита отмечается снижение активности тромбоцитов.
-
При нетяжелом панкреатите имеется сильная корреляционная связь между всеми показателями агрегации тромбоцитов и уровнем фибриногена, а также между временем достижения максимальной скорости агрегации тромбоцитов и уровнями глюкозы, мочевины, активности амилазы крови и протромбиновым индексом. Изменения агрегационной активности тромбоцитов при тяжелом течении острого панкреатита связаны с развитием почечной, печеночной недостаточности и тромбоцитопатией. У больных с летальным исходом заболевания выявлена сильная положительная корреляция показателей агрегации тромбоцитов с показателями эндогенной интоксикации.
-
С увеличением тяжести острого панкреатита наблюдается существенная дисрегуляция функциональной активности тромбоцитов, характеризующаяся разнонаправленными изменениям содержания в интегринах тромбоцитов b-D-галактозы, N-ацетил-D-глюкозамина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты и маннозы. Нарушенные функции тромбоцитов обусловлены диссоциацией между динамическими и кинетическими показателями агрегации и адгезии.
-
Нарушения функциональной активности тромбоцитов при остром панкреатите диктует необходимость включения в программу комплексного интенсивного лечения антиоксидантов, нормализующих кислотный состав углеводных детерминант гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов и восстанавливающих их нарушенную функцию.
-
Снижение показателя максимальной степени агрегации тромбоцитов более чем на 30%, а также замедление максимальной скорости агрегации более чем на 100 %/мин с 3-х суток заболевания указывает на возможность диагностики летального исхода с точностью 68% и 75% соответственно. При одновременном замедлении скорости и снижении степени тромбоцитарной агрегации точность прогнозирования летального исхода составляет 93%.
Реализация результатов работы. Практические рекомендации внедрены и используются в научной и лечебно-диагностической работе клиники панкреатологии Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им И.И. Джанелидзе, а также на 2 кафедре (хирургии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии, клиник хирургии и военно-полевой хирургии Саратовского военно-медицинского института, городской клинической больницы № 2 города Саратова, Саратовского областного онкологического диспансера, больницы скорой медицинской помощи города Энгельса.
Материалы диссертации используются при проведении семинаров и лекций в учебном процессе с интернами и ординаторами 2 кафедры хирургии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии, кафедры нормальной физиологии человека Саратовского государственного медицинского университета.
Апробация и публикация результатов работы. Основные материалы доложены на IV Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», (Москва, 2009 г.), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 90-летию профессора М.А. Лущицкого «Актуальные вопросы военно-морской и клинической хирургии», (Санкт-Петербург, 2009 г.), II Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009 г.), ежегодной научно-практической конференции военно-научного общества слушателей и молодых ученых Саратовского военно-медицинского института «Актуальные вопросы военной медицины и военно-медицинского образования», (Саратов, 2008 г., 2009 г.), межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры хирургических болезней №1 «Актуальные вопросы хирургии», (Курск, 2009 г.), IX Всероссийской научно-практической конференции Военно-медицинской академии: «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», (Санкт-Петербург, 2009 г.), научно-практической конференции с международным участием, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова (Санкт-Петербург, 2010 г.).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста, иллюстрирована 48 таблицами и 5 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы исследования», 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 153 отечественных и 103 зарубежных источников.
