Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 9
1.1 Термодинамика органических соединений в газообразной и конденсированной фазах 9
1.1.1 Корреляционные соотношения для расчета термодинамики фазовых переходов 10
1.1.2 Структурно-аддитивные систематики 12
1.2 Моделирование молекулярных взаимодействий двухатомных фрагментов 22
1.3 Связь физико-химических свойств молекул
с биологической активностью 32
ГЛАВА 2. АНАЛИЗ СТРУКТУРНО-АДДИТИВНЫХ СИСТЕМ 47
2.1 Выбор модели: молекула - система взаимодействующих атомов 48
2.2 Квантовохимический расчет взаимодействия двух ненасыщенных молекул 50
2.3 Межмолекулярные потенциалы. Расчет энтальпий сублимации циклических соединений 55
2.4 Энергия образования молекул в газовой и конденсированной фазах 58
2.4.1 Энергия изолированных молекул 58
2.4.2 Энергия образования твердых веществ 66
ГЛАВА 3. АДДИТИВНЫЕ СХШЫ РАСЧЕТА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ
ВЕЩЕСТВ В РАЗЛИЧНЫХ ФАЗОВЫХ СОСТОЯНИЯХ 70
3.1 Стандартные энтальпии образования метилзамещенных бензола в газообразной и конденсированной фазах 71
3.1.1 Статистический анализ результатов расчета стандартных энтальпий образования метилзамещенных бензола в состоянии идеального газа 71
3.1.2 Статистический анализ результатов расчета стандартных энтальпий образования метилзамещенных бензола в жидкой фазе 76
3.1.3 Статистический анализ результатов расчета стандартных энтальпий образования метилзамещенных бензола в твердом состоянии 80
3.2 Стандартные энтальпии образования метилзамещенных пиридина в конденсированной фазе 88
3.3 Стандартные энтальпии образования нитрозамещенных бензола и полиазинов в конденсированной фазе 90
3.4 Стандартные энтальпии образования метилзамещенных полиазинов в конденсированной фазе 94
3.5 Энтальпии сублимации полиаценов 100
ГЛАВА 4. МОДЕЛЬНЫЕ РАСЧЕТЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПО ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИМ ДАННЫМ 105
4.1 Биологическая активность анестетиков 106
4.1.1 Теоретическая модель взаимодействия
анестетиков с биомембранами 108
4.1.2 Экспериментальные данные по анестезирующему действию ряда веществ и их квантовохимический анализ 112
4.1.3 Термодинамические свойства органических соединений и их связь с биологической активностью 118
4.2 Структурные и термодинамические характеристики липидных бислоев , 123
ВЫВОДЫ 132
ЛИТЕРАТОРА 135
- Термодинамика органических соединений в газообразной и конденсированной фазах
- Выбор модели: молекула - система взаимодействующих атомов
- Стандартные энтальпии образования метилзамещенных бензола в газообразной и конденсированной фазах
- Биологическая активность анестетиков
Введение к работе
Центральный Комитет КПСС и Совет Министров СССР считают одной из важнейших задач советской науки на современном этапе дальнейшее расширение и углубление фундаментальных исследований в области познания физико-химических основ жизненных явлений и обеспечения на этой базе профилактики и эффективного лечения заболеваний человека, производства лекарственных препаратов, пищевых и кормовых веществ с использованием биотехнологических методов, а также разработки новых эффективных методов селекции /I/.
Развитие современного естествознания характеризуется стремительным ростом достижений биологической науки. Учение о жизни сегодня блистает фейерверком удивительных явлений и новых открытий, оно революционизирует наше мировоззрение, опережает самые оптимистические прогнозы и оказывает все большее влияние на практическую деятельность человека. Общепризнано, что среди генеральных направлений биологии наиболее мощно набирает сейчас темпы биология физико-химическая, то есть область изучения живой материи, использующая идеи, методы, подходы химии, физики /2/.
Практика требует теоретического осмысления действия лекарств с помощью смежных наук. Проблема физиологической активности на современном уровне не может быть понята и решена без физико-химических, биофизических и биохимических исследований молекулярных механизмов действия физиологически активных соединений /3/. Химический синтез ежегодно дает несколько десятков тысяч новых соединений. Испытания полученных веществ на все возможные виды биологической активности становятся в таких условиях малоэффективными и экономически невыгодными. Так, по подсчетам Пирузяна и Авидона при испытании 40 000 соединений на 100 видов активности
по стандартным методикам ежегодно потребуется 1,2*10 экспериментальных животных /4/. Один лекарственный препарат, вошедший в практику, согласно данным Спинке, приходится в общем на 200 тысяч, а в случае противоопухолевых средств - на 4'108 испытанных соединений /5/. Особое место среди таких испытаний занимают внеэкспериментальные методы исследования, которые в ряде случаев дают возможность провести отсев малоперспективных соединений и отбор потенциальных биологически активных соединений до синтеза.
Полное описание поведения вещества следует начинать с кванто-вомеханического анализа движения и энергии отдельных атомов и молекул; затем необходимо изложить некоторые статистико-механи-ческие методы, позволяющие описать поведение системы с большим числом молекул с помощью термодинамики. Термодинамика особенно полезна для предположительной оценки энергетических изменений, происходящих в результате химических реакций, часто в тех случаях, когда конкретная исследуемая реакция плохо поддается прямому изучению. Термодинамический подход позволяет предсказывать, можно ли ожидать самопроизвольного протекания данной реакции /6/. Термодинамические параметры реакций определяются термодинамическими свойствами веществ, участвующих в реакции. Важнейшими из этих свойств являются внутренняя энергия, энтальпия, энтропия, теплоемкость, энергия Гиббса и Гельмгольца /7/.
Расчеты сложных систем на основе приближенных методов квантовой механики также пока далеки от практического использования не только из-за громоздкого вычислительного аппарата, но главным образом вследствие низкой точности. Широкое практическое применение нашли другие методы, возникшие в результате обобщения экспериментально обнаруженных закономерностей в физико-химических
свойствах соединений /8/. Методы этой группы и будут предметом нашего рассмотрения. Строение и реакционная способность физиологически активных соединений определяется свободными энергиями агрегатов атомов в их основных и переходных состояниях, поэтому главная цель теоретических методов - оценка энергий основных состояний молекул в зависимости от их структуры /7,9,10/. Наличие надежных расчетных методов открывает возможность решить одну из главных задач химии - получение веществ с заданным набором физико-химических характеристик для решения задач поиска биологической активности органических веществ, так как расчетным путем можно из сотен и тысяч еще не изученных и даже не синтезированных соединений выбрать те, которые обладают нужными свойствами. Арены, их замещенные, гетероаналоги являются классом органических соединений с ярко выраженной физиологической активностью. Установлены количественные соотношения вида структура-активность для алканов, нормальных,спиртов, фенолов /11-13/.
Настоящая работа предпринята с целью разработки теоретических методов для исследования энергетических и других свойств аренов и их замещенных, и поиска взаимосвязи с их биологической активностью. Эти методы должны удовлетворять требованию оценки свойств изучаемых рядов с химической точностью. Конечным результатом является получения формул и алгоритмов для вычисления энтальпийных членов свободных энергий и определение их взаимосвязи с физиологическим действием исследуемых веществ. Исследование проводится в рамках феноменологического подхода, основанного на физической модели представления энергии молекулы как суммы энергий взаимодействий атомов и оценки энергий межмолекулярных взаимодействий как суммы энергий попарных взаимодействий
соответствующих двухатомных внутримолекулярных фрагментов со всем ближайшим молекулярным окружением в жидкости или твердом теле.
Ниже перечислены новые результаты, которые получены при изучении проблемы взаимосвязи термодинамических свойств веществ со строением их молекул, структурой конденсированной фазы и биологической активностью. На защиту выносятся следующие основные положения. Подробно проанализированы феноменологические схемы расчета энтальпийных членов свободных энергий исследуемых молекул в различных фазовых состояниях. Показана применимость феноменологических уравнений к прогнозированию термодинамических характеристик органических веществ. Изучены теоретические методы расчета энергий межмолекулярных взаимодействий сложных органических молекул. Найдены количественные критерии оценки применимости феноменологических методов к расчетам физико-химических свойств веществ в различных агрегатных состояниях. На основе обзора теоретических и экспериментальных работ по взаимосвязи термодинамических параметров некоторых рядов органических и элементоорганических соединений с их физиологическим действием сделан вывод о том, что существует взаимосвязь между ними. Исходя из установленных соотношений постулируется существование аналитических зависимостей термодинамические характеристики-биологическая активность. Сделан вывод о возможности вычисления биологической активности при помощи соотношений аналогичных термодинамическим, вследствие существования глубокой связи между ними.
В диссертационной работе разработан феноменологический метод расчета энергии образования молекул в конденсированной фазе с учетом ее структуры в виде суммы энергий попарных взаимодействий атомов данной молекулы друг с другом и суммы энергий попарных
взаимодействий соответствующих двухатомных внутримолекулярных фрагментов со всем ближайшим молекулярным окружением в жидкости или твердом теле. Доказано, что аналитический вид уравнений для расчета свойств исследуемых веществ с родственной структурой в конденсированной и газовой фазах полностью идентичен. Неучет строения молекулярных кристаллов и жидкостей приводит к большим ошибкам в расчете их термодинамических свойств. Из сопоставления полученных результатов с экспериментальными данными доказано, что учет структуры жидкой и твердой фаз органических соединений приводит к значительному повышению точности вычислений. Выведены рабочие формулы, проведены численные расчеты стандартных энтальпий образования для моно-, полифункциональных замещенных бензола, их гетероаналогов, полиаценов и других соединений. Показана аддитивность полной энергии межмолекулярного взаимодействия в зависимости от элементов молекулы и структуры конденсированной фазы органических веществ. Вычислены стандартные энтальпии образования рядов исследуемых соединений в газовой и конденсированной фазах. Данная методика позволяет прогнозировать термодинамические свойства исследуемых веществ, для которых неизвестны опытные значения. В работе предсказана величинад Н + zg8 полностью для всех изомеров рядов моно-, полифункциональных замещенных бензола, их гетероаналогов. На основе методов квантовой химии и квантовой электродинамики исследованы физические обоснования взаимодействия биологически активных веществ с поверхностями клеточных мембран. Исследованы некоторые структурные и термодинамические характеристики липидных бислоев. Найдены корреляционные уравнения зависимости энтальпий фазовых переходов с физиологической активностью. Предсказана биологическая активность препаратов, еще не изученных экспериментально.
Термодинамика органических соединений в газообразной и конденсированной фазах
Термодинамика особенно полезна для предположительной оценки энергетических изменений, происходящих в результате химических реакций, часто в тех случаях, когда конкретная исследуемая реакция плохо поддается прямому изучению. Термодинамический подход позволяет предсказывать, можно ли ожидать самопроизвольного протекания данной реакции. Эта информация особенно важна для определения путей решщий различных метаболических процессов /6/. Термодинамические параметры реакций определяются термодинамическими свойствами веществ, участвующих в реакции. Как показывает статистическая термодинамика, каждая из термодинамических функций отражает в совокупности влияние состава, внутреннего строения и условий существования веществ. Использование термодинамических величин для характеристики химических свойств веществ и параметров химических реакций дает возможность количественно отражать влияние этих факторов /7/.
В настоящее время разработаны надежные методы расчета термодинамических свойств веществ в газовой фазе, позволяющие производить оценки с химической точностью до 4 кДж/моль. Для анализа свойств соединений в конденсированной фазе методов, работающих с аналогичной точностью не разработано /14-16/.
Энтальпия фазового превращения (испарения, плавления, сублимации) - это энтальпия, поглощаемая или выделяемая в изотермическом процессе фазового превращения. Теоретический интерес к энтальпиям сублимации, испарения, плавления молекулярных кристаллов, аморфных твердых тел и жидкостей вызван тем, что они позволяют судить о величине энергии межмолекулярного взаимодействия. В настоящее время подробный анализ методов расчета энтальпий фазовых переходов представлен в обзорах /7,10,17,18/.
Выбор модели: молекула - система взаимодействующих атомов
Строгий подход к выбору модели должен заключаться в исследовании уравнения Шредингера, но существуют приближенные методы, позволяющие свести проблему взаимодействия в молекуле к взаимодействию атомов /81,152/. Исследование таких подходов к расчетам энергии молекул позволяет обосновать аддитивные систематики.
В расчетах полной электронной энергии методами 08 ІПІІІО можно провести разложение полной энергии молекулы на вклады по связям, молекулярным фрагментам /153/. Совпадение результатов расчета по феноменологической и квантовохимической схемам хорошее. Применительно к достаточно большим молекулам (производные бензола и т.д.), аналогичные критерии можно получить, используя полуэмпирические методы НДП, такие как ППДІЇ /154/ и другие, так как CI6 Initio исследования мало доступны. Разбиение полной энергии молекулы с замкнутой оболочкой в схеме МО ЛКА.0 соответствует разложению на ряд атомных интегралов. В ВДП приближении энергия распадается на одно-, двухатомные составляющие
class3 АДДИТИВНЫЕ СХШЫ РАСЧЕТА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ
ВЕЩЕСТВ В РАЗЛИЧНЫХ ФАЗОВЫХ СОСТОЯНИЯХ class3
Стандартные энтальпии образования метилзамещенных бензола в газообразной и конденсированной фазах
Систему уравнений (80) можно рассматривать как регрессию, в которой предполагается линейная зависимость двух величин l/lfreop.) А Hf и у і (ЭКСП.) —AHj (ОПЫГП.) в смысле наименьших квадратов ПтіпШіиі. -yi)). Остаточные отклонения d-L = У L (ТР-) Уі (ЭКСП.) являются ошибкой аппроксимации относительно линии регрессии. Б методе МНК dl подчиняется нормальному распределению с нулевым средним и могут быть проанализированы методами статистического анализа /174-177/. Величины Ці (теор.) найдены по параметрам ХІ , которые имеют следующие численные значения: Xj = 83,57; И2 = -34,02; Х3 = -64,15; х4 = -67,09; х5 = -66,53 нДяе/моль /52/.
Регрессионный анализ зависимости (80) проводится с помощью ЭВМ по программе, разработанной наїли. Экспериментальные и расчетные значения стандартных энтальпий образования метилзамещенных бензола в газовой фазе и остаточные отклонения
Биологическая активность анестетиков
Исходя из физической модели /195/ - взаимодействия молекулы локального анестетика-с поверхностью биомембраны, найдена корреляционная зависимость между биологической активностью препаратов и энергией межмолекулярного взаимодействия. Минимальная блокирующая концентрация (МВС - minimum blocking concentration) необходимая для полной блокировки нервной возбудимости, экспоненциально зависит от энергии лондоновского взаимодействия молекулы анестетика с биологической мембраной /196/. Установлено, что энтальпия испарения молекулярных жидкостей также определяется энергией дисперсионного взаимодействия /13/, поэтому величина МВС должна находиться в функциональной зависимости с величиной.
Похожие диссертации на Термодинамические свойства органических соединений и их связь с биологической активностью
