Введение к работе
Необходимость понимания и характеристики свойств химических соединений давно представлялась задачей первостепенной важности. В 1842 г, появились две пионерские работы немецкого химика Коппа, в которых была высказана идея о том, что физико-химические свой- -ства отдельных членов ряда родственных соединений могут быть пред-, сказаны по их положению в матрице, отражающей, в некоторой степени, молекулярную структуру. По осям матрицы представлены последовательные члены ряда и некоторые измеряемые параметры, например, температура кипения. Построив такие корреляции для многих рядов соединений, Копп положил начало множеству последующих работ по исследованию аддитивных свойств соединений
Попытки описать свойства соединений с помощью ' математических моделей впервые были предприняты около 120 лет назад. В конечном итоге этот подход привел к тону, что был осознан факт важности структуры соединений, как определяющий их свойства. В течение столетия предпринимались' попытки охарактеризовать соединения, в Частности, с помощью алгебраических символов (Гордон, Алексеев, 1900), математических матриц (Баландин, 1935), химических графов (Силь-вестр-Пойа, 1878, 1936)., химических связей и их окружения (Татев-ский, 1953, 1991), структурных фрагментов первого 'окружения атомов в молекуле (Бенсон, 1958, 1969), (Лебедев-Орлов, 1993), -функциональных блоков в молекуле (Кабо-Роганов, 1988, 1993), атом-' атомных взаимодействий по структуре молекулы (Берннтейн-Папулов, 1952, 1960, 1977) и т.д. Исследования,' таким образом объединились для того, что бы найти удобные представления химических структур с помощью математических инвариантов, в которые"заложен,с самого начала, ясный физический смысл, и которые, в последующем, будем- называть дескрипторами.. В настоящее время уже виден результат этих ' непрекращающихся попыток, состоящих в повсеместном использовании химических дескрипторов и поиске разнообразных структурных инв'ари-' антов для соотношений <структура-свойство-активі:ость>.
Определение связи между структурными показателями, биологи-, ческой активностью и свойствами - важный аспект' фундаментальней науки, результаты которого на практике используются 'для рещенйя двух задач: классификации существующих химических соединений по видам полезных физико-химических свойств, физиологической к фарма-
кологической активностей, и конструирования новых веществ с априорно заданными видами свойств и активности.
Система поиска эффективных дескрипторов, связывающая их в единое уравнение или систему уравнений, является структурно-информационным анализом, который в настоящее время реализуется в виде трех методологических подходов: 1) на основе <априорных> известных фундаментальных закономерностей, связывающих структурные показатели с физико-химическими параметрами молекул, их биологическими или фармакологическими'свойствами; 2") на основе сравнения структурных показателей тестируемых соединений с аналогичными показателями веществ с известными свойствами; 3) на основе эмпирических корреляционных зависимостей между определенными структурными показателями и величиной свойств или активности. Корреляции <структура-свойство -активность) являются объектом значительного теоретического интереса в химии. В широко используемых В настоящее время расчетных схемах, применяется в той или иной форме эмпирическая параметризация. Обнаружено, что константы регрессионных уравнений, основанные на структурных'дескрипторах соотносящимися с вкладами атомов, связей, фрагментов и т.п. дают во многих случаях превосходные корреляции с многочисленными молекулярными свойствами, включая также некоторые виды биологической активности. Но необходимо определить полные последовательности эффективных дескрипторов, которые позволили бы сравнить молекулярные формы и сделать выводы относительно сходства между различными структурами и особенностями их физико-химических и физиологических свойств,, что объединяет все три методологических подхода и приводит к новому направлению в исследовании колпчествешг'х соотношений <структура-свойства) (КССС) и <структура-активность> (КССА). Разработка подходов в поиске эффективных дескрипторов для анализа и прогнозирования физико-химических и фармакологических свойств конкретного и весьма обширного класса химических соединений и составляет цель данной работы.
Со свойствами веществ имеют дело ученые и инженеры различных специальностей. Физические свойства чистого вещества непосредственно зависят от природи молекул, из которых оно состоит. С другой стороны обобщение физико-химических свойств веществ требует полного понимания структурной организации и поведения молекул,что в настоящее время не всегда возможно.Однако для исследователя сотрется возможность встать на путь нахождения и дальнейшего использования
эмпирических или полуэмпирических соотношений, при этом наиболее важный момент состоит в установлении границ их применения. Поэтому доминирующим теоретическим исследовательским аппаратом стали КССС и КССА, Для построения подобных соотношений необходима надежная база данных, создать которую возможно, опираясь на хорошие справочники по физико-химическим и физиологическим свойствам индивидуальных веществ или непосредственные измерения. Но такие базы не будут обладать требуемой полнотой для поисковых исследований.
Обычно, когда не удается найти ни одного необходимого экспериментального свойства, приходиться его рассчитывать или- предсказывать. Расчеты могут основываться на теории, на корреляции опытных данных, или на комбинации того и другого. Возможно построение теоретического соотношения, которое не является универсально справедливым, но- может тем не менее применяться во многих случаях. Однако должен существовать способ сценки предельных значений, за которыми простой расчет приводит к недопустимым ошибкам.
Создание системы поиска эффективных дескрипторов, основанной на надежной физико-химической модели и удовлетворяющей вышеперечисленным требованиям и определяет актуальность выбранной темы;
Разработка фармацевтических лекарственных препаратов является одной из важнейших прикладных областей физической химии. Создание одного единственного лекарственного препарата может потребовать в целом 8-20 лет. Б настоящее время оказывается удачным одно из 105 испытаний возможных новых лекарственных препаратов. Исключительно большое-число возможных структур, которые необходимо исследовать, иллюстрируется тем фактом, что одна структура и 20 заместителей, присоединенные к шести различным положениям, приводит к полному числу исследуемых структур, равному 20б,а если в структуре имеются гетероатоми, то число структур для исследования становится астро- ' номичоскин. Поэтому предварительная задэча упорядочивания химических структур и их однозначного описания, решается с помощью мощно-, го формального аппарата математической теории перечисления химических графов. Необходима процедура, позволяющая миновать некоторое утомительные, стадии исследований и значительно сократить время разработки препаратов. Поэтому поиски эффективных дескрипторов приобретают все возрастающую по своей ра>«нос,тп роль в химических и бкокедицинскиу исследованиях.
В связи с поставленными целью и актуальностью заявленной-темы
ставились и решались следующие задачи: .
разработать систему поиска эффективных физико-химических дескрипторов, использующую теоретические по форме уравнения с эмпирическими корреляциями констант, значения которых не даются теорией, -'установить форму взаимосвязи дескрипторов'со структурой молекул. Так каре именно-структура-определяет -величину, доминирующий тин межмолекулярных сил и'определяет энергетический потенциал-молекулы;
найти особенности структуры молекул соотнесенные с характеристиками атомов, групп.атомов', типами связей и т.п., и показать,, что значение интегрального-.свойства, определяется алгебраическим действием.- Провести, численне расчеты и сравнительный анализ с экспериментальными данными. Проверить прогностические .возможности, вы7 веденных уравнений КССС и КССА: '
методами .математического' моделирования найги .КССА для конкретно--го вида биологической.активности, используя найденные 'эффективные физико-химические'дескрипторы.и их'.взаимные преобразования. * ' .
Научная новизна полученных -в работе теоретических и экспери-. ментальных результатов определяется тем., что в-'ней'впервые"..-. .'
- создана физико-химичегкдя'модель-системного поиска-, эффективных
- дескрипторов для КССС и КССА на основе представления энергии об
разования молекулы в виде суммы энергий попарных взаимодействий '
атомов и суммы энергий'взаимодействия соответствующих- двухатом
ных внутримолекулярных фрагментов со всем ближайшим молекулярным
окружением в газовой, жидкой -и твердой фазах; '
-: ра'зработай >еноненолсгнческпй метод определения- энергетических характеристик и связанных с ними физико-химических свойств заме-. щенны.; г:;.\:!!тгическпх вечЕств и их гетероапалогов во всех фазовых состояниях с химической точностью:-
- найдены законом*,, :іо"ти в.зависимее*., биологической активности
.і. ",:;к;дуемых соединений от ;:х. физико-химических свойств (дескрипг
тортп) ;;.-: основе' моделирования вида и формы энергии взаимодейст
вия пр-чіарз.тов друг с-другом її надмолекулярными'структурами; .
исследована 'роль эффектов сопряжения и сверхсопряжения для насыщенных заместителей в передаче взаимодействия по цепи молекулы и в формировании величины аффективных -дескрипторов;
найдено, что вид и форма феноменологических уравнений идентичны при списании'свойств вешесів во всех фазовых состояниях, а эф-
'6
фекты неаддитивности в замещенных ненасыщенных соединений могут быть полностью описаны а рамках базовой физической модели;
разработана система алгоритмов и программ сервисного обеспечения поиска эффективных дескрипторов для КССС, КССЛ и параметров электронной структуры исследуемых молекул;
установлено теоретическое распределение всех изомеров замещения бензола и его гетероаналогов по семействам;
вычислены стандартные энтальпии образования в различных фазовых состояниях всех возможных метил-, метилэтил- и нитропроизводных бензола, метилзамещэиных пиридина и полиазйнов.
На защиту выносятся следующие основные положения и выводы;
1. Оптимальная система поиска эвристических зависимостей КССС и КССА строиться на основе уравнений следующих из физико-химической модели представления энергии образования молекулы в виде суммы энергий всех возможных попарных взаимодействий атомов' в газе, и плюс суммы энергий соответствующих двухатомных внутримолекулярных фрагментов со всем ближайшим молекулярным окружением 9 жидкости или в твердом теле', что позволяет определить эффективные Дескрипторы для КССС и КССЛ как параметры-этих уравнении.
2.' Феноменологические уравнения для расчета физико-химических свойств исследуемых молекул в жидкой или твердой фазе полностью, идентичны аналогичным соотношениям для прогнозирования свойств.соединений о состоянии идеального газа в-пределах одного родственного по. структуре конденсированного состояния класса вепеств '
-
На основе исходной физико-химической моделі! получены феноменологические уравнения, параметры которых являются эффективными дескрипторами КССС. Энтальпии образования во всех фазовых'состояниях 13 монофункциональных производных бензола могут быть вычислены по формуле содержащей пять параметров, 92 представителей ряда XY-замещенных бензола по формуле с 12 постоянными, 22' константы определяют 430 представителей ряда ХУ2-замеи;енных бензола и т.Д". (X,Y,Z,...= -СН ,- МО ....-любые одновалентные заместители)'. Аналогичные формулы для расчета энергии образования молекул ряда замещенных шестичленних гетєрсішклоп.
-
Математические модели промесса' анестезин, позволяющие определить эффективные дескрипторы КССА, которые формируются на основе физического анализа процесса взаимодействия- молекул препарата с поверхностью бномембраны.
5. Эвристические соотношения вида
. lg(MBC) = F(Dt) (I = 1,2,3,4) (І)
где дескрипторы D = [MR }, {MR -І), [дН }, (V -/T} зависящие от
I d d V . b b
молекулярной рефракции, потенциала ионизации, энтальпии испарения,
мольного объема, нормальной температуры кипения чистой жидкости
препарата и определяют эффективность его анестезирующего действия,
а Г(0)-бипараметрическая линейная функция дескриптора. Систему по
иска численных значений D для КССА по дескрипторам исходной физи
ко-химической модели с помощью разработанных .алгоритмов и программ
специализированных методов. '.
Практическая ценность разработанной Методики состоит в том, что создана'обобщенная.теоретическая техника.-, которая может быть заложена в основание автоматизированной системы, предназначенной для определения физико-химических свойств веществ, и связанных с ними видов биологической активности.в больших массивах данных, которые в основном исключают работу на животных как тест-объектах: Информация,, полученная с помощью подобной системы, для многих задач является -предварительной;, она слунит для отбора соединений, тестируемых -затем традиционными методами, тех 'отраслей науки, и практики, для которых она предназначена; В других случаях эта информация будет являться достаточной и конечно.л.
Полученные соотношения могут использоваться в термохимических и биофизических расчетах. Найденные энтальпии образования и другие физико-химические-характеристики исследуемых веществ ' могут- 'быть взяты как предварительные в термохимическом и физиологическом эксперименте, особенно в том, где разделение изомерных смесей затруднено. Установленные закономгрности полезны я разработке более совершенных расчетных схем. Разработанная методика будет способствовать прогнозированию термодинамических и фармакологических свойств веществ и организации направленного синтеза' соединений с заранее заданным .спектром физико-химических свойств.
Апробация работы. Основные материалы, содеря'-^щпес:; в .диссертации докладывались и оОсуждались и? XVIII Всесоюзном съезде по спектроскопии (Горький', 1977), зонал-ыюй і:ощяр9нц;;і; по x;,";;j; и химической технологии (Тобольск, 1977.), V межвузовской конференции "Современные проблемы неорганической химии" (Ленинград,.1978), XI Международном конгрессе по кристаллографии (Варшава, 197В), конфе-
ренции по межмолекулярным взаимодействиям м конформациям молекул (Баку,1978), II Всесоюзном совещании по органической кристаллохимии (Звенигород, 1978), конференции молодых ученых Верхневолжья (Калинин, 1979), конференции молодых ученых Калининского госуниверситета (Калинин, 1980), V Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярным взаимодействиям м конформациям молекул (Алма-Ата, 1980), II Всесоюзном симпозиуме но биомембранам (Ташкент; 1980), VI- Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярішм взаимодействиям и конформациям молекул (Вильнюс, 1982), I Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982), Всесоюзной школе по квантово-химическим и феноменологическим методам (Москва, 1987), Всесоюзном симпозиуме по динамике атомно-молекулярных процессов (Черноголовка, 1987), Всесо'т юзном координационном совещании по квантовой химии (Вильнюс,1989), юбилейной конференции к 60-летию Брянского госпединститута (Брянск, 1990), Всесоюзной школе-семинаре по внедрению ЭВМ-в пре'пода-за-ние дисциплин физического цикла в педвузах (Москва, 1990), I Европейском конгрессе по фармацевтической химии (Амстердам, 1992), Всемирном конгрессе по теоретической органической химии WAT0C93 (Тойохаши, 1993), всесоюзных школах по квантовой химии (Волгоград, 1977; Саратов, 1979; Чимкент, 1980; Караганда, 1982)', регулярных отчетах координационного бюро по квантовой химии и теории строения вещества АН (Вильнюс, 1985, 1987,1989), и научных семинарах Московского госуниверситета, Воронежского госпедуниверсите'та, Белорусского госуниверситета,' Института химической физики и -Института .высоких температур РАН (Москва).
Публикации Результаты диссертационной работы опубликованы в 44 работах, 31 из них включены в список публикаций автореферата.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав 1-4, пяти приложений А-Д, завершающих резюме илг--. заключений, выводов и списка цитированной литературы. Общий объем диссертации 371 страниц, включая 20 рисунков, 54 таблицы и оглавление. Список цитированной литературы содержит 476 наименование.
