Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 9
1.1. Полимерные системы доставки лекарственных средств 9
1.1.1. Полимеры, используемые для создания систем доставки лекарственных средств 10
1.1.1.1. Полимер с собственной физиологической активностью хитозан 11
1.2. Лекарственные формы, используемые для создания полимерных систем доставки лекарственных средств 15
1.2.1. Лекарственные формы с направленной доставкой 16
1.2.2. Лекарственные формы с контролируемой доставкой. Раневые покрытия 19
1.2.2.1. Пленочные покрытия на основе хитозана 25
1.3. Режимы высвобождения лекарственных веществ из полимерных систем 28
1.3.1. Диффузионный режим высвобождения лекарственных средств 29
1.3.1.1. Аномалии процесса диффузии и причины их вызывающие 35
Заключение по литературному обзору 44
2. Экспериментальная часть 46
2.1. Характеристика исходных веществ и реагентов 46
2.2. Методика эксперимента 49
2.2.1. Приготовление раствора ацетатного буфера 49
2.2.2. Приготовление пленок хитозана 49
2.2.3. Приготовление пленок хитозан-лекарственное вещество (низкомолекулярный электролит) 50
2.2.4. Термомодификация хитозановых пленок 50
2.2.5. Изучение кинетики и режима сорбции воды хитозановыми пленками з 2.2.6. Изучение кинетики и режима высвобождения лекарственных веществ из пленочных систем 52
2.2.7. Изучение взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом УФ-спектрофотометрии 53
2.2.8. Определение состава комплекса 53
2.2.9. Изучение взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом ИК-спектроскопии 54
2.2.10. Изучение взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом ПМР-спектроскопии 54
2.2.11. Определение доли лекарственного вещества, прочно закрепленного на хитозановой матрице 54
2.2.12. Оценка конформационного состояния хитозана методом вискозиметрии 55
2.2.13. Определение плотности хитозановых пленок 56
2.2.14. Изучение структуры поверхности пленок 57
2.2.15. Обработка результатов измерений 57
3.Обсуждение результатов 59
3.1. Изучение кинетики и режима сорбция паров воды хитозановыми пленками 59
3.1.1. Влияния конформационно-надмолекулярного состояния полимерной матрицы на кинетику и режим сорбции паров воды хитозановыми пленками 64
3.1.2. Влияние растворимости полимерной матрицы на кинетику и режим сорбции паров воды хитозановыми пленками 69
3.2. Взаимодействие хитозана с лекарственными веществами 79
3.2.1. Исследование взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом УФ-спектроскопии 79
3.2.2. Исследование взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом ИК-спектроскопии 86
3.2.3. Исследование взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом ПМР-спектроскопии 89
3.2.4. Исследование взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом лазерной сканирующей микроскопии 92
3.3. Кинетика и режим диффузии лекарственного вещества из хитозановых пленок 106
3.4. Некоторые практические следствия 115
Заключение 120
Выводы 122
Список литературы
- Полимеры, используемые для создания систем доставки лекарственных средств
- Приготовление пленок хитозан-лекарственное вещество (низкомолекулярный электролит)
- Изучение взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом ИК-спектроскопии
- Влияние растворимости полимерной матрицы на кинетику и режим сорбции паров воды хитозановыми пленками
Введение к работе
Актуальность работы. В последние десятилетия проводятся интенсивные исследования по разработке полимерных систем с контролируемой доставкой лекарственных средств, поскольку использование для этой цели полимеров устраняет многие недостатки традиционных лекарственных форм. Так, например, такие традиционные лекарственные формы как повязки, с нанесенными лекарственными мазями, гелями и пр., обычно применяемые для лечения ожоговых, хирургических и долго незаживающих ран, неспособны к необходимой сорбции ранеотделяемой жидкости с сохранением нормального воздухообмена, не позволяют обеспечить постоянство концентрации лекарственного препарата из-за разбавления раневым экссудатом и неравномерности контакта лекарственной формы с тканями пациента, а также сопровождаются крайне болезненной процедурой смены повязки. Достоинство полимерных систем, например, полимерных пленок, с включенными в полимерную матрицу лекарственными препаратами, заключается в возможности длительного поддержания требуемого уровня лекарственного препарата на тканях пациента весь необходимый период времени. Более того, полимерная пленка может соответствовать ряду специальных требований, включающих: атравматичность, обусловленную возможностью постепенного биоразрушения пленки на ране, высокую сорбционную способность, защиту от инфицирования извне и др. Уникальные свойства аминополисахарида хитозана (ХТЗ) - биосовместимость с тканями организма, бактериостатичность, способность усиливать регенеративные процессы при заживлении ран, биодеградируемость, способность к пленкообразованию и т.д., предопределяют возможность использования ХТЗ в качестве полимера-носителя лекарственного препарата для создания пленочных защитных покрытий пролонгированного действия для лечения ожоговых, хирургических и долго незаживающих ран. В связи с этим, разработка физико-химических основ создания лекарственных пленок на основе ХТЗ с регулируемыми сорбционными и транспортными характеристиками, представляется важной и актуальной задачей.
Работа выполнена при поддержке государственного задания Министерства РФ «Научные основы создания биодеградируемых пленочных систем на основе хитозана для регулируемого транспорта лекарственных препаратов» № 107.13; гранта РФФИ и республики Башкортостан (грант рповолжьеа № 11-03-97016); Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры
инновационной России» (проект по госконтракту №02.740.11.0648 на 2010-2012 гг. и проект по заявке 2012-1.1-12-000-1015-027 (соглашение 8444, утв. 31.08.12 г.) на 2012-2012 гг.).
Целью работы является установление физико-химических закономерностей сорбционных и транспортных свойств хитозановых пленок для создания пленочных систем с пролонгированным выходом лекарственных препаратов.
Задачи работы:
-Установление закономерностей сорбции паров воды в хитозановые пленки и пленки хитозан - лекарственное вещество;
-Установление закономерностей диффузии
низкомолекулярных лекарственных веществ из хитозановых пленок;
-Выявление факторов, позволяющих направленно регулировать сорбционные свойства пленок и скорость высвобождения лекарственных веществ из полимерной матрицы.
Научная значимость работы. В ходе диссертационного исследования впервые установлено:
-взаимодействие ХТЗ с лекарственными веществами приводит к структурной модификации полимерной матрицы, имеющей как поверхностный, так и объемный характер. Изменения в структуре полимерной матрицы, в свою очередь, являются причиной отклонения закономерностей процесса сорбции воды хитозановыми пленками от классического фиковского режима;
-закономерности процесса сорбции воды хитозановыми пленками определяют закономерности процесса транспорта молекул лекарственного вещества из этих пленок;
-обнаружено, что выход лекарственных веществ из хитозановой пленки может быть целенаправленно пролонгирован за счет проведения термомодификации, сопровождающейся релаксацией неравновесной надмолекулярной структуры и изменением химической структуры полимерной матрицы, в том числе за счет частичного сшивания макромолекулярных цепей. Показано, что потеря растворимости хитозановых пленок в воде приводит к смене режима сорбции, что, в свою очередь, влечет за собой значительное уменьшение скорости высвобождения лекарственного вещества как на начальном, так и на конечном этапе диффузии.
Практическая значимость работы.
Предложены пути управления транспортными свойствами пленочных материалов на основе ХТЗ на стадии их формирования в отношении контролируемого выделения лекарственных препаратов.
Несомненной практической значимостью работы можно считать выявленную высокую противовоспалительную активность лекарственных пленочных материалов на основе ХТЗ в отношении двух наиболее частых возбудителей госпитальной раневой инфекции -Stahhylococcus aureus и Pseudomonasaerugenosa.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на 6-ой Санкт-Петербургской конференции молодых ученых «Modern problems of polymer science», Санкт- Петербург, 2010; XVIII, XIX и XX Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2011», «Ломоносов-2012», «Ломоносов-2013», Москва, 2011, 2012, 2013; Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании», Уфа, 2011, 2012; 6 всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев - 2012», Санкт-Петербург, 2012; Всероссийской научной конференции «Современные проблемы и инновационные перспективы развития химии высокомолекулярных соединений», Уфа, 2012; Одиннадцатой Международной конференции «Современные перспективы в исследовании Хитина и хитозана (РосХит 2012)», Мурманск, 2012; Международной конференции «PolymericMaterials 2012», Halle (Saale), Germany, 2012; Всероссийской молодежной конференции «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений», Уфа, 2012; Международной молодежной конференции «Современные тенденции развития химии и технологии полимерных материалов», Казань, 2012; IX Всероссийской конференции «Химия и медицина», Уфа, 2013.
Публикации. По материалам работы опубликовано 6 статей в рецензируемых журналах, тезисы 15 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.
Авторский вклад. Автор принимал непосредственное участие во всех этапах исследования. Все приведенные в диссертации экспериментальные результаты получены автором лично либо при его участии.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 203 источника, и приложения. Работа включает 10 таблиц и 43 рисунка.
Полимеры, используемые для создания систем доставки лекарственных средств
Лекарственные формы с направленной доставкой ЛВ обычно представляют собой корпускулярные формы в виде очень мелких частиц, к которым присоединены или в которые включены физиологически активные соединения. К ним относят микрочастицы, микросферы, наночастицы и т.д. Они могут быть либо имплантированы в организм, где они постепенно распадаются, выделяя физиологически активное соединение, либо непосредственно введены в кровяное русло, где они циркулируют, выделяя физиологически активное соединение, постепенно поглощаясь клетками посредством эндоцитоза.
Корпускулярные системы доставки обладают рядом особенностей. Они предоставляют большие возможности для конструирования сложных систем, поскольку для них возможен целевой транспорт путем введения в орган-мишень. Возможность проникновения корпускулярных частиц через биологические барьеры и тканеспецифичность достигается за счт подбора размеров и поверхностных свойств частиц. Оптимальный размер частиц находится в интервале 10-300 нм [64, 65]. Так, наночастицы с размерами от 50 до 200 нм обладают специфичностью к большинству опухолевых тканей [65]. Высвобождение ЛВ в таких системах осуществляется как с поверхности, так и изнутри частицы, учитывая физическое состояние.
В работе [66] показано что наноразмерные формы углерода (фуллерены, нанотрубки) обладают высокой проникающей способностью по отношению к биомембранам и, что весьма важно, могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и являться транспортерами для лекарственных препаратов. Например, наночастица фуллерена ковалентно-связанная с ЛВ используется как противоопухолевый агент – паклитаксел [67].
Сравнительно недавно были разработаны наномолекулярные модификации камптотецина, ингибитора топоизомеразы, которые в значительной степени повышают его эффективность и селективность [68].
В [69] описан препарат с контролируемым высвобождением, который включает мелкие компактные частицы метопролола, покрытые полимерной мембраной, включающей производные целлюлозы, не содержащие протолизуемые группы. Частицы, содержащие метопролол, имеют размер 0,25-2 мм.
В [70] описано применение твердых полимерных гранул, наполненных частицами нержавеющей стали и содержащих целевое биологически активное вещество (водорастворимое лекарство), релиз которого ускоряется в переменном магнитном поле. Полимерная гранула изготовлена из биосовместимого, пластически деформируемого полимера, нерастворимого в среде использования, например, из сополимера этилена с винилацетатом.
Размеры частиц влияют не только на специфичность, но и на скорость выделения лекарственных препаратов при прочих равных условиях.
Например, авторы [71] исследовали возможность получения микросфер на основе поли-3-гидроксибутирата с контролируемым высвобождением лекарственного препарата противотромботического действия дипиридамола. Было показано, что время высвобождения лекарственного препарата напрямую зависит от размера микрочастиц, что потенциально позволяет контролировать дозировку и биологическое действие соединения при применении таких систем в практике.
Авторами [72] предложено два способа получения наночастиц на основе хитозана: 1) получение наночастиц методом ионотропного гелеобразования и 2) методом осадительной коацервации.
Для получения наночастиц первым способом в работе [73] использовали растворы ХТЗ в уксусной кислоте. В качестве противоположно заряженной макромолекулы применяли раствор Nа-соли триполифосфата (ТПФ). Благодаря комплексообразованию между противоположно заряженными ионами макромолекулы ХТЗ подвергаются ионному гелеобразованию. С целью поддержания гидрофильно-гидрофобного баланса в процессе образования частиц и их дополнительной стабилизации используют поверхностно-активное вещество (ПЭГ-2000). Размеры частиц для образцов хитозана с ММ 42 кДа составлял 300-400 нм. Размер частиц, полученных из образцов хитозана с ММ 12, 3 и 60 кДа составлял 10-15 нм, а для хитозана с ММ 126 кДа – 500 нм. Увеличение размера частиц объяснялось, возможно, большей склонностью к гелеобразованию, а также более низкой растворимостью высокомолекулярного ХТЗ в 2-процентной уксусной кислоте (по сравнению с низкомолекулярными образцами) и, как следствие, большей склонностью к агрегированию.
В работе [74] наночастицы ХТЗ получали методом осадительной коацервации. В качестве осадителя ХТЗ из раствора был использован сильный электролит (10-процентный раствор Na2SO4). Было установлено, что наночастицы имеют неодинаковый размер и форму. Объяснить это можно сорбцией разного количества молекул среды при их формировании, а также склонностью наночастиц к самосборке, приводящей к образованию наноструктур.
Наличие в элементарном звене ХТЗ реакционноспособных аминогрупп позволяет использовать химические методы отверждения для получения микрокапсул. В работе [75] отверждение микрокапсул проводили путем сшивки глутаровым альдегидом, а в работе [76] - поверхностным модифицированием додецилсульфатом натрия (ДСН) с образованием оболочки из поверхностно-активного вещества (ПАВ) – полиэлектролитного комплекса. Микрокапсулы, полученные в 1%-ном растворе ДСН путем формирования оболочек из ПАВ-полиэлектролитных комплексов ХТЗ-ДСН [77], имеют форму, близкую к сферической, но быстро деформируются даже при небольшой потере влаги. Организация же приема капель раствора ХТЗ, содержащего глутаровый альдегид, в горячее жидкое масло при постоянном перемешивании позволила получить микросферы правильной сферической формы размером от 300 до 1000 мкм. Для завершения процесса сшивки капсулы выдерживали в масле при температуре 900С в течение 5-10 минут. В процессе промывки и высушивания капсулы не теряли сферической формы. Размер частиц высушенных капсул составлял 150-200 мкм.
Приготовление пленок хитозан-лекарственное вещество (низкомолекулярный электролит)
Так, к примеру, в системах с контролируемой деструкцией полимера высвобождение ЛВ происходит в процессе гидролитического или энзиматического разрушения этих связей. Высвобождение ЛВ осуществляется по одному из следующих механизмов [2]: 1) постепенная биодеструкция полимерной системы с иммобилизованным ЛВ; 2) разрушение связей между ЛВ и полимером; 3) диффузия ЛВиз биодеструктирующего полимера.
Полимерные системы с контролируемым набуханием и растворением представлены в основном гидрогелями, которые обладают уникальными физическими свойствами благодаря своей трехмерной сетчатой структуре и способности набухать в воде. Хорошо известно, что высокое содержание воды в гидрогелях способствует быстрому высвобождению из них ЛВ за счет растворения. В большинстве работ для увеличения продолжительности высвобождения ЛВ из гидрогеля используют два направления: физическое [141] или химическое [142] взаимодействие ЛВ с матрицей [143]. Например, регулируя плотность сшивки гидрогеля, можно влиять на последующее высвобождение ЛВ, которое одновременно включает абсорбцию воды и десорбцию ЛВ и оценивается зависимостью коэффициента диффузии ЛВ от плотности сшивки гидрогеля [144]. В случае ковалентного присоединения ЛВ к гидрогелевому матриксу высвобождение ЛВ контролируется главным образом скоростью расщепления связи между полимером и ЛВ. Модификация лекарственных аналогов и их присоединение к полимеру приводят к удлинению времени высвобождения ЛВ [145].
Однако, для большинства полимерных систем, в том числе и для систем контролируемых набуханием, основным механизмом высвобождения является диффузия. Именно она имеет место в различной степени и для систем, контролируемых деструкцией, и для систем, контролируемых набуханием [146].
Диффузионный режим высвобождения лекарственных средств
Диффузией называется процесс перемещения массы вещества в пространстве вследствие тепловой миграции кинетических частиц. Диффузия -процесс самопроизвольный, т.е. протекает с уменьшением свободной энергии системы [147]. В зависимости от условий протекания этого процесса различают: взаимодиффузию, или просто диффузию, наблюдаемую при наличии градиента концентрации, или в общем случае, градиента химического потенциала, и самодиффузию - при его отсутствии. При взаимодиффузии поток вещества направлен в сторону убывания концентрации, вследствие чего происходит перемещение частиц компонентов в пространстве. При самодиффузии перемещение частиц вещества в пространстве имеет хаотический характер, суммарный поток компонентов равен нулю [148].
Любые модели, которые описывают процесс диффузии, основываются на классическом уравнении теплопроводности [149]. Для одномерной задачи этот закон формулирует пропорциональность градиента концентрации потоку диффундирующих частиц (I закон Фика) [147]: /w = -DVcs s = 1,2 (1) где D - коэффициент диффузии, характеризующий данную диффузионную систему Фика, м2/с; vc - градиент концентрации любого из двух компонентов, моль/м. II закон Фика, который описывает зависимость концентрации от времени, вытекает из I закона при учете закона сохранения вещества: зо lt = lL(Dslt s = 1,2,3,...,n (2)
Если коэффициент диффузии не зависит от координаты и концентрации, то уравнение (2) можно упростить и оно примет вид: dcs n d2cs — = Л — (3) dt s дх2
Решение системы диффузионных уравнений типа (3) представляет собой сложную математическую задачу. Кранк [150] предложил решение этого уравнение для десорбции низкомолекулярного компонента из пластины толщиной / с постоянным коэффициентом диффузии. Начальные и граничные условия были сформулированы следующим образом: в начальный момент времени (t=0) концентрация диффузанта равна с = с0, диффундирующее вещество поступает в образец через его боковые поверхности (х = 0 и х = /), на которых мгновенно устанавливается и поддерживается некоторая постоянная концентрация.
Изучение взаимодействия хитозана с лекарственными веществами методом ИК-спектроскопии
Псевдонормальный тип. Для нее характерна фиковская кинетика на начальном участке процесса и очень быстрая или очень медленная конечная стадия установления равновесия. Для ее объяснения обычно предполагают либо концентрационную зависимость коэффициентов диффузии [150], либо сорбент рассматривается как двухфазная система, состоящая из дисперсной фазы и дисперсионной среды, которые обладают различными парциальными коэффициентами диффузии [171]. Коэффициенты диффузии, рассчитанные по начальному и конечному участкам кинетической кривой, различаются [148].
Двухстадийный тип. Кинетическая кривая имеет два перегиба. Первая быстрая стадия формально подчиняется закону Фика. В точке перегиба устанавливается квазиравновесие. Десорбция из этого состояния также фиковская, а коэффициенты диффузии на стадии сорбции и десорбции совпадают. На второй стадии – медленное повышение суммарного количества сорбированного вещества. Равновесие устанавливается очень длительно. Цикл сорбция – десорбция характеризуется резко выраженным гистерезисом. Десорбция носит нормальный фиковский характер [148].
S-образный тип. Кривые сорбции и набухания имеют S-образную форму с точкой перегиба при 0,5. Сорбционные и десорбционные ветви пересекаются [148]. Обычно этот тип кинетики наблюдается в стеклообразных сильно набухающих системах. С формальной точки зрения его связывают с релаксационными процессами установления граничной концентрации на поверхности [149].
Экстремальный тип. Кинетические кривые сорбции имеют ярко выраженный максимум, который при повторных циклах сорбция-десорбция вырождается. До максимума кинетические кривые подчиняются закону Фика. После максимума происходит медленное уменьшение суммарного количества сорбированного вещества [148]. Как правило, этот тип кинетики возникает в системах, сорбент которых первоначально находился в неравновесном состоянии, а после его пластификации молекулами сорбата система структурно релаксирует, постепенно приближаясь к новому термодинамически устойчивому состоянию [149].
В ряде работ [172, 173] показан возможный переход одного вида кривой в другую при смене условий. Можно отметить, что в реальных системах кинетика десорбции вообще редко идет нормально [149]. Отклонение режима диффузии от фиковского может быть обусловлено различными факторами. Так, в работах [174, 175] авторы объясняют это агрегацией лекарственного вещества, в работе [176, 177] -образованием самостоятельной фазы ЛВ в полимере. В работе [178] авторы связывают отклонение с включением фазового переноса в режим диффузии, которое следует ожидать при наличии пористой структуры смесей. В работе [179] аномальную диффузию связывают с релаксационными процессами перестройки структуры, происходящей в полимере под влиянием растворителя, и неравновесной структурой полимерной матрицы. В работах [180, 181] - с высокой плотностью сшивки. В работе [182] отклонение диффузии от фиковского режима объясняли сильным физическим взаимодействием лекарства с полимером. В работе [183] - связывали с пористостью и природой матрицы, а также со скоростью поглощения воды.
Очень важным вопросом при рассмотрении диффузии водных растворов электролитов в полимерах, хорошо растворяющих воду, является рассмотрения влияния на процесс переноса электролита конкурирующей или независимо протекающей диффузии воды. Результаты изучения диффузии чистой воды в полимерах изложены в ряде обзоров [170, 184, 185], где подробно рассмотрены кинетические закономерности и возможные режимы сорбции и диффузии воды в полимерах.
При отсутствии капиллярного течения могут возникать два типа переноса воды: а) по диффузионному режиму, когда движущей силой является градиент концентраций; б) вязкое течение воды, движущей силой которого является разность гидростатических давлений по обе стороны мембраны.
Определить тип переноса необходимо для того, чтобы верно интерпретировать кинетические результаты, а также сделать вывод о возможности взаимодействия потоков воды и электролита в полимере. В случае диффузионного режима такое взаимодействие маловероятно; при вязком течении растворителя через мембрану можно ожидать взаимодействия потоков компонентов водного раствора электролитов [169]. Принимая во внимание, что большинство диффузионных измерений проводится в отсутствие избыточного гидростатического давления растворителя, можно полагать, что диффузионный перенос будет преобладающим, по крайней мере в умеренно набухающих полимерах.
Отсутствие взаимодействия встречных потоков электролита и воды в гидрофильной системе (ацетилцеллюлоза) показано в работе [186] путем сопоставления результатов прямого и обратного осмоса растворов хлористого натрия.
При рассмотрении вхождения водного раствора электролита в полимер необходимо учитывать содержание воды в полимерной матрице (степень набухания). Необходимость такого учета обусловлена специфическим состоянием электролита, его возможностью диссоциировать и быть гидратированным в полимере. Кроме того, активное поглощение воды способствует ослаблению межмолекулярного взаимодействия, что приводит к увеличению подвижности полимерных сегментов и как следствие — к росту коэффициентов диффузии.
Влияние растворимости полимерной матрицы на кинетику и режим сорбции паров воды хитозановыми пленками
Такой значительный сдвиг и увеличение интенсивности полос поглощения антибиотиков в пленках с ХТЗ в процессе термомодификации может быть связан с изменением структуры полимерного носителя, происходящим в результате реакций амидирования и сшивки.
В связи с потерей растворимости хитозановых пленок в воде, вследствие проведения термомодификации, соответственным образом изменяется и форма сорбционной кривой – для всех систем (и пленок индивидуального ХТЗ, и ранее растворимых пленок ХТЗ-антибиотик) она приобретает вид, характерный для ограниченно набухающих полимеров (рисунок 13). Как следствие изменения кривой сорбции и потери растворимости пленок в воде происходит изменение степенного показателя n (таблица 3). Важно то, что и в этом случае, наряду с уменьшением численного значения показателя n, происходит уменьшение скорости и степени сорбции воды хитозановыми пленками. Рисунок 13 - Кинетическая кривая сорбции воды пленками индивидуального ХТЗ (1,2), ХТЗ-ЦФЗ (3,4) и ХТЗ-АМС (5,6) с мольным соотношением 1:0.01, подвергнутыми термомодификации в течение 30 (1,3,5) и 60 минут (2,4,6)
Как видно из данных таблицы 3, если термомодификация индивидуальной хитозановой пленки проводилась в течение небольшого времени (15-30 минут), определяемая величина п близка к 0.5. Это указывает на то, что перенос воды лимитируется диффузией, и свидетельствует о том, что ХТЗ пленки находятся в отрелаксированном состоянии. По мере увеличения времени прогрева до 60-120 минут, значения показателя п продолжают уменьшаться, что, по всей видимости, отражает процесс дальнейшей структурной перестройки полимерной матрицы, происходящий в процессе прогрева пленки. Эффект влияния термомодификации на значения показателя п также имеет место и для пленок ХТЗ-ЛВ, и особенно отчетливо проявляется для систем ХТЗ-АМС, ХТЗ-ГМС и ХТЗ-ЦФД.
Обращает на себя внимание, что все пленки, прошедшие термомодификацию, нерастворимы в воде. Тем не менее, существует довольно значительная разница между значениями показателя п и скорости процесса сорбции для различных систем ХТЗ с ЛВ. В связи с этим, можно говорить о том, что растворимость пленок является весомым фактором, определяющим кинетику и режим процесса сорбции, но, безусловно, не единственным.
Все известные типы аномалий диффузии, могут быть описаны в рамках релаксационной модели [148]. В отличие от фиковской диффузии, предполагающей мгновенное установление и изменение поверхностной концентрации сорбата (диффузанта), релаксационная модель предполагает изменение концентрации в поверхностном слое (т.е. переменные граничные условия) по уравнению первого порядка: с = с0 + (с,»- с0)(1- ехр[- t/]) (42), где с0 - поверхностная концентрация диффундирующего вещества при t —» 0, Сю - равновесная концентрация диффундирующего вещества в пленке, -коэффициент пропорциональности, характеризующий среднее время релаксации макромолекул. Физический смысл уравнения (43) заключается в том, что оно позволяет учесть влияние на кинетику диффузии одновременно протекающих процессов структурной релаксации. При этом переменная величина Сю выступает как характеристика состояния надмолекулярной структуры материала, отражающая перестройки в структуре образцов, стимулированных поглощенным сорбентом.
Одной из основных причин, вызывающих изменение граничных условий, называют неравновесность структурно-морфологической организации полимерной матрицы [148]. Возможной причиной этого может стать взаимодействие между полимером и ЛВ.
Химическое взаимодействие между антибиотиками и ХТЗ имеет место уже в растворах. Максимумы поглощения в УФ-спектрах ЦФЗ, ЦФТ, ЦФД при концентрации 10-5 моль/л и АМС и ГМС при концентрации 10-2 моль/л в 1% уксусной кислоте наблюдаются при 273, 261, 290, 267 и 286 нм, соответственно. При добавлении в раствор эквивалентного количества ХТЗ (который при концентрации 10-5 - 10-2 моль/л в УФ-области не поглощает), интенсивность пика поглощения ЛВ заметно возрастает, а максимум поглощения батохромно сдвигается примерно на 5-10 нм (рисунки 14-18). Сдвиг максимума поглощения в длинноволновую область свидетельствует об изменении (уменьшении) энергии системы ХТЗ-ЛВ, что связано с переходом системы в энергетически более выгодное состояние вследствие образования комплексного соединения.
