Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Гомохиральные пористые координационные полимеры (ГПКП) для энантиоселективного разделения и асимметрического катализа. Хроматографическое разделение энантиомеров . 10
1.1. Гомохиральные пористые координационные полимеры способные к стереоселективному распознованию энантиомеров 11
1.2. Асимметрический катализ гомохиральными пористыми металл-органическими каркасами 22
1.3. Хроматографическое разделение энантиомеров 28
1.3.1. Аналитическое стереоселективное хроматографическое разделение хиральных сульфоксидов 30
1.3.2. Хроматографическое разделение оптических изомеров фармпрепаратов 35
1.3.3. Препаративное разделение энантиомеров 37
1.4. Пример использования пористого координационного полимера для разделения алканов методом газовой хроматографии 39
1.5. Роль хиральных сульфоксидов в тонком органическом синтезе и фармацевтике 42
ГЛАВА 2. Экспериментальная часть 47
2.1. Оборудование и реактивы 47
2.2. Синтез гомохиральных пористых координационных полимеров 48
2.3. Определение оптической чистоты асимметрических сульфоксидов методами 1И ЯМР-спектроскопии с хиральным реагентом сдвига Eu(hfc)3, ВЭЖХ с хиральной колонкой и поляриметрией 48
2.4. Методика проведения сорбции сульфоксидов на гомохиральных пористых координационных полимерах 50
2.5. Методика получения рацемических сульфоксидов окислением сульфидов пероксидом водорода с Zn(N03)2'6H20 в качестве катализатора 52
2.6. Методика гетерогенного окисления сульфидов, катализируемого [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) 52
2.7. Изготовление хиральных колонок на основе [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) для жидкостной хроматографии 52
2.8. Методика хроматографического разделения энантиомеров хиральных сульфоксидов на колонке с [Zn2(bdc)(L-lacXdmi)]-(DMF) 53
2.9. Методики определения констант сорбции энантиомеров 54
2.10. Получение энантиомерно чистых сульфоксидов при окислении сульфидов на колонке с [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) 55
2.11. Характерные сдвиги 'Н использованных в работе соединений 56
2.12. Приготовление рацемических омепразола, оксисурана и предшественника сульфорафана 56
ГЛАВА 3 Энантиоселективная сорбция сульфоксидов на гомохиральных пористых координационных полимерах на основе цинка(П) 57
3.1. Строение изученных ГПКП 57
3.2. Сорбция сульфоксидов на ГПКП 66
3.2.1. Сорбция сульфоксидов на [Zn2(bdc)(L-lac)(dmi)]-(DMF) 66
3.2.2. Сорбция сульфоксидов на других ГПКП 70
3.2.3. Энантиоселективная сорбция фармпрепаратов и их предшественников 73
3.3. Математическая модель, описывающая процесс одновременной сорбции энантиомерных сульфоксидов на гомохиральном пористом металл-органическом полимере 75
ГЛАВА 4. Хроматографическое разделение энантиомерных смесей сульфоксидов на колонке с [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) 84 '
4.1. Разделение энантиомеров алкиларилсульфоксидов на хроматографической колонке (/=110 мм, (/=8 мм, т=5 г) 84
4.2. Разделение оптических изомеров хиральных сульфоксидов на хроматографической колонке (/=330 мм, d=8 мм, /и=14 г) с меньшим размером частиц сорбента 86
4.2.1. Влияние скорости элюирования и размера частиц сорбента на разделение рацемических смесей PhSOMe 89
4.2.2. Влияние загрузки сульфоксида 91
4.2.3. Влияние состава элюента 92
4.3. Разделения оптических изомеров хиральных сульфоксидов на колонке (/=440 мм, й?=10.5 мм, т=33 г) с размером частиц сорбента 40-50 мкм 92
ГЛАВА 5. Каталитические свойства цинк-органических ГПКП 96
5.1. Селективное окисление сульфидов пероксидом водорода, катализируемое соединениями цинка 96
5.2. Новый способ получения хиральных сульфоксидов: селективное каталитическое окисление тиоэфиров и разделение продуктов с помощью энантиоселективной сорбции 102
Заключение 105
Выводы 107
Список литературы 109
- Асимметрический катализ гомохиральными пористыми металл-органическими каркасами
- Синтез гомохиральных пористых координационных полимеров
- Сорбция сульфоксидов на ГПКП
- Разделение оптических изомеров хиральных сульфоксидов на хроматографической колонке (/=330 мм, d=8 мм, /и=14 г) с меньшим размером частиц сорбента
Введение к работе
Тенденции развития мировой фармацевтической промышленности за последнее десятилетие свидетельствуют о растущей потребности в получении оптически чистых лекарственных препаратов. Так, оптически чистые хиральные соединения лидируют по продажам современных медпрепаратов в развитых, странах (объём мировых продаж лишь одного оптически чистого (5)-омепразола, применяющегося для лечения язвенной болезни, в 2003 году превышал $3.8 млрд., а в 2006 году достиг $4.1 млрд.) [1]. Как правило, биологической активностью обладает только один стереоизомер, в то время как второй может оказаться как относительно безвредным для организма, так и ядом, канцерогеном, мутагеном. Именно так произошло с препаратом, коммерциализованным в 1960-е годы в США как «Thalidomide»:; систематическое назначение его как снотворного и средства борьбы с тревожными состояниями при беременности привело к появлению на свет-десятков тысяч детей с вролсдёнными отклонениями. Требования к оптической чистоте действующих веществ препаратов постоянно растут: так, в США уже сейчас хиральные медпрепарата могут быть допущены к продаже только в виде чистых энантиомеров (а не в виде рацемических смесей, как это было ещё несколько лет назад и как это продолжает оставаться в Российской Федерации), поэтому производителям приходится существенно модифицировать многие технологические процессы, а также разрабатывать новые эффективные методы разделения энантиомеров [2].
Асимметрические сульфоксиды широко применяются в синтезе хиральных органических соединений, кроме того, существует значительное количество медпрепаратов из числа хиральных сульфоксидов [3, 4]. Известные методы их получения не обеспечивают 100%-ной энантиоселективности, поэтому существует проблема очистки хиральных сульфоксидов от примесей меньшего энантиомера.
Классические методы разделения энантиомеров основаны на получении диастереомерных солей и разделении последних кристаллизацией или с помощью колоночной хроматографии. Существенным недостатком таких
методов является необходимость использования стехиометрических количеств оптически активного агента; кроме того, разделение, как правило, сопровождается потерей части вещества, не говоря уже о том, что данные подходы требуют разработки специальных методик в каждом отдельном случае и применимы лишь для узкого круга соединений. Хроматографическое разделение с применением хиральной неподвижной фазы лишено этих недостатков и, несомненно, представляет значительный интерес [5,6].
В ряде работ сообщается об успешном разделении энантиомерных смесей сульфоксидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на различных хиральных неподвижный фазах полисахаридной природы [7-12]. Однако подобные сорбенты применяются лишь для аналитических разделений. Напротив, о препаративном хроматографическом разделении энантиомеров асимметрических сульфоксидов ничего не известно, что объясняется-отсутствием ёмких, высокоэффективных и при этом недорогих хиральных сорбентов.
В последние годы появился новый класс соединений - пористые энантиочистые (гомохиральные) металл-органические полимеры [13]. Термин «гомохиральные» означает, что для получения таких соединений используются оптически чистые лиганды, тем самым обеспечивается одинаковая структура оптических центров во всём объёме вещества. Подобные пористые материалы являются перспективными кандидатами для использования в качестве стереоселективных сорбентов и асимметрических катализаторов [14]. Современные синтетические методы позволяют получать гомохиральные пористые координационные полимеры (ГПКП) на основе самых простых и доступных строительных блоков природного происхождения, поэтому они имеют низкую себестоимость (на порядки ниже, чем применяемые в настоящее время для колоночной хроматографии модифицированные хиральные циклодекстрины). В этой связи использование данных материалов в энантиоселективных процессах представляет значительный интерес. В связи с вышесказанным мы ставили перед собой следующие цели: 1. Исследовать возможность использования ряда новых гомохиральных
пористых координационных полимеров в качестве катализаторов
окисления тиоэфиров пероксидом водорода и в качестве
энантиоселективных сорбентов для сульфоксидов 2. Разработать методики энантиоселективного хроматографического
Асимметрический катализ гомохиральными пористыми металл-органическими каркасами
В работе [35] был впервые представлен ГПКП, способный катализировать реакцию присоединения диэтилцинка к ароматическим альдегидам с высокой стереоселективностью, не уступающей гомогенному аналогу.
Аксиально хиральный мостиковый лиганд (R)-6,6 -дихлоро-2,2 -дигидрокси-1,1-бинафтил-4,4-бипиридин (L), 13 (рисунок 8), использовался для конструирования гомохиральнои пористой структуры. Бесцветные кристаллы [Cd3Cl6L3] 4DMF-6MeOH-3H20, 14а, получались с большим выходом при медленной диффузии эфира в смесь лиганда 13 и CdCl2 в ДМФА/МеОН в течение трёх дней. Октаэдрически координированные С(і(ІІ)-центрьі в 14а соединены двумя хлоридными мостиками, что приводит к формированию одномерных зигзагообразных [Cd(u-Cl)2]n цепей, которые выступают в качестве вторичных строительных блоков. Каждый Сё(П)-центр в одномерной зигзагообразной цепи координирован двумя пиридиновыми группами лигандов 13 и соединяет, тем самым, расположенные рядом [Cd(u.-Cl)2]n-u.enH, формируя невзаимопроникающую трёхмерную решётку с очень большими хиральными каналами (поперечное сечение одномерного канала 1.6x1.8 нм) (рисунок 9).
Полимер, 14а, содержит 54.4% свободного объёма, доступного для молекул растворителя. Каркасная структура сохраняется после удаления всех молекул растворителя, находящихся в порах. Из данных изотермы адсорбции при 273 К следует, что вакуум ированный образец 14а имеет площадь поверхности 601 м2/г и объём пор 0.26 см /г. Благодаря наличию легко доступных гидроксильных групп, существует возможность для использования гомохирального металл-органического материала 14а в гетерогенном асимметрическом катализе.
Ti(0 Pr)4 может реагировать с хиральными дигидрокси-группами бинола или его аналогов. При этом получается соединение (BINOL)Ti(0 Pr)2, которое катализирует присоединение ZnEt2 к ароматическим альдегидам, что приводит к хиральным вторичным спиртам [36, 37]. Обработка 14а избытком Ti(0 Pr)4 приводит к активному катализатору (обозначим 14а-Ті) для реакции присоединения ZnEt2 к ароматическим альдегидам. Только один из трёх лигандов 13, входящих в соединение 14а, реагирует с Ti(0 Pr)4.
Конверсия с 14а-Ті для небольших молекул альдегидов достигает 100%, а уровень асимметрической индукции соизмерим с гомогенным аналогом в одинаковых условиях. Данный материал обеспечивает присоединение ZnEt2 к альдегидам со значительно большей энантиоселективностью ( 20% ЭИ), чем аналогичные гетерогенные катализаторы - производные структурно плохо охарактеризованных фосфонатов циркония [38]. Выход ZnEt2-npHcoeflHHeHHbrx продуктов для 14ai сильно зависит от размеров заместителей: при увеличении размеров альдегидов он монотонно убывает, так как крупным молекулам трудно приблизиться к активным каталитическим центрам через открытые каналы. В таблице 1 представлены результаты каталитических экспериментов по энантиоселективному присоединению ZnEt2 к ароматическим альдегидам с 14аi и (BINOL)Ti(0 Pr)2 в качестве катализаторов.
В работе [40] представлен гомохиральный пористый координационный полимер, синтезированный на основе хирального саленового комплекса марганца. Данный материал использовался для каталитического эпоксидирования олефинов. Рассчитанный свободный объём каналов составляет 57% от общего объёма 15. Все Мп(Ш)- центры расположены на доступной внутренней поверхности полостей, что позволяет материалу 15 проявлять каталитическую активность. По данным РФА 15 сохраняет кристаллические свойства после удаления всех молекул растворителя, находящихся в порах. При этом наблюдается смещение пиков на дифрактограмме, что связанно со структурными искажениями. Добавление ДМФА полностью восстанавливает исходные пики.
Авторы исследовали каталитическую активность 15 по отношению к асимметрическому эпоксидированию олефинов с 2-(третбутилсульфонил) йодозобензолом (растворимое соединение) в качестве окислителя.
Гомогенный катализатор h\ очень эффективен в течение первых нескольких минут реакции эпоксидирования, но затем полностью теряет активность. В отличии от гомогенного аналога, материал 15 демонстрирует практически постоянную реакционную способность и совершает в десятки раз большее число оборотов. Для саленовых комплексов марганца потеря каталитической активности обычно связана с окислением лиганда. Фиксирование (salen)Mn111 фрагментов в структуре координационного полимера предотвращает этот процесс и увеличивает время жизни катализатора.
Наблюдаемая асимметрическая индукция при использовании- 15 лишь незначительно уступает энантиоселективности, полученной с гомогенным аналогом (82% ЭИ для 15 против 88% ЭИ для Li). После многократного проведения каталитических экспериментов материал 15 сохраняет пористость и энантиоселективность эпоксидирования, при этом наблюдалась лишь незначительная потеря активности.
По сравнению с хиральным саленовым комплексом марганца(Ш), координационный полимер 15 имеет ряд преимуществ: более высокую стабильность, возможность простого отделения катализатора от реакционной смеси, возможность повторного использования, размерную селективность.
В литературе сообщалось о получении аморфных гомохиральных металл-органических полимеров для высоко-энантиоселективного гидрирования 3-кетоэфиров [45] и ароматических кетонов [46, 47]. В [48] рассмотрены гетерогенные асимметрические катализаторы, полученные закреплением хиральных каталитических частиц (комплексов переходных металлов и др.) в нанопорах мезопористых материалов.
Синтез гомохиральных пористых координационных полимеров
В присутствии парамагнитных веществ наблюдается изменение хим. сдвигов сигналов в спектрах ЯМР, при этом, как правило, происходит значительное уширение резонансных линий [93]. Координация органических молекул к Eu(hfc)3 приводит к появлению парамагнитного сдвига в сторону слабого поля резонансных сигналов протонов координированных молекул [94]. Эти сдвиги не сопровождаются заметным уширением. Указанный реагент имеет структуру, приведённую на рисунке 21. Сдвиги, вызываемые лантаноидными реагентами, зависят как от расстояния между местом комплексообразования и изучаемым ядром, так и от взаимной ориентации комплекса и этого ядра. Их величины зависят от температуры и концентрации парамагнитного реагента. Кроме того, существует зависимость хим. сдвига от устойчивости комплекса, образуемого Eu(hfc)3 с исследуемым соединением. В данной работе определение оптической чистоты сульфоксида основывалось на различии констант устойчивости комплексов, образуемых Eu(hfc)3 с энантиомерами [95, 96].
Энантиомерный избыток (ЭИ) алкиларилсульфоксидов и оксисурана определяли с помощью Н ЯМР с добавлением 1-2 моль-эквивалента Eu(hfc)3 в СС14 или CDC13 на приборах BRUKERL DPX-250 и BRUKER AVANCE 400 согласно [97]. Концентрацию энантиомеров определяли с помощью измерения площадей пиков соответствующих сигналов в диапазоне 15-17 м.д. в спектрах !Н ЯМР. Спектр энантиомерной смеси метилфенилсульфоксида (ЭИ равно 63%) с добавлением Eu(hfc)3 приведён на рисунке 22. Абсолютные конфигурации энантиомеров во всех экспериментах определяли из литературных данных [97] і
Определение оптической чистоты омепразола проводили методом ВЭЖХ с хиральной колонкой CHIRALCEL OD-H при нормально-фазовых условиях с гексан / 2-пропанолом (90:10, v/v) в качестве элюента [7]. Для приготовления образца растворяли примерно 2 мг омепразола в 0.9 мл гексана и 0.1 мл этанола. Скорость элюирования: 1 мл/мин, А,=254 нм, температура 40 С. Отбирали пробы по 5 мкл, абсолютную конфигурацию энантиомеров определяли из литературных данных [7]. Точность определения ЭИ методом ВЭЖХ с хиральной колонкой ±1%.
Оптическую чистоту CH3SO(CH2)40H (предшественник сульфорафана) определяли методом поляриметрии. После проведения эксперимента по энантиоселективной сорбции CH3SO(CH2)40H на [Zn2(bdc)(L-lacXdmf)KDMF) сушили сульфоксид над CaS04 (б/в). Отфильтровывали осушитель, добавляли СН2С12 и доводили объём раствора до 10 мл. Величину оптического вращения полученного раствора определяли на поляриметре KRUSS P3002RS с длиной оптического пути в кювете 1 дм при комнатной температуре. Согласно [86] определяли энантиомерные избытки и абсолютные конфигурации в сорбированном на полимер сульфоксиде и остававшемся после отделения сорбента растворе. Расчёты проводили по формулам: Ml = 1 5P-100 [a]/[a]max 1 с Где а - измеренное оптическое вращение, Т — температура, С, / - длина оптического пути в кювете, дм, с — концентрация, г/100 мл, {а\\- удельное вращение, [а]тах - удельное вращение оптически чистого соединения, Р -оптическая чистота [5]. Для S-энантиомера CH3SO(CH2)4OH M"=[a]max=82.8 (с 0.91, СН2С12) [86]. Концентрации сульфоксидов определяли по спектрам Н ЯМР в СН2С12 с добавлением известного количества эталона (3,5-дитретбутилсалицилового альдегида).
Рацемический сульфоксид (0.05-0.15 ммоль) растворяли в СН2С12 (0.5-5 мл) и добавляли координационный полимер (30-40 мг). После перемешивания (от 0.5 до 16 часов в различных экспериментах) при комнатной температуре собирали на фильтре полимер, промывали гексаном (1 мл) для удаления следов фильтрата. Экстрагировали сорбированный сульфоксид метанолом (3x3мл), удаляли растворитель и вымытый из полимера ДМФА под вакуумом. Определяли энантиомерный избыток в сорбированном на полимер и оставшемся в растворе сульфоксиде. Определение величины сорбции проводили по спектрам Н ЯМР с добавлением известного количества эталона (3,5-дитретбутилсалицилового альдегида) [91]. -І з
Смесь сульфида (0.1 ммоль), [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) (0.01-0.05 ммоль формульных единиц полимера) и окислителя Н2С 2 (в-виде 90% или 30% водного раствора) либо аддукта Н202 с мочевиной (0.1-0.3 ммоль) растворяли в CH3CN или СН2С12 (либо их смеси различного состава). Смесь, общий объём которой был 2 мл, перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Полимер отфильтровывали, сорбированный сульфоксид экстрагировали метанолом (3x3 мл). Экстракт и фильтрат комбинировали, удаляли растворитель и ДМФА под. вакуумом. Определяли соотношение продуктов реакции с помощью !Н ЯМР:
Твёрдый ГПКП измельчали растиранием в ступке, просеивали его через сита с известным размером ячеек. Таким методом получали полимер с размером частиц 160 мкм и 90 мкм.
Координационный полимер с однородным распределением частиц по размеру (40-50 мкм) был приготовлен в Институте теплофизики СО РАН. Для этого измельчали [Zn2(bdc)(L-Iac)(dmf)]-(DMF) в агатовой ступке с последующим многократным просеиванием на сетке 50 мкм [98]. Полученная после рассеивания фракция менее 50 мкм классифицировалась на фракции на воздушно-центробежном классификаторе. Использовался классификатор КЦЕ, производимый фирмой "Компания ИНОКС" г. Новосибирск, который предназначен для сухого разделения на узкие размерные фракции в диапазоне от 2 до 40 мкм просушенных порошковых немагнитных материалов.
Далее готовили суспензию измельчённого материала [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) в 10%-м растворе ДМФА в СН2С12. После выдерживания суспензии в течение часа её быстро- переносили в стеклянную колонку, в нижнюю часть которой была помещена пробка из медицинской ваты.
Сорбция сульфоксидов на ГПКП
В работе исследована сорбция ряда производных сульфоксидов на гомохиральньгх координационных полимерах 32-37. Нами установлено, что трёхмерный микропористый металл-органический каркас, [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF), способен к размерно- и энантиоселективной сорбции алкиларилсульфоксидов [91, 101].
Была проверена возможность энантиоселективной сорбции нескольких рацемических сульфоксидов на 35-(DMF) с х=1; «0,4; «0. Для наличия стереоселективного распознавания энантиомеров необходимо, близкое соответствие размеров молекул сорбтива с размерами пор. Для крупных молекул сульфоксидов, таких как PhCH2SOPh, сорбция отсутствует, тогда как для метилтрет-бутилсульфоксида, размеры которого меньше размеров пор, сорбция велика, но нестереоселективна. Во всех экспериментах в сорбированном на 35-(DMF) сульфоксиде преобладал Я-энантиомер, а в остававшемся после отделения сорбента растворе в избытке присутствовал /?-энантиомер.
Величины сорбции (количество сорбированных молекул в расчёте на одну формульную единицу полимера) вычисляли двумя различными способами. Первый из них основывался на определении количества сульфоксида в растворе после проведения сорбции и отделения полимера (исходное количество сульфоксида было известно). Измерения проводили по спектру !Н ЯМР с добавлением известного количества эталона (3,5-дитретбутилсалицилового альдегида). По разности исходного и конечного количеств сульфоксида в растворе определяли количество сорбированного вещества. Второй способ заключался в определении энантиомерньгх избытков в сульфоксидах: (1) полученных после экстрагирования с полимера и (2) оставшихся в растворе после отделения сорбента. Используя эти данные, а также то, что изначально смесь была рацемической, определяли долю сорбированного сульфоксида и величину сорбции. Вычисленные величины сорбции (0.2-0.6 молекул на формульную единицу [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)] полимера) (таблица 6) свидетельствуют о том, что сорбтив действительно входит в поры полимера, а не сорбируется только внешней поверхностью кристаллов.
Установлено, что 35-(DMF) обладает очень высокой размерной селективностью по отношению к сорбции сульфоксидов. Так 35-(DMF)/ сорбирует PhSOMe с 60% энантиомерным избытком, тогда как при сорбции: р-MePhSOMe ЭИ становится почти в два раза меньше (38%), а сорбция р-BrPhSOMe и p-N02PhSOMe вовсе не энантиоселективна. В то же время PhSOiPr сорбируется на полимер с энантиоселективностью и величиной сорбции соизмеримыми с PhSOMe (таблица 6). Исходя из полученных результатов можно предположить, что при сорбции на 35-(DME)/ наиболее высокая энантиоселективность наблюдается для небольших сульфоксидов, содержащих фенильную группу. Введение заместителей в пара-положение бензольного кольца,, вероятно, создаёт стерические затруднения и значительно снижает энантиоселективность сорбции.
Большое влияние на энантиоселективность оказывает содержание ДМФА в структуре полимера. Координационный полимер с одной внешнесфернош молекулой ДМФА способен к наиболее энантиоселективнош сорбции сульфоксидов (ЭИ до 60%); При использовании в качестве сорбента 35-(DMF)0t энантиомерный; избыток достигал лишь 30% в случае с метил-р-бромфенилсульфоксидом. С PhSOMe ЭИ всего лишь 20%, что значительно меньше, нежели при сорбции на материал с х=1, однако, величина сорбции PhSOMe на 35-(DMF)o.4 примерно в 2 раза выше, чем при сорбции на 35-(DMF)/. Из приведённых в таблице 6 результатов- видно, что 35-(DMF) прш JC«0 значительно уступает по своим сорбционным свойствам синтезированному (х=1) и частично вакуумированному (х«0.4) материалам. Это объясняется частичным разрушением структуры и уменьшением размера пор при удалении значительного количества ДМФА.
Изучено влияние растворителя на стереоселективность сорбции. Наиболее высокие энантиомерные избытки достигались в СН2С12 и CH3CN. При использовании неполярных органических растворителей, таких как СС14 иЄ5Н2 энантиомерный избыток и величина сорбции значительно уменьшались. Возможно, это связано с большими размерами молекул данных растворителей и их гидрофобностью (в отличие от гидрофильной внутренней поверхности пор [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF),).
В ходе выполнения работы обнаружено, что при использовании в качестве сорбента 35-(DMF)/ имеет место вымывание ДМФА из структуры полимера. Особенно заметно это проявляется в экспериментах, в которых использовался большой объём растворителя или высокая концентрация сульфоксида (эксперименты № 7, 8, 18, 20). Вымывание ДМФА приводит к изменению структуры.сорбента: получается материал с.формулой 35-(ОМР)л, где х 1. При. этом возрастает величина сорбции сульфоксидов на полимер, и меняется! энантиомерный избыток (в случаи с PhSOMe значительно уменьшается; а с p-BrPhSOMe увеличивается). Добавление небольшого количества диметилформамида (С=0.01 моль/л) в раствор при проведении процесса сорбции препятствует вымыванию последнего из структуры, полимера и тем самым сохраняет сорбент в форме 35-(DMF)/. Такой подход позволил увеличить энантиоселективность сорбции метилфенилсульфоксида и достичь 60% ЭИ (эксперименты № 12 13). Добавление же ДМФА в растворпри сорбции p-BrPhSOMe на 35-(DMF)/ (эксперимент № 21) позволило объяснить противоречивые результаты экспериментов № 18, 19, 20 и установить, что сорбция p-BrPhSOMe на полимер с одной внешнесферной молекулой ДМФА практически не энантиоселективна, а её величина невелика. Энантиомерные избытки в экспериментах № 18 и 20 объясняются тем, что в качестве сорбента выступал материал 35-(DMF) , х 1.
Сорбция PhSOMe на полимер в течение 30 минут (эксперимент № 9) показывает, что термодинамическое равновесие устанавливается за времена порядка одного часа. В данном эксперименте равновесие, по-видимому, установиться не успело (см. эксперимент № 8), тем не менее, из результатов видно, что система близка к нему. Понижение температуры до 0 С не приводит к изменению энантиоселективности сорбции (эксперимент № 13). Результаты экспериментов по энантиоселективной сорбции сульфоксидов на 35-(DMF) представлены в таблице 6.
Разделение оптических изомеров хиральных сульфоксидов на хроматографической колонке (/=330 мм, d=8 мм, /и=14 г) с меньшим размером частиц сорбента
Для разработки методов полупрепаративного хроматографического разделения и выявления факторов, влияющих на эффективность разделения, была изготовлена колонка для жидкостной хроматографии длиной 330 мм, диаметром 8 мм и массой сорбента 14 граммов [102]. Хроматографические разделения алкиларилсульфоксидов на колонке (7=330 мм, d=8 мм, т=14 г). Скорость элюирования 1.5-2 мл/час, размер частиц сорбента 90 мкм, масса пробы 15-20 мг, отбирали фракции по 1 мл. Элюент: первые 15 мл 0.01М раствор ДМФА в СН2С12, далее 1 об.% раствор ДМФА в СН2С12.
В тех же условиях проводили хроматографические разделения энантиомеров ещё ряда сульфоксидов (polSOMe, PhSOiPr, p-BrPhSOMe), которые по-разному проявляют себя в стационарных сорбционных экспериментах. В эксперименте по разделению рацемической смеси polSOMe получили примерно 46% энантиомерно чистого і?-изомера и примерно 30% энантиомерно чистого б -изомера по отношению к начальному количеству соответствующего энантиомера (рисунок 326). Для polSOMe фактор, стереоселективности сорбции ниже, чем для PhSOMe, константы сорбции энантиомеров данного сульфоксида значительно превосходят соответствующие константы PhSOMe, кроме того, молекулы polSOMe имеют несколько больший размер, что затрудняет проникновение в поры. Для данного соединения наблюдаются длинные «хвосты» пиков, которые, вероятно, обусловлены высоким сродством polSOMe к сорбенту и более медленной по сравнению с PhSOMe диффузией молекул сорбтива в поры / из пор. В результате энантиомеры разделяются, намного хуже.
Из таблицы 6 (эксперимент №21) видно, что p-BrPhSOMe сорбируется на [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF); с низкой стереоселективностью, поэтому энантиомеры данного сульфоксида на колонке не разделяются (рисунок 32в). На. хроматограмме наблюдаются довольно широкие пики, что, вероятно, объясняется медленной внутренней диффузией молекул p-BrPhSOMe. Из данного эксперимента следует, что сорбент в процессе хроматографического разделения остаётся в исходной, форме [Zn2(bdc)(L4acXdmf)]-(DMF)/ в противном случае должно было происходить частичное разделение пиков (таблица 6).
Энантиомеры PhSOiPr довольно хорошо разделялись на колонке, однако на хроматограмме наблюдались очень широкие пики (рисунок 32г). Для PhSOiPr фактор стереоселективности и константы сорбции примерно такие же, как для PhSOMe. Значительное уширение, пиков, вероятно, связано с медленной диффузией более крупных молекул PhSOiPr в поры / из пор полимера.
Таким образом, можно предположить, что на степень разделения энантиомерных смесей сульфоксидов на колонке с [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) при одинаковых скорости элюирования и размере частиц сорбента оказывают влияние три фактора: параметр стереоселективности сорбции а-К\/К2, величины констант сорбции и размер молекул сорбтива, связанный со скоростью внутренней диффузии. Для PhSOMe характерен высокий параметр стереоселективности сорбции и средняя величина констант сорбции. При-этом молекулы данного сульфоксида имеют наименьший размер,- а значит, и скорость внутренней диффузии для данного сорбтива самая высокая. В итоге для метилфенилсульфоксида наблюдается полное разделение пиков. В случае рolSOMe и PhSOiPr разделение является неполным. Можно сделать вывод, что увеличение размеров молекулы сорбтива приводит к падению энантиоселективности разделения. Очевидно, это связано с замедлением процессов диффузии молекул сорбтива в поры сорбента, так что по1 мере продвижения фронта элюирования локальные равновесия сорбции не успевают установиться. Это приводит к уширению хроматографических пиков и образованию длинных «хвостов» на хроматограммах.
В работе изучено влияние скорости элюирования, размера частиц сорбента, однородности распределения частиц по размеру, массы пробы и состава элюента на разделение рацемических смесей алкиларилсульфоксидов.
Первоначально проводили хроматографическое разделение с использованием сорбента с крупными частицами (размером 160 мкм) и высокой скоростью элюирования (12 мл/час). В результате выделено примерно 57% энантиомерно чистого і?-изомера и примерно 36% энантиомерно чистого S-изомера по отношению к их начальным количествам (рисунок 33а). PhSOMe
Влияние скорости элюирования и размера частиц сорбента на разделене энантиомеров PhSOMe. (а) Скорость элюирования 12 мл/час, размер частиц сорбента 160 мкм; (б) скорость элюирования 4 мл/час, размер частиц сорбента 160 мкм. Масса пробы 15-20 мг, отбирали фракции по 1 мл. Элюент: первые 10-15 мл 0.01 М раствор ДМФА в СН2С12, далее 1 об.% раствор ДМФА в СН2С12.
Уменьшение скорости прохождения элюента до 4 мл/час приводит к значительному улучшению разделения (рисунок 336). Получено примерно по 75% R- и 5-изомеров по отношению к их начальному содержанию. Дальнейшее сокращение скорости движения элюента до 1.5-2 мл/час с одновременным уменьшением размера частиц сорбента до 90 мкм приводит к полному, разделению рацемической смеси (рисунок 32а).
Такое поведение можно объяснить медленной диффузией молекул сульфоксида в поры / из пор материала 35 (DMF). В экспериментах с высокой скоростью элюирования и крупными частицами сорбента локальные равновесия-сорбции не успевают установиться, поэтому наблюдаются широкие пики и длинные «хвосты» хроматограмм. С уменьшением скорости прохождения элюента увеличивается время контакта между молекулами сорбтива и стационарной фазой, а при уменьшении размера частиц сорбента увеличивается площадь соприкосновения. Оба эти фактора способствуют более быстрому установлению локальных равновесий между молекулами в подвижной и неподвижной фазах, и увеличивают тем самым эффективность разделения. Таким образом, лучшее разделение пиков достигается при наименьшей скорости движения элюента и наименьшем размере частиц сорбента. Однако слишком низкая скорость элюирования приведёт к неоправданно большим временам разделения, а чрезмерное измельчение может вызвать снижение энантиоселективности из-за увеличения вклада в сорбцию внешней поверхности полимера.
