Введение к работе
Актуальность проблемы. Оптимизация режимов дозирования ле-врственных средств для достижения максимальной эффективности роводимой фармакотерапии и сведения к минимуму побочного дай-гвия,яаляется конечной целью фармакокинетических исследований ЇХҐІиотровский, 1990; Л.Е.Холодоа, 1992; ААФирсов, 1992; 199$).
Эффективность средств, применяемых при патологии сердечно-осудистой системы зависит не только от концентрации связанных с елком и свободных форм препаратов в плазме (сыворотке) крови и кинях, но и от содержания лекарственных веществ в зоне рецепто-ов (В-А.Горьков, (О.Ф.Крылов, 1989).
Концентрация препаратов в тканях определяется их содержанием о внеклеточных, внутриклеточных компартментях и количеством репарата, связанного с белками тканей. В идеальном варианте толь-о концентрация препарата в зоне рецептора и его чувстаительность югут отражать зависимость эффекта от дозы. Тем не менее, образцы каней не всегда доступны для определения концентрации препарата, о крайней мере, в клинических условиях, и не могут быть использо-аны для оценки взаимосвязи эффекта препаратов и дозы ло-ледних (ВАГорькое, 1967; 1996; Storstein, Namoui, 1990;).
Способность эритроцитов к захвату лекарственных средств ледувт отнести к одному из факторов, который необходимо учиты-ять при оценке фврмакокинетических параметров препаратов. По інению многих исследователей, эритроциты являются носителями ктивной формы препаратов, которая участвует в формировании зармакологического эффекта ( Е.Г.Береговая, О.В.Дуева, 1990: .И.Мвколкин с соавт., 1995; Е.Т.Гнеушев с совет., 1995; Е.Т.Гнеу-іев, ИАГнеушева, 199$; Shirfcey et at., 1985; Derendorf et al., 1987; amura et al..1987; Gneushev, Gneusheva, 1993; Yatscoff et al.,1993: lagaseetal., 1994: Pemoetal., 1997; Bakhshi etal., 1997). Значитель-
2 ная вариабельность содержания препаратов в эритроцитах может, по-видимому, отражать различия в степени связывания с белками плазмы и быть причиной неадекватных фармакологических эффектов у различных больных.
Тем не менее, до настоящего времени в большинстве клинических и экспериментальных исследований оценку фармакокинети-ческих параметров проводят без учете связывания препаратов с эритроцитами, что не позволяет в полной мере раскрыть роль таких исследований а оптимизации фармакотерапии. Указанные обстоятельства определяют актуальность проведенного исследования.
Настоящая работа осуществлялась в соответствии с плановой темой института " Фармакокинетические особенности лекарственных средств с учетом их связывания с эритроцитами" ( № 019100399113) и темой " Эритроциты как носители фармакологически активной формы лекарственных средств * в рамках Государственной научно-технической программы "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза" (Министерства науки и технической политики РФ, № госрегистрации ОБ.03.05.) направление 0S "Фармакокинетические и биофармацевтические принципы совершенствования лекарственных препаратов".
Цель исследования: сравнительное изучение связывания лекарственных средств с эритроцитами крови больных с нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы.
Задачи исследования:
1. Изучить степень связывания с эритроцитами крови больных с нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы следующих препаратов: пропранолола, ацебутолола, его активного метаболита диацетолола и верапамила.
2.Провеет оценку фармакокинетических параметров пропранолола, ацебутолола, его активного метаболита диацетолола и верапа-
іила с учетом их содержания в эритроцитах крови.
3. Ня примере одного из препаратов изучить связь фармакоди-амического эффекта с фармакокинетическими параметрами.
4-. Оценить возможность использования отдельных показателей вязывания лекарственных средств с эритроцитами для предсказана фармакодинвмического эффекта.
Научная новизна.
Впервые изучена степень связывания пропраиолола, ацебутоло-а, его активного метаболита дияцетололя и верапамила с эритроци-ами крови больных с нарушениями деятельности сердечно-сосу-истой системы.
Впервые проведена сравнительная оценка фврмакокинетичес-w параметров суммарных, свободных и связанных с эритроцитами юрм пропраиолола, ацебутолола, его метаболита дивцетолола и ее-апамила. Показаны существенно меньшие значения кажущегося кли-анса свободных форм пропраиолола, ацебутолола. его метаболита лацвтолола и верапамила из цельной крови и эритроцитов, по срез-5нию с клиренсом из плазмы.
Выявлена тесная корреляционная связь фермакодинамичеекого рфекта верапамила (%МОС) и его клиренса из эритроцитов после уіократного приема 80 мг. препарата внутрь.
Практическая ценность работы.
Рекомендовано проведение фармакокинетическога контроля юпранолола, ацебутолола, его активного метаболита дивцетолола верапамила на основании данных, полученных по их содержанию і только в плазме, но и в цельной крови и эритроцитах.
Основные результаты проведенного исследования внедрены в актику работы клиники факультетской терапии им. 6.Н. Виноградо-, кафедры внутренних болезней №1 ММА им. И.М.Сеченова, лабо-тории фармакокинетики НИИ фармакологии РАМН.
4 Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры фармакологии лечебных и медико-профилактического факультетов и кафедры внутренних болезней №1 1-го лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова. Материалы диссертации доложены на совместной конференции Кафедры клинической фармакологии, лаборатории спортивной медицины и лаборатории профилактической медицины ММА им. И.М.Сеченова, 3-ем международном конгрессе по терапевтическому лекарственному мониторингу и клинической токсикологии (Филадельфия, США, 1993).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, заключения выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 114 листах машинописного текста, содержит 7 рисунков и 50 таблиц. Список литературы включает 20 работ оте явственных и 68 - зарубежных авторов.
