Введение к работе
Лктузлміосп. насгояічеіі рлботп определяется несколькими обстоятельствами. Хорошо известно, что большинство синапсов в нейтральной нершюіі системе млекопитающих (ЦПС) в качестве возбуждающих медиаторов используют кислые аминокислоты, такие как глутамшговая и аспарагнповая кислоты (возбуждающие аминокислоты, ВАК) (Watkins, 19SS). В настоящее время доказано существование как минимум пяти подтипов рецепторов ВАК -четырех понотропных (N-mctiui-D-аспаргатниіі, NMDA; каинатный; АМРА; L-AP4) и одного мстаботропного (Пиотровский Л.Б., Думпис М.А., 19S9). Возможное участие разлпчіїї.іх подшпов рецепторов ПАК в патогенезе разнообразных нарушений функционирования ЦПС стало в последние годы обтек г ом особого внимания исследователей. Появляются все более многочисленные свидетельства значения патологии глутамагергической передачи в про!ісхо:кдепнн судорожных состоянии (включая эпилепсию), пеііродеї оперативных рассгроі'ісів (хорея Гсшнипона, болезнь Лльнгепмерз. боковой ампотрофическпн склероз н др.) п повреждений мозга, обусловленных ь-озденезгием піпоксим, ишемии, гипогликемии (Dinnledineetnl., 1970: Meldiuin and Ganinvaitc, 1990). Многими исследователями подчеркивается важная роль глутамлтсрпіческоіі передачи в процессах памяти и общения, т.о. процессах непрональноії пластичності: (McDonaH anJ Johnston, 1990). Частным вилом нспроналыюн пластичности являются эффекты, возникающие при длительном применении опийных апалгетиков - толерантность и зависимость Ранее было показано, что антагонисты ВАК предупреждают развитие толерантности/ сенсипізаціїї! к эффектам различных иенротропных средств (этанол, кокаин, амфетамин, пмнпрамин и др.) (Магек et. а!., 1991; Da Montis ct al., 1993; Wolf ami Jeziorski, 1993). Поэтому изучение веществ, избирательно воздействующих па глутзматергнческуга передачу, как потенциалы!о активных средств предупреждения развития оппатпоп толерантности и зависимости является актуальної! проблемой. При этом желательно, чтобы эти вещества, замедляя развитие толерантности к положительным эффектам опиатов, не уменьшали их аналгетпческуга активность.
Глутаматергическая передача играет такзке существенную ролі, в процессах функционирования базальних ядер и структур лнмбическоіі системы (Mogenson, 1987; Pulvirenti et al., 1987; Krebs et al., 1991; Kalivas, 1993; Dcurmap and Costentia,
2 1994). Поэтому при исследовании возможной терапевтической ценности сочетания антагонистов ВАК с опиатными апалгетиками нужно учитывать, что эти вещества (например, МК-801) могут обладать активирующим действием на мозговую систему "награды" и, следовательно, аддиктивным потенциалом. Тем более, что клиническое применение опнатных аналгетиков во многом ограничено из-за иемедицинского использования, обусловленного наличием позитивно-подкрепляющих свойств (Вальдман А.В. и соавт., 1988).
Настоящая работа выполнена в рамках Государственной научно-технической программы "Создание нових лекарственных средств методами химического и биологического синтеза", тема "Изыскание новых болеутоляющих и психотропных средств, регулирующих рецепторы физиологически активных веществ и опосредованных ими эффекторных процессов (проницаемость ионных каналов, метаболизм вторичных мессенджеров, взаимоотношение, рецепторов с лшшдной фазой биомембран)" (N гос. регистрации 01.94.0001125), Государственной научно-технической программы России "Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении" по направлениям: 05. "Наркомании, токсикомании, алкоголизм", тема "Изыскание и изучение средств патогенетической фармакотерапии наркотокешеоманнй"; 07.. "Фундаментальные н прикладные проблемы создания лекарственных средств", тема "Изыскание болеутоляющих средств н изучение механизма их действия".
Целью настоящей работы являлось изучение собственных аналгетнческих и подкрепляющих свойств веществ, блокирующих глутаматергнческую передачу, и оценка антагонистов ВАК как потенциальных средств фармакотерапии при синдроме наркотической зависимости и толерантности.
В связи с этим были поставлены следующие задачи:
-
Оценить собственные аналгетичеекпе свойства антагонистов ВАК при разлитых путях введения, а также при сочетанием введении с опнатным аналготнком морфнног/.
-
Изучить влияние антагонистов ВАК па развитие и проявление эффектов длительного применения морфина (толерантность, синдром отмены).
-
Исследовать на различных моделях собственные подкрепляющие свойства антагонистов ВАК, а также их влияние на адзпктивнын потенциал морфина.
Научная новизна работы. Выявлена зависимость аналгетичсской активности антагонистов ВАК и их комбинации с морфином от пути введения. Получены новые данные о том, что антагонисты ВАК замедляют развитие и/или проявление толерантности к морфину и опизтного абстинентного синдрома. Показана роть глугаматергнческой передачи в развитии ассоциативного компонента толерантности канал гетическому эффекту морфина. Продемонстрировано ннгибирующес действие антагонистов ВАК по отношению к подкрепляющему действию морфина и электрической стимуляции зон "награды". Впервые показано наличие глугаматергнческнх механизмов условнорефлекториой активации системы "награды".
Паучио-практпчсское значение работы. Установлена роль глугаматергнческнх механизмов в процессах злектрітеской, фармакологической нусловнорефлекторноп активации системы "награды". Полученные данные могут служить основой для дальнейшего изучения антагонистов DAK как средств фармакотерапии нарідатнческойзлвиспмости.Показанапозможпость комбинированного применения этих соединений с оппатнымп аналгетиками с целью повышения эффективности последних н предотвращения нежелательных сопутствующих явлений.
Положения, выносимые па защиту.
1. Существуют, как минимум, дна - спинлльный и супряеппнальный, уровня,
определяющие направленность влияния антагонистов ВАК на ноцннепгнвные
реакции при изолированном и сочетанием с морфином системном применении.
-
Глугамагсргическне механизмы играют важную роль в процессах ненроналыюй пластичности, лежащих в основе развития п/нлн проявления толерантности к аналгетическому эффекту морфина и оппатпоп физической зависимости. .
-
Фармакологическая (морфин), электрическая и услопнорефлекторная стимуляция системі,! "награды" активирует ненропальные пути, использующие в качестве медиатора возбуждающие аминокислоты.
-
Антагонисты ВАК имеют терапевтический потенциал как вещества, обладающие антагонистическим действием в отноч.-'-нпн подкрепляющих свойств морфина, а также способные, увеличивая или не изменяя пналгешческуга активность морфина, замедлять развитие толерантности нфизнческон зависимости.
Реализация результатов нсследовапит. Данные о потенциальной активности
4 антагонистов ВАК при фармакотерапии синдрома наркотической зависимости и толерантности внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии СПбМИ им.акад. И.П.Павлова. Данные об аналгетической активности антагонистов рецепторов ВАК .различных подтипов внедрены в научную работу отдела нейрофармакологии им.С.В.Аничкова НИИЭМ РАМН. Разработанная методика условнорефлекторной активации реакции электрической самостимуляции мозга внедрена в научную работу отдела фармакологии НИЦ СПбМИ им.акад.И.П.Павлова.
Апробация материалов диссертации и публикации. Материалы работы доложены и обсуждены на I конференции Российской Ассоциации по изучению боли (Москва, 1993), 18-ой международной летней школе по изучению мозга (Амстердам, 1993), на совместных заседаниях кафедры фармакологии, отдела фармакологии и лаборатории фармакологии наркотиков НИЦ СПбМИ им. акад. И.П.Павлова (1992-1994).
По результатам исследования опубликовано 5 работ, направлено в печать - 6 работ.
Структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного
текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов
исследований, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения,
выводов и списка литературы ( источников, из них зарубежных авторов).
Иллюстрации представлены 38 рисунками и 8 таблицами.
