Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) является одним из ведущих заболеваний в гастроэнтерологии, поскольку данная патология чаще затрагивает лиц наиболее трудоспособного и активного возраста, вызывая тяжелые осложнения, снижение трудоспособности, ухудшение качества жизни (В.ХВасиленко, А-ЛГребенев, ААЛІептулин, 1987; ИйДегтя-рева, Н.В.Харченко, 1995; М.ВЛеонова, Ю.Белоусов, 1996). Стремительное распространение ЯБЖ связывают с урбанизацией, эмоциональным перенапряжением, нарушением ритма жизни, нерациональным питанием и загрязнением окружающей среды (А.Ю.Евтеев и соавт., 1995; SXevenstein et al., 1998).
В терапии ЯБЖ применяют разнообразные группы лекарственных препаратов (антисекреторные, антибактериальные, гастроцитопротекторы и др.), большинство из которых являются ксенобиотиками, обладают гепато- и нефро-токсическим действием, вызывают диспепсические, вестибулярные расстройства и т.д. (Ю.Б.Белоусов и соавт., 1997).
Указанные недостатки обусловливают поиск высокоэффективных лекарственных препаратов, способных воздействовать на различные звенья патогенеза ЯБЖ. В связи с этим, перспективным направлением при создании эффективных противоязвенных средств является использование веществ природного происхождения и создание препаратов на их основе.
В последние годы внимание ученых привлек аминосахар 2-D-(+)-nra-козамин и его производные, обладающие широким спектром фармакологической активности. Являясь неотъемлемым структурным элементом желудочной слизи, глюкозамин активно включается непосредственно в процесс ее образования (М.М.Богер, 1986), обладает выраженным противовоспалительным, мем-бранозащитным и антиоксвдантным действием (СМ.Дроговоз и соавт., 1989; И.А.Зупанец, 1993, 1995, 1999). Учитывая, что аминосахара играют важную роль в патогенезе ЯБЖ, внимание химиков-синтетиков и фармакологов направлено на проведение дальнейшего целенаправленного синтеза и фармаколо-
гического скрининга с целью создания более эффективных и менее токсичных фармакологических веществ для рациональной фармакотерапии ЯБЖ.
Вышеизложенное послужило основанием для фармакологического изучения гастропротекторной активности 18 веществ ряда производных аминоса-хара 2-Б-(+)-глюкозамина.
Работа выполнена в соответствии с планами НИР Украинской фармацевтической академии "Химический синтез, выделение и анализ новых фармакологически активных веществ, установления связи "структура-активность", создание новых лекарственных препаратов" (№ гос. регистр. 0198U007011).
Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось изучение гастропротекторных свойств аминосахара 2-Б-(+)-глюкозамина, его производных и установление зависимости фармакологической активности от химического строения в данном ряду соединений.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
Провести поиск эффективных и малотоксичных соединений с противоязвенной активностью среди 2-1)-(+)-глюкозиламмонийных солей этиловых эфиров R-N-оксамоилгидразидов щавелевой кислоты и производных 2-D-(+)-глюкозамина, установить элементы зависимости противоязвенного действия исследуемых соединений от химической структуры.
-
Провести изучение отобранных на этапе скрининга веществ на различных моделях экспериментальной язвы желудка у лабораторных животных.
-
Изучить возможные механизмы противоязвенной активности наиболее перспективного вещества
-
Определить роль и значение эндогенного N-ацетилглюкозамина (N-ATA) при эрозивно-деструктивньгх процессах в слизистой оболочке желудка (СОЖ).
Научная новизна исследований. Впервые проведен фармакологический скрининг противоязвенной активности 18 производных 2-0-(+)-глюкозамина и 2-0-(+)-глюкозиламмонийных солей этиловых эфиров R-N-оксамоилгидразидов щавелевой кислоты. Установлена зависимость "структура-активность". Для углубленного изучения отобрана 2-1>(+)-дипнокозиламмонийная соль этило-
вого эфира 4-карбэтоксиоксанилоилгидразида щавелевой кислоты (диоксаглю-камин), обладающая противоязвенной активностью.
Определены возможные механизмы противоязвенного действия диоксаг-люкамина: активация процессов слизеобразования в СОЖ, стимуляция синтеза простагландина Ei в крови, нормализация содержания эндогенного N-АГА в сыворотке крови и СОЖ. Установлена антибактериальная активность в отношении Helicobacter pylori в опытах in vitro.
В экспериментах на животных установлена зависимость содержания эндогенного N-АГА от тяжести эрозивно-деструктивных процессов в СОЖ.
Практическая значимость результатов работы. На основании анализа зависимости "структура-токсичность" и определения некоторых закономерностей зависимости противоязвенного эффекта от химического строения в ряду производных аминосахара 2-Е)-(+)-глюкозамина даны рекомендации для дальнейшего направленного синтеза новых соединений с противоязвенной активностью.
Предложен и внедрен в экспериментальные исследования и клиническую практику модифицированный метод определения концентрации эндогенного N-АГА в биологических жидкостях и тканях организма в качестве критерия оценки тяжести патологического процесса и процесса заживления язвенного дефекта.
По результатам доклинического исследования диоксаглюкамина в Госпатент Украины подана заявка на изобретение №99010441 от 27.01.1999 г.
Результаты изучения противоязвенной активности аминосахара 2-D-(+)-глюкозамина и его производных используются в учебном процессе на кафедрах клинической фармации, фармакологии и фармакотерапии Украинской фармацевтической академии.
Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на совместном заседании кафедры клинической фармации, фармакологии, фармакотерапии, биохимии, микробиологии, физиологии с основами анатомии Украинской фармацевтической академии. Отдельные фрагменты работы были пред-
ставлены на І Конгресі Світової федерації Українських фармацевтичних товариств (Львов, 1993); ювілейній конференції "Школа академіка О.І.Черкеса: ідеї, розвиток, перспективи" (Киев, 1994); Республіканській науково-практичній конференції "Сучасні проблеми фармації" (Харьков, 1994); І Українському конгресі гастроентерологів (Днепропетровск, 1995); Международной научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения И.И.Мечникова (Харьков, 1995); Международной научно-практической конференции "Современные аспекты создания, исследования и апробации лекарственных средств" (Харьков, 1995); науковій конференції "Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні" (Полтава, 1996); 5th United Ешореап Gastroenterology Week (Paris, 1996), Республіканській науково-практичній конференції "Досягнення та невирішені питання гастроентерології" (Харьков, 1998); V національному з'їзді фармацевтів України "Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті" (Харьков, 1999).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 6 статьях, 1 справочнике, І 0 тезисах докладов, 1 информационном письме, заявке на патент.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста, включая 21 таблицу, 1 схему, 10 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 240 наименований, из них 109 отечественных и 131 зарубежных авторов.
