Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных препаратов доксазозина и триметазидина у спортсменов высокой квалификации и у лиц, ведущих обычный образ жизни [Электронный ресурс] Куликова Елена Валентиновна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 10

1.1. Общая характеристика альфа - адреноблокаторов 25

1.1.1. Доксазозин. 26

1.2. Общая характеристика антиангинальных препаратов 28

1.2.1. ДепренормМВ 29

Глава 2. Материалы и методы исследования 32

2.1. Общая характеристикаклинико-фармакологического исследования 32

2.2. Дизайн исследования 33

2.3. Допинг - контроль 33

2.4. Протокол проведения исследования 35

2.5. Измерение параметров гемодинамики 37

2.6. Анализ фармакокинетических данных 37

2.6.1. Фармакокинетические параметры и методы статистической обработки, используемые для интерпретации экспериментальных данных 38

2.7. Высокоэффективная жидкостная хроматография 40

2.7.1. Наиболее часто встречающиеся в литературе термины ВЭЖХ 41

Глава 3. Результаты наблюдений 45

3.1. Исследование биоэквивалентности I группы препаратов 45

3.1.1. Метод количественного определения доксазозина. Реактивы и оборудование 45

3.1.2. Подготовка проб для проведения исследования. Определение доксазозина методом ВЭЖХ 45

3.1.3. Анализ фармакокинетических данных 47

3.1.4. Комплексное изучение фармакокинетики таблетированной формы препаратов доксазозина у спортсменов и здоровых добровольцев. Результаты исследования 48

3.1.5. Заключение 51

3.2. Исследование биоэквивалентности препаратов II группы 52

3.2.1. Метод количественного определения триметазидина 52

3.2.2. Подготовка проб для проведения исследования. Определение триметазидина методом ВЭЖХ 53

3.2 3. Анализ фармакокинетических данных 55

3.2.4. Комплексное изучение фармакокинетики таблетированной формы препаратов триметазидина у спортсменов и здоровых добровольцев 56

3.2.5. Заключение 59

3.3. Влияние тестируемых лекарственных форм доксазозина и триметазидина на параметры гемодинамики и ЭКГ 60

Глава 4. Обсуждение результатов 62

Выводы 70

Практические рекомендации на современном этапе 71

Приложение 72

Список литературы 86

• Общая характеристика антиангинальных препаратов
• Фармакокинетические параметры и методы статистической обработки, используемые для интерпретации экспериментальных данных
• Подготовка проб для проведения исследования. Определение доксазозина методом ВЭЖХ
• Комплексное изучение фармакокинетики таблетированной формы препаратов триметазидина у спортсменов и здоровых добровольцев

Введение к работе

Актуальность проблемы. Проблема изучения сравнительной фармакоди-намики и фармакокинетики кардиотропных препаратов при нарушении функции сердечно-сосудистой системы у спортсменов высокой квалификации при физической нагрузке весьма актуальна в последние годы для спортивной медицины и фармакологии здорового человека (19,49).

Характерные для спорта высших достижений предельные по интенсивности и объему тренировочные и соревновательные нагрузки способны приводить в некоторых случаях к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности к изменению нарушения ритма, микроциркуляции в коронарных сосудах, сократительной способности миокарда, что может в значительной степени лимитировать показатели специальной физической работоспособности у высококвалифицированных спортсменов (36,44,129,167).

Тактика использования кардиотропных препаратов, применяемых в спортивной медицине не отличается от коррегирующей терапии сердечно-сосудистых нарушений в клинике, у больных (124). Используемые кардиотропные препараты в спортивной медицине не должны включать в свой состав веществ, отнесенных ВАДА или медицинскими комиссиями Международных Федераций по видам спорта к числу запрещенных допингов (49). С учетом требований антидопингового контроля и достижений современной фармакологии в фармакотерапии и фармакопрофилактике сердечно-сосудистых нарушений для коррекции метаболических микро- и макроангиопатии перспективна апробация генериков «Доксазозина» и «Депрнорма MB» в качестве новых средств коррекции нарушения функции сердечно-сосудистой системы у спортсменов высокой квалификации (8,48,55).

В связи с этим изучение фармакокинетики и фармакодинамики является актуальным в применении таблетированных лекарственных форм кардиотропного действия «Кардуры» и «Предуктала MB», а также препаратов - генериков «Доксазозина» и «Депренорма MB» у спортсменов , высокой квалификации в сравнении с лицами, ведущими обычный образ жизни (далее по тексту добровольцы). Однако до настоящего времени в доступной литературе отсутствуют работы, посвященные вопросу исследования параметров использования (дозированию, длительности приема и т.д.) этих лекарственных средств, а также препаратов-генериков «Доксазозина» и «Де-пренорма MB» у спортсменов высокой квалификации в сравнении добровольцами.

Цель и задачи исследования. Изучить параметры фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов доксазозина и триметазидина у спортсменов высокой квалификации в состоянии покоя в сравнении с добровольцами, так как Федеральное агентство по физической культуре и спорту РФ предложило провести сравнительное научное исследование гене-рических препаратов доксазозина и триметазидина, которые планируются к практическому использованию в практике спортивной медицины.

В связи с этим планировалось решение следующих основных задач исследования:

1. С целью исключения применения других лекарственных веществ, которые могут отразиться на конечном результате исследования провести допинг-экспертизу по всем группам запрещенных ВАДА лекарственных средств.

2. Оценить фармакокинетические параметры и относительную биодоступность препарата «Доксазозин» в сравнении с препаратом «Кардура» у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

3. Оценить фармакокинетические параметры и относительную биодоступность препарата «Депренорм MB» в сравнении с препаратом «Пре-дуктал MB» у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

4. Провести сравнительное фармакодинамическое исследование и оценить влияние препаратов доксазозина и триметазидина на параметры гемодинамики (ЭКГ, АД, ЧСС) и биохимические показатели крови

(щелочную фосфатазу, креатинин) у спортсменов высокой квалификации и добровольцев. 5. На основании полученных данных дать обоснование возможности использования таблетированных форм препаратов доксазозина и триме-тазидина у спортсменов высокой квалификации в соответствии с положением по применению, разработанной для людей, ведущих обычный образ жизни. Научная новизна исследования. Впервые проведено сравнительное исследование фармакокинетики и фармакодинамики новых отечественных препаратов «Доксазозин» производства «ЗАО «ФП Оболенское» (Россия) и «Де-пренорм MB» производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

Показано, что изученные лекарственные препараты биоэквивалентны оригинальным препаратам «Кардуре», производства «Пфайзер» (США) и «Пре-дукталу MB» производства «Сервье» (Франция) как при применении у спортсменов высокой квалификации, так и у добровольцев.

При анализе собственно фармакодинамического эффекта в случае с систолическим и диастолическим артериальным давлением в ряде временных точек достоверных различий между тестовым и оригинальным препаратом не наблюдалось.

Практическая значимость исследования. Полученные результаты позволяют проводить одновременную коррекцию скорости восстановления и реабилитации высококвалифицированных спортсменов с учётом оценки состояния сердечнососудистой системы (с целью повышения адаптации к физической нагрузке). Показана целесообразность комплексного фармакоки-нетического и фармакодинамического подхода к исследованиям биоэквивалентности в случае препаратов, для которых возможно фиксирование фармакодинамического эффекта у высококвалифицированных спортсменов. Сделано заключение о возможности использования таблетированных лекарственных форм доксазазина - «Доксазозин» производства «ЗАО «ФП Оболен ское» (Россия), и «Кардуре», производства «Пфайзер» (США), а также триме-тазидина - «Депренорм MB» производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) и «Предуктал MB» производства «Сервье» (Франция) у спортсменов высокой квалификации в соответствии с.положением представленным в Формулярной системе разработанной для людей, ведущих обычный образ жизни.

Основные положения, вынесенные на защиту.

1. Сравнительная фармакокинетика и фармакодинамика препаратов кардио-тропного действия доксазозина - «Кардуры» и «Доксазозина» и триметазиди-на - «Предуктала MB» и «Депренорма MB» у спортсменов высокой квалификации и у добровольцев, позволяет использовать их в тренировочном, соревновательном и реабилитационном периоде.

2. Проведение фармакодинамического исследования препаратов - генериков при однократном приеме на показатели сократимости левого желудочка и центральной гемодинамики не имеют достоверных различий, как у спортсменов высокой квалификации, так и у добровольцев.

3. Проведение процедуры допинг - контроля подтверждает факт не применения спортсменами других лекарственных препаратов в течение двух недель.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в отделении восстановительного лечения в Московском Научно - Практическом Центре Спортивной Медицины, на кафедре госпитальной терапии РГМУ и других клиниках, как компонент комплексной программы по реабилитации спортсменов. По данным изучения биоэквивалентности новые отечественные препараты прошли регистрацию и разрешены для применения в широкой медицинской практике на территории Российской Федерации. Дано заключение в Федеральное агентство по физической культуре и спорту РФ о возможности применения «Доксазозина» и «Депренорма MB» в спортивной медицине.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на лабораторной конференции лаборатории клинической фармакологии и анти-допин-гового контроля МНПЦСМ (Москва, 2004,2005, 2006), на международной конференции «Олимпийский спорт и спорт для всех» (Киев, 2005), на научной конференции ВНИИФК (Москва, 2003), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на совместной конференции МНПЦСМ и ГУ НИИ Неврологии РАМН (2006).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 статьи в центральной печати.

Объём и структура работы. Диссертация содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, главу результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, приложение, библиографический указатель, включающий работы отечественных (69) и зарубежных (107) авторов, рисунков - 12, таблиц -23. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста.

Общая характеристика антиангинальных препаратов

Гипертрофия миокарда возникает уже в первые годы напряженной тренировки, вследствие чего формируется собственный вариант адаптации сердца, который поддерживается и мало меняется в зависимости от динамики тренированности.

Гиперфункция сердца при рациональной физической нагрузке сопровождается определёнными положительными изменениями и становится устойчивой (19,23,46,116). Такое высокое функциональное состояние миокарда свойственно спортсмену, тренировка которого обоснована оптимально. Длитель-, ная гиперфункция приводит к увеличению массы сердца за счет умеренной гипертрофии, в основе которой лежит активация генетического аппарата клетки. Для здоровых спортсменов характерно сохранение нормальных пропорций числа волокон и ядер, ультраструктур и числа капилляров на единицу массы миокарда. Вследствие этого повышаются запасы калия и мощность системы окислительного ресинтеза АТФ, активируются ферментные системы, увеличивается транспорт кислорода к митохондриям, повышаются сила и скорость сокращения и расслабления мышечных волокон, усиливается соединительно-тканный каркас, увеличивается число нервных элементов сердца (114,129,163). Все это позволяет, при отсутствии элементов перенапряжения, избежать деструктивных изменений и стадии изнашивания. Значительное физическое перенапряжение у спортсменов, достаточно часто сопровождаемое эмоциональным стрессом, приводит в конечном итоге к нарушению окислительных процессов, накоплению избыточного количества катехоламинов в миокарде и электролитно-тканевому дисбалансу (9,73,95). Соблюдение режима рациональной тренировки предотвращает развитие патологической стадии гипертрофии миокарда. Для физиологической стадии характерно нарушение только процесса деполяризации, что часто проявляется на ЭКГ изменением начальной части желудочкового комплекса (2,6,128). При промежуточной стадии к этому присоединяются начальные нарушения процесса реполяризации, выражающиеся в изменении сегмента ST. При патологической стадии гипертрофии нарушение процесса реполяризации выражено больше и проявляется в изменении зубца Т и ST. Большое значение в развитии этого процесса имеют очаги хронической инфекции. Они ухудшают сократительную функцию сердца вследствие интоксикации, и способствуют переходу физиологической стадии в патологическую. В сочетании с чрезмерно частой соревновательной нагрузкой и нерационально построенным тренировочным процессом приводит к прогрессированию гипертрофии миокарда. Количество жалоб на боли в сердце возрастает с прогрессированием гипертрофии, и составляет 29,2% в физиологической, 36,7% в переходной и 42,6% в патологической стадии процесса (26,57,105,127).

Дистрофия миокарда, развивающаяся вследствие физического перенапряжения, основывается в основном на данных ЭКГ, при анализе которых выявляют 3 стадии миокардиодистрофии. Для I стадии характерно уплощение зубца Т или его сглаженность в aVL, aVF, V4-V6 отведениях. Достаточно часто регистрируется зубец U характерный для проявления гипокалие-мии(3,9,28). Для II стадии характерен двуфазный зубец Т в стандартных и грудных отведениях, а также смещение ST вниз от изолинии в V4-V6 и повышение ST в отведениях V1-V3. При III стадии отмечается полная инверсия зубца в большинстве отведений, снижение интервала ST. Для картины хронического физического нарушения характерны изменения на электрокардиограмме, при котором наблюдается увеличение амплитуды зубцов Т в отведениях III, aVF, V2, V3 и и её уменьшение в отведениях I, aVL, V5, V6 с последующим восстановлением на 10-й минуте(5Д22,133).

Динамика амплитуды зубцов Т до и после нагрузки возникающих при состоянии хронического физического перенапряже-, ния при нарушении процесса реполяризации.

В основе изменения миокарда лежит перенапряжение сердечной мышцы, ; проявляющееся дистрофическими изменениями, которые при острой нагрузке могут привести к смерти вследствие трепетания желудочков, наступающего при резком нарушении функции проводимости и возбудимости на фоне значительных биохимических изменений миокарда (45,57,71). На месте дистрофических изменений появляются некрозы мышечных волокон, главным образом левого желудочка, и развивается миодистрофический кардиосклероз, что создает условия для хронической сердечной недостаточности. Эта патология достаточно распространена у ветеранов спорта, и требует пристального внимания.

Это необходимо учитывать и для диагностики неотложных состояний и принципов их лечения (19,121), а также для решения вопроса о динамике физических нагрузок, если нарушения достаточно серьёзны. По статистическим данным ежегодно на 1 млн. спортсменов происходит от 1 до 5 случаев внезапной кардиальной смерти. Причиной смерти среди спортсменов в возрасте до 35 лет является, в большинстве случаев, гипертрофическая кардио-миопатия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, аномалии развития: коронарных артерий, врождённые пороки сердца. По данным литературы у 18-37% спортсменов за 3-24 месяца до внезапной смерти отмечались пресин-копальные и синкопальные состояния или были жалобы кардиального характера (57,73,98,130).

Кроме того необходимо отметить, что систематические физические нагрузки: приводят к увеличению стенки левого желудочка, толщина которого у молодых спортсменов редко превышает 12 мм. Это затрудняет дифференциальную диагностику между «спортивным сердцем» и гипертрофической кардиомиопатией, которая является причиной каждого третьего случая внезапной смерти среди молодых спортсменов(12,14,24,29,172). Поэтому при выявлении патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, требующий; соответствующей метаболической коррекции, вопрос о дальнейших тренировках решается индивидуально, в зависимости от характера и степениизме-нений. Сохранение работоспособности и незначительно выраженные симптомы заболевания обязательно влекут проведения обоснованной профилактики и лечения, а также необходимости временного сокращения продолжитель- . ности тренировки и ее интенсивности. Продолжительность таких ограничений зависит от степени изменений, функционального состояния и вида спорта. Для профилактики и лечения назначаются препараты метаболического типа (5,24). При своевременно проведенном лечении и соблюденном режиме профилактики в 60 - 88 % случаев (16) наступает нормализация показателей ЭКГ.

Фармакокинетические параметры и методы статистической обработки, используемые для интерпретации экспериментальных данных

Для изучения биоэквивалентности препаратов использовали специально разработанную методику количественного определения неизменённого препарата с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Жидкостная хроматография - наиболее эффективный метод анализа органических проб сложного состава. Компоненты пробы, введенной с элюентом в хроматографическую колонку, из-за разных сорбционных свойств двигаются по ней с различными скоростями и достигают детектора последовательно. Этим определяется высокая селективность метода.

Современная высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) -один из самых эффективных и наиболее широко применяемых методов анализа и разделения сложных смесей.

Процесс хроматографического анализа делится на 2 основных этапа: 1) разделение смеси на составляющие компоненты с помощью хроматогра-фической колонки; 2) детектирование и регистрация компонента на хроматограмме. Хроматографическая колонка отвечает за селективность и эффективность разделения компонентов. Изменяя типо-размер колонки и природу сорбента, можно управлять степенью разделения анализируемых веществ. Качественная идентификация соединений осуществляется по их времени удерживания. Количественное определение каждого из компонентов проводится, исходя из величины аналитического сигнала, измеренного с помощью детектора и зарегистрированного соответствующим программным обеспечением. При анализе реальных проб со сложной матрицей и соединений с низкими значениями предельно допустимых концентраций особенно важными характеристиками становятся селективность и чувствительность способа детектирования. Например, применение флуориметрического детектора позволяет не только снизить пределы обнаружения, но и селективно выделить анализируемые вещества на фоне матричных и сопутствующих компонентов пробы. Использование высокочувствительных детекторов позволяет работать с очень малыми количествами веществ, что исключительно важно в биологических исследованиях. Метод ВЭЖХ осуществляется на различных жидкостных хроматографах. Современные жидкостные хроматографы предназначены для разделения сложных смесей веществ на отдельные компоненты и проведения качественного и количественного анализа компонентов разделяемой смеси. Любой жидкостной хроматограф состоит из следующих базовых частей: узел подготовки элюента с емкостями для растворителей, насос, узел ввода пробы (инжектор), термостат колонок, хроматографическая колонка, детектор, регистратор (самописец, интегратор или компьютер), слив элюата или коллектор фракций. Принцип действия хроматографа заключается в следующем: проба с помощью инжектора вводится в верхнюю часть хроматографической колонки. С помощью насоса анализируемая смесь прокачивается элюентом через хро-матографическую колонку, в которой происходит разделение анализируемой смеси на отдельные вещества (компоненты). Вытекающий из колонки элюат, содержащий отдельные компоненты анализируемой смеси, детектируется детектором, показания которого регистрируются регистратором. Элюент (подвижная фаза) - растворитель или смесь растворителей, предназначенная для прокачки анализируемой смеси через хроматографическую ко- " лонку. Адсорбент (неподвижная фаза) - твердое вещество, способное удерживать растворенные вещества и используемые в хроматографии для заполнения хроматографических колонок. Проба - аликвота анализируемой смеси, вводимая в хроматограф. Сорбат - компонент пробы, индивидуальное соединение. Нагрузка колонки- количество вещества в пробе. При введении в хроматограф большого объема пробы или концентрированной пробы может возникнуть перегрузка колонки, которая выражается уширением и искажением формы пика, а также зависимостью удерживания от вводимого количества веще- . ства. На практике желательно работать при небольших нагрузках колонки. Элюат-раствор, выходящий из хроматографической колонки. Хроматограмма - графический результат хроматографического процесса; Хроматограмма - кривая, описывающая зависимость концентрации анализируемых веществ в элюате от времени. Хроматограммой (с точки зрения аппаратурного оформления) можно назвать зависимость отклика детектора- хроматографа от времени при прохождении элюата через ячейку детектора. Хроматограмма состоит из ряда пиков, каждый из которых при полном разделении соответствует одному компоненту анализируемой пробы. Площадь.пика при небольшой нагрузке колонки прямо пропорциональна концентрации; компонента в.элюате. Хроматографические условия включают тип и марку используемогогхро-/ матографа, размеры хроматографической; колонки и марку используемого в ней адсорбента, состав и расход элюента, тип элюирования (изократический или градиентный) и форму градиента, объем пробы, тип детектора и условия, детектирования, температуру окружающей среды или термостата колонок. Время удерживания вещества (tR) - время пребывания адсорбата в хроматографе. На практике время удерживания определяют от момента ввода про-бывещества в хроматограф до момента регистрации максимальной амплитуды хроматографического пика адсорбата. Каждое вещество при одних и тех же хроматографических условиях имеет свое время: удерживания. Это положение является основой идентификации (качественного анализа) компонентов разделяемой смеси по временам удерживания при жестком соблюдении постоянства условий эксперимента: состава элюента, расхода элюента (объемная скорость подачи элюента), использования одной и той же колонки, минимальных колебаниях температуры окружающей среды, сравнимых количеств вещества в хроматографическом пике анализируемой смеси и стандарта. Время удерживания несорбируемого вещества (tM) - время пребывания несорбируемого вещества в хроматографе. Определение времени удержива ния несорбируемого вещества tM является важной проблемой, так как от точности определения tM зависит точность определения величины f R, ко торая, в свою очередь, является исходной для расчета ряда хроматографиче ских характеристик. Величина tM является характеристикой конкретной хроматографической системы при постоянном расходе элюента. Так как на практике не всегда удается подобрать полностью несорбируемый компонент, да и критерии подбора такого компонента весьма расплывчаты, на практике используют время удерживания наименее сорбируемого компонента, которое также обозначается tM.

Подготовка проб для проведения исследования. Определение доксазозина методом ВЭЖХ

Оценивая данные фармакокинетики, мы проанализировали механизм действия препаратов на параметры гемодинамики. Однократный приём изучаемых препаратов и препаратов сравнения практически не вызывал снижение артериального давления в обеих исследуемых группах. В отдельных случаях у спортсменов (6 человек) при приёме препаратов I группы нами было отмечено короткое и менее выраженное снижение САД в точках 2 и 3 часа, снижение ДАД у этих же спортсменов мы не отмечали. Достоверных отличий при анализе абсолютных значений АД между препаратами выявлено не было. При анализе собственно фармакодинамического эффекта в случае с САД и ДАД в ряде временных точек достоверных различий между тестовым и оригинальным препаратом не наблюдалось.

При оценке фармакодинамического эффекта на параметры фармакоди-намики для препаратов II группы не выявил достоверного различия. Нами не было отмечено ни в одной временной точке изменения величины САД и ДАД. Достоверных отличий уровня АД при однократном приёме как «Депренорма MB» так и «Предуктала MB» выявлено не было.

Для подтверждения данных фармакодинамики нами было проанализировано влияние тестируемых препаратов на показатели сократимости сердца. Измерение ЭКГ проводилось у добровольцев и спортсменов в состоянии покоя до и через 48 часов после приёма препаратов для I группы, и для препаратов II группы до приёма, через 24 часа после однократного приёма препаратов.

Актуальным представляется изучение фармакодинамики под действием тестируемых препаратов на показатели коронарного кровотока у спортсменов высокой квалификации под действием «Доксазозина» и «Депренорма MB».

Исходя из данных таблиц у добровольцев и спортсменов при однократном приёме тестируемых препаратов в сравнении с оригинальными лекарственными средствами достоверных различий мы не отметили.

Таким образом, при сравнительном анализе данных таблиц исходное снижение ЧСС и САД у спортсменов высокой квалификации является компенсаторным механизмом адаптации к повышенным физическим нагрузкам, и является для них нормой.

По всей вероятности в момент физической нагрузки фармакодинамиче-ские параметры могут существенно отличаться, так как метаболические процессы при физической нагрузке могут увеличиваться в десятки раз (5,13,19).

Проблема восстановления нормального функционирования организма и его работоспособности после проделанной работы (борьба с утомлением и быстрейшая ликвидация его последствий) имеет большое значение в спорте (4,15,18,159). Дело в том, что по мере роста уровня подготовленности спортсмену нужна все большая сила раздражителя (большие физические нагрузки) для обеспечения непрерывного функционального совершенствования организма и достижения нового, более высокого уровня его деятельности. Повышение нагрузки обеспечивает структурное и функциональное совершенствование кровообращения и усиление трофических функций нервной системы, создание достаточного запаса энергии, увеличение капилляризации скелетной и сердечной мускулатуры (5,22,26). Все это обусловливает повышение потенциальных возможностей организма, увеличение его функционального резерва, адекватное приспособление к физическим нагрузкам, ускорение восстановления. Чем быстрее восстановление, тем больше у организма возможностей к выполнению последующей работы, а, следовательно, тем выше его функциональные возможности и работоспособность. Поэтому огромное значение имеет функциональное состояние сердечно - сосудистой системы и сосудистого тонуса, как неотъемлемой части процесса восстановления после избыточной физической нагрузки, а также купирования состояния утомления и переутомления (20,24,136,139). Отсюда ясно, что восстановление — неотъемлемая часть тренировочного процесса, не менее важная, чем непосредственные тренирующие воздействия на спортсмена. Так как у спортсменов различной квалификации наблюдается избыточная физическая нагрузка, то при выявлении различных нарушений со стороны сердечно - сосудистой системы требуется своевременная метаболическая коррекция с целью нормализации периода восстановления и сохранения оптимального режима тренировочного процесса.

Чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки в современном спорте могут вызвать целый ряд острых и хронических патологических состояний, которые обусловлены физическим перенапряжением неизбежно возникающие в течение тренировочного и соревновательного процессов (1,22,171).

В сердечно-сосудистой системе функциональные нарушения проявляются в неадекватно большой реакции на психологические нагрузки, в замедлении восстановительного периода после них и в нарушениях ритма сердечнойдеятельности, и в ухудшении приспособляемости сердечной деятельности к нагрузкам (6,14,52,125,142). Нарушения ритма сердечной деятельности наиболее часто проявляются в виде синусовой аритмии, экстрасистолии и атрио-вентрикулярной блокады I степени.

Для каждого вида спорта характерны свои виды нагрузок, что определённым образом сказывается на состоянии регуляции сосудистого тонуса и уровне артериального давления (91,99,121). Наиболее подвержены синдрому артериальной гипертензии спортсмены, занимающиеся тяжёлой атлетикой.

Комплексное изучение фармакокинетики таблетированной формы препаратов триметазидина у спортсменов и здоровых добровольцев

Одной из тенденций последних лет считается развитие в России фармацевтических производств генерических препаратов, целью которых является практически полная замена существующих оригинальных препаратов генериками (34,42,67,137), которые значительно уступают в цене по сравнению с оригиналами, не уступая по остальным параметрам, в том числе и по терапевтическому эффекту, что делает их доступными для широких слоев населения. Для доказательства этого проводят исследования по биоэквивалентности генерических и оригинальных препаратов.

Использованные методы определения концентрации всех групп препаратов позволили проследить ход фармакокинетических кривых на всём интервале наблюдения. Средние фармакокинетические показатели всех трёх групп изучаемых препаратов были близки между собой, а также практически совпадали в каждом исследовании со средними фармакокинетическими профилями оригинальных препаратов, что соответствует данным литературы (85,107,140,162). При сопоставлении средних фармакокинетических кривых исследуемых препаратов и оригиналов в каждом исследовании во всех временных точках достоверных различий не наблюдалось. В то же время имела место быть высокая межиндивидуальная вариабельность концентраций определяемых веществ (96,98,116).

Анализ основных фармакокинетических параметров двух новых генерических препаратов «Доксазозин» и «Депренорм MB» в сравнении с зарегистрированными на территории Российской Федерации аналогами «Кардура» и «Предуктал MB» не выявил достоверных различий между сравниваемыми препаратами. Средние значения площади под фармакокинетической кривой AUC0-48 при определении концентрации доксазозина в исследуемом препарате «Доксазозин» составил 10,41 часхнг/мл, для препарата сравнения «Кардура» - 11,28часхнг/мл. Данный показатель AUC0-24 Для триметазидина в исследуемом препарате «Депренорм MB» составил 7183,72 часхнг/мл, для препарата сравнения «Предуктал MB» -6990,33Зчасхнг/мл. Средние значения максимальной концентрации Стах доксазозина в исследуемом препарате «Доксазозин» - Стах 0,63+0,034 (мкг/мл), для препарата сравнения «Кардура» - Стах 0,69+0,032(мкг/мл). Данный показатель для триметазидина в исследуемом препарате «Депренорм MB» составил 761,27+21 нг/мл, для препарата сравнения «Предуктал MB» -764,88+нг/мл.

Время достижения максимальной концентрации Ттах для доксазозина в исследуемом препарате «Доксазозин» составил 2,67(ч), для препарата сравнения «Кардура» - 2,61(ч). Данный показатель для триметазидина в исследуемом препарате «Депренорм MB» составил 5,22(ч), для препарата сравнения «Предуктал MB» - 5,44(ч).

Относительная биодоступность тестируемого препарата «Доксазозин» по отношению к препарату сравнения «Кардура» с 95%-ой вероятностью в отношении AUCo-48 находится в интервале 82 - 101%, оцениваемый показатель - 94 %. Максимальные концентрации в плазме (Стах) с 95%-ой доверительностью находятся в интервале 81-97%, оцениваемый показатель -90%. Значения показателя скорости всасывания Cmax/AUC(0.48) с, 95%-ой доверительностью находится в интервале 90,1-113%, оцениваемый показатель—105%.

Относительная биодоступность тестируемого препарата «Депренорм MB» по отношению к препарату сравнения «Предуктал MB» с 95%-ой вероятностью в отношении AUCo-24 находится в интервале 94 - 110%, оцениваемый показатель - 103,4 %. Максимальные концентрации в плазме (Стах) с 95%-ой доверительностью находятся в интервале 97,8-101%, оцениваемый показатель - 99,5%. Значения показателя скорости всасывания Cmax/AUC(o-24) с 95%-ой доверительностью находится в интервале 89,9-104%, оцениваемый показатель - 98,1%.

Результаты исследований показали, что разработанный метод определения исследуемых препаратов в плазме крови удовлетворяет современным требованиям по таким показателям как эффективность, селективность, точность и чувствительность анализа.

Можно констатировать, что, по степени биодоступности таблеток «Доксазозин» производства ЗАО «Оболенское» (Россия), достигающей 92,3 % по сравнению с таблетками «Кардура» производства фирмы "Пфайзер", (Германия) и отсутствию существенной разницы по всем другим параметрам, определяющим биодоступность доксазозина, оба препарата можно считать терапевтически равноценными.

Можно констатировать, что по степени биодоступности таблеток «Депренорм MB» производства ЗАО «Канон фарма продакшн", (Россия), достигающей 102,7 % по сравнению с таблетками «Предуктал MB» производства фирмы "Оервье", (Франция) и отсутствию существенной разницы по всем другим параметрам, определяющим биодоступность триметазидина, оба препарата можно считать терапевтически равноценными.

В соответствии с «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов» Министерства Здравоохранения Российской Федерации препараты признаются биоэквивалентными в том случае, если значения основных фармакокинетических параметров укладываются в установленные доверительные интервалы.

Проведенные нами исследования показали положительное действие новых отечественных генериков «Доксазозин» и «Депренорм MB» в сравнении с оригинальными препаратами «Кардура» и «Предуктал MB», применяемыми в практике спортивной медицины в процессе реабилитации. Подтверждением в пользу высказанного суждения являются и результаты сравнительного анализа гемодинамики у спортсменов высокой квалификации как у спортсменов высокой квалификации, так и у лиц, ведущих обычный образ жизни.

Похожие диссертации на Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных препаратов доксазозина и триметазидина у спортсменов высокой квалификации и у лиц, ведущих обычный образ жизни [Электронный ресурс]

Комплексная оценка состояния здоровья, образа и качества жизни лиц призывного возраста, проживающих в крупном городеЕфимова Светлана Викторовна

Программы восстановительной коррекции и профилактики у лиц имеющих функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы в условиях центра здоровья и формирования здорового образа жизни.Ковалева, Наталия Юрьевна

Программы восстановительной коррекции и профилактики у лиц, имеющих функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы в условиях центра здоровья и формирования здорового образа жизниКовалева, Наталья Юрьевна

Комплексная диагностика и восстановительное лечение хронического хеликобактерного гастрита у спортсменов высокой квалификации и лиц, связанных с напряженными психо-эмоциональными нагрузкамиДолгова Татьяна Ивановна

Профилактика травмы зубочелюстного аппарата у спортсменов и лиц, выполняющих силовые упражненияКузнецов Владимир Владимирович

ЗДОРОВЫЙ ОБРАЗ ЖИЗНИ В ОБЩЕСТВЕННОМ МНЕНИИ НАСЕЛЕНИЯ (ПО МАТЕРИАЛАМ г.АСТРАХАНЬ)Гальцев, Сергей Сергеевич

Медико-социальные проблемы образа жизни и здоровья студентов - будущих педагоговМухаметова Гульшат Римовна

Исследование образа жизни и здоровья работников промышленных предприятийАлиева, Лейла Акиловна

Комплексное исследование состояния здоровья и образа жизни женщин пожилого возраста и пути совершенствования медико-социальной помощиВербицкая, Елена Юрьевна

Клиническая эффективность изменения образа жизни и терапии ингибитором АПФ (квинаприлом) у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирениемИванова Альфия Эдуардовна