Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы...;.. 15
1.1. Современные аспекты,химиотерапии онкологических больных и . ее осложнений 15
1.2. Проблемы и перспективы фармакологической коррекции побочных эффектов противоопухолевых средств .:.. 3 8
Глава 2. Материалы и методы исследования .;.. 60\
2.1 .Характеристика лабораторных методов исследования 72
Т.2.. Статистическая обработка результатов 75
Глава 3. Влияние антиоксидантов -производных 3-оксипиридина - на проявление гематотоксичности-цитостатиков при химиотерапии- мышей с карциномой легкого льюис имеланомой
3.1. Изменения клеточного состава периферической крови и костного мозга мышей с карциномой легкого Льюис при сочетанием введении. циклофосфана с: мексидолом, эмоксипином К: Зтоксипиридинаце тилцистеинатом... 79
3.2. Изменения клеточного состава периферической кровиги костного мозга мышей с карциномой легкого Льюис при сочетаннрй терапии доксорубицином с мексидолом, эмоксипином и 3-оксипиридинаце- .тилцистеинатом 90
3.3. Изменения, клеточного состава периферической крови и костного мозга мышей с меланомой В 16 при введении,мексидола, эмоксипина и 3-оксипиридинацетилцистеината на фоне терапии : ,. цисплатином; 102
3.4. Изменения клеточного состава периферической крови и- костного к
мозга мышей; с меланомой В 16 при введении мексидола, эмоксипина,
3-оксипиридинацетилцистеината на фоне терапии 5 фторурацилом. 116 з
Глава 4. Влияние антиоксидантов - производных 3 оксипиридина - на показатели функционального состояния печени и процессы перекисного окисления липидов (пол) в сыворотке крови и основных органах мишенях у мышей с карциномой легкого льюис и меланомойв при химиотерапии 127
4.1. Содержание трансаминаз, общего белка и альбуминов в сыворотке крови мышей с карциномой легкого Льюис при сочетанном введении циклофосфана с мексидолом, эмоксипином, 3 оксипиридинацетилцистеинатом 127
4.2. Содержание трансаминаз, общего белка, альбуминов и активность МВ-фракции креатинфосфокиназы в сыворотке крови мышей с карциномой легкого Льюис при сочетанном применении доксорубицина с мексидолом, эмоксипином, 3-оксипиридинаце-тилцистеинатом 130
4.3. Показатели функционального состояния печени и почек мышей с меланомой В 16 при введении мексидола, эмоксипина, 3-оксипири-динацетилцистеината на фоне терапии цисплатином 134
4.4. Содержание трансаминаз, общего белка и альбуминов в сыворотке крови мышей с меланомой В 16 при введении мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеината на фоне терапии 5 фторурацилом 138
4.5. Состояние процессов ПОЛ в сыворотке крови, печени, первичном опухолевом узле и легких мышей с карциномой легкого Льюис при сочетанном введении циклофосфана с мексидолом, эмоксипином и 3 оксипиридинацетилцистеинатом 141
4.6. Состояние ПОЛ в сыворотке крови, печени, сердце, первичном опухолевом узле и легких мышей с карциномой легкого Льюис при совместном введении доксорубицина с мексидолом, эмоксипином и 3-оксипиридинацетилцистеинатом 150
4.7. Состояние ПОЛ в сыворотке крови, печени, почках, первичном опухолевом узле и легких мышей с меланомой В 16 при введении мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеината на фоне химиотерапии цисплатином 162
4.8. Состояние ПОЛ в сыворотке крови, печени, первичном опухолевом узле и легких мышей с меланомой В 16 при введении мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеината на фоне химиотерапии 5-фторурацилом ... 172
Глава 5. Морфологические изменения в: печени, сердце, ночках и первичном- опухолевом узле у мышей с карциномой легкого- льюис и меланомой в 16- пр№ химиотерапии на фоне введения производных 3 оксипиридина : 180
5.1. Морфологическая картина печени и-первичного опухолевого узла.у мышей с карциномой легкого Льюис при сочетанном введении циклофосфана с мексидолом, эмоксипином и 3-оксипиридинацетил цистеинатом: 180
5.2. Морфологические изменения в сердце, печени и первичном опухолевом узле у мышей с карциномой легкого- Льюис при сочетанной терапии доксорубицином и мексидолом, эмоксипином, 3 оксипиридинацетилцистеинатом 192
5.3. Гистоструктура печени, почек w первичного опухолевого узла у мышей с меланомой В16 при сочетанном введении цисплатина с мексидолом, эмоксипином и 3-оксипиридинацетилцистеинатом .205
Глава 6. Исследование влияния мексидола и 3-оксипиридинацетилцистеината на показатели экг аутбредных крыс при введении доксорубицина и цисплатина 212
6.1. Влияние мексидола и 3-оксипиридинацетилцистеината на показатели ЭКГ аутбредных крыс при введении доксорубицина .212 5
6.2. Влияние мексидола и 3-оксипиридинацетилцистеината на показатели ЭКГ аутбредных крыс при воздействии цисплатином 215
Глава 7. Терапевтическая эффективность противоопухолевых препаратов при их совместном применении с производными 3-оксипиридина у животных с карциномой легкого льюис и меланомой в 16 218
7.1. Влияние мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеината на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность циклофосфана у мышей с карциномой легкого Льюис 218
7.2. Влияние мексидола, эмоксипина и 3-оксипиридинацетилцистеината на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность доксорубицина у мышей с карциномой легкого Льюис 224
7.3. Влияние мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеи ната на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность. цисплатина у мышей с меланомой В 16 229
7.4. Влияние мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеина та на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность 5 фторурацилау животных с меланомой В 16 233
Заключение 237
Выводы 274
Практические рекомендации 276
Список использованной литературы 2
- Проблемы и перспективы фармакологической коррекции побочных эффектов противоопухолевых средств
- Изменения клеточного состава периферической кровиги костного мозга мышей с карциномой легкого Льюис при сочетаннрй терапии доксорубицином с мексидолом, эмоксипином и 3-оксипиридинаце- .тилцистеинатом
- Содержание трансаминаз, общего белка, альбуминов и активность МВ-фракции креатинфосфокиназы в сыворотке крови мышей с карциномой легкого Льюис при сочетанном применении доксорубицина с мексидолом, эмоксипином, 3-оксипиридинаце-тилцистеинатом
- Влияние мексидола и 3-оксипиридинацетилцистеината на показатели ЭКГ аутбредных крыс при воздействии цисплатином
Проблемы и перспективы фармакологической коррекции побочных эффектов противоопухолевых средств
Одним из основных направлений здравоохранения является повышение эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями (Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., 2006).
Последние 10-15 лет ознаменованы закономерными и важными изменениями роли химиотерапии в лечении злокачественных опухолей (Горбунова В.А., 1998). Благодаря достигнутым результатам на современном этапе химиотерапию стали применять не только при генерализации опухолевого процесса (с паллиативной целью), но и в самостоятельном (радикальном), адъювантном и неоадъювантном режимах как полноправный, высокоэффективный компонент комбинированного лечения целого ряда злокачественных новообразований, обеспечивающий возможность проведения органосохраняющего и функционально-щадящего лечения: при раке молочной железы, остеогенной саркоме, саркоме мягких тканей, раке легкого, колоректальном раке и других опухолях (Богданова Н.В., 2001).
Прогресс, достигнутый химиотерапией как методом лечения, превратил ее из инструмента паллиативной помощи в одно из основных наряду с онкохирургией и лучевой терапией средств радикального воздействия на опухоль (Богданова Н.В., 2001).
Внедрение новых технологий привело за последнее десятилетие к появлению препаратов с принципиально иным механизмом действия, определились новые мишени воздействия и многое другое. В мировой практике отчетливо обозначились следующие новые направления в развитии лекарственного метода лечения злокачественных опухолей: 1) совершенствование методов адъювантной химиотерапии; 2) расширение исследований по неоадъювантной химиотерапии; 3) изменение методики испытания новых противоопухолевых агентов (II/III фаза) и оценки их клинической эффективности; 4) разработка методов, биотерапии: новые виды иммунотерапии моноклональные антитела, ингибиторы металлопротеиназ, киназ, ингибиторы ангиогенеза; 5) выделение новых молекулярных .и генетических мишеней опухолевого роста (Поддубная И.В., 2003); Цито статические препараты — алкилирующие,. антиметаболиты,. растительные алкалоиды, противоопухолевые, антибиотики! - широко применяются: в; современной медицинской практике для? лечения . злокачественных опухолей различной локализации, гемобластозов, лимфопролиферативных и4 аутоиммунных заболеваний; w также в трансплантологии: Однако из-за низкой избирательности они вызывают серьезные побочные эффекты..
При чрезвычайно широком спектре и различиях по механизмам возникновения побочные эффекты ;. могут бытьч. разделены, ; на непосредственные (немедленные), г возникающие в; течение ;нескольких минут, часов или максимум суток после введения препарата, ближайшие -развивающиеся: во второй половине курса (цикла) и обусловленные достижением определенной суммарной дозы цитостатика. К первой группе; осложнений: обычно относятся: рвота, тошнота, лекарственная лихорадка, гипотонический: синдром, отдельные типы анафилактоидных и идиосинкразических реакций. Второй тип включает большей частью миелодепрессию, диспептический синдром, (диарея); поражения слизистых оболочек, (мукозиты), неврологические и аутоиммунные нарушения, нефротоксичность, развитие ; токсических пульмонитов, миокардиопатии,.иммунодепрессии и; эндокринно — обменные . нарушения: Помимо этого,, по временному признаку выделяются отсроченные до 1- 6 недель после окончания курса и характерные для таких препаратов, как, например, ломустин, винкристин; (полиневрит) и, других. Весьма условными являются критерии выделения так называемых отдаленных побочных эффектов, проявляющихся не ранее 6- 8 недель после окончания химиотерапии, но чаще всего в самые поздние сроки (иногда спустя годы латентного периода, как, например, канцерогенное действие). Промежуточное место между отсроченными и отдаленными осложнениями занимает кардиотоксическое действие антрациклинов (Введение в фармакотерапию..., 1999).
Многие побочные эффекты противоопухолевой химиотерапии неизбежны и представляют собой проявление фармакологического действия препарата (Богданова Н.В., 2001).
Одним из основных и частых побочных эффектов большинства антибластомных средств является миелодепрессия вследствие угнетения костномозгового кроветворения, а также токсического действия их на клетки периферической крови. При этом существует значительная разница в глубине развития и продолжительности гемодепрессии ростков, кроветворения при использовании цитостатиков с разным механизмом действия. Так, наибольшей чувствительностью к угнетающему действию антрациклиновых антибиотиков обладает эритроидный росток, далее по мере убывания следуют лимфоидный, миелоидный и тромбоцитарный ростки (Механизмы ..., 2007). Циклофосфан, препарат из класса алкилирующих соединений, токсичен преимущественно в отношении гранулоцитопоэза и эритропоэза (Гольдберг Е.Д. и соавт., 1999). Из классификации противоопухолевых препаратов по избирательному токсическому действию на лейкопоэз (Гершанович М.Л., 1982) антрациклиновые антибиотики в терапевтических дозах примерно в равной степени подавляют гранулоцитопоэз и лимфопоэз, а циклофосфан угнетает преимущественно лимфопоэз. При высоких дозах указанные отличия менее заметны и проявляются оба компонента угнетения лейкопоэз а. Комплексные соединения платины вызывают "отчетливые признаки подавления костномозгового кроветворения с преимущественным угнетением эритропоэза (О ранних ..., 2001).
Изменения клеточного состава периферической кровиги костного мозга мышей с карциномой легкого Льюис при сочетаннрй терапии доксорубицином с мексидолом, эмоксипином и 3-оксипиридинаце- .тилцистеинатом
В эксперименте показано, что бифлавоноид, обладающий антиоксидантной активностью - аментофлавон - ингибирует процесс ангиогенеза, стимулированный возникновением опухоли, оказывая угнетающее действие на пролиферацию и миграцию клеток эндотелия, и продукцию ряда контролирующих ангиогенез цитокинов- (Гурувайораппан К., Куттан Дж., 2008).
Часто, несмотря на технически удачно проведенные лечебные мероприятия у онкологических больных, заболевание заканчивается летальным исходом. Предположительно, это связано с недооценкой паранеопластических нарушений (изменений в «интактных» органах и тканях), которые сопутствуют и отягощают течение первичного опухолевого заболевания, нередко являются- непосредственной причиной инвалидности и летальности (Stummvoll G. et al., 2001). При изучении парамагнитных центров крови и печени лабораторных крыс и мышей в процессе роста саркомы С-45 и карциномы Эрлиха соответственно установлены паранеопластические нарушения про- и антиоксидантного статуса крови и ткани печени, митохондриального дыхания, и подавление активности антиоксидантных процессов, что способствует нарушению мембранных структур клеток, развитию гемолиза эритроцитов и гипоксии.
При гипоксии и ишемии наблюдается угнетение продукции энергии в клетках и развитие ацидоза, что активирует свободнорадикальные процессы и ингибирует антиоксидантную защиту. Продукты ПОЛ, повреждая мембраны, усугубляют нарушения энергетического обмена, то есть создается порочный круг (Александрова А.Е., 2005). Участие этих процессов в патогенезе паранеопластической анемии подтверждается позитивным действием антиоксидантной и мембраностабилизирующей терапии (Кипиани В.А. и соавт., 2006).
Значение развития анемии у онкологических больных часто недооценивается. Однако, именно она нередко становится причиной неудовлетворительного качества жизни больного. Наличие у больных раком желудка даже без лабораторно регистрируемых признаков анемии выраженных нарушений структурно-метаболического статуса эритроцитов позволяет рекомендовать в качестве вспомогательной (корригирующей) терапии препараты, приводящие к снижению активности перекисного окисления липидов и к восстановлению активности антиоксидантной системы клеток, а также обладающие мембраностабилизирующим и мембранорепарационным эффектами (Степовая Е.А. И соавт., 2004).
При изучении ЭПР-спектра (электронно-парамагнитного резонанса) печени лабораторных крыс и мышей в процессе роста саркомы С-45 и карциномы Эрлиха соответственно было выявлено ухудшение функционирования1 антиоксидантной системы и изменение активности митохондриального дыхания клеток. В процессе роста неоплазмы фиксируется также повышение интенсивности сигнала феррицитохрома Р-450 - показателя снижения процессов детоксикации (Кипиани В.А. с соавт., 2006). Активация ПОЛ в процессе опухолевого роста и применения цитостатиков может вызвать нарушения микросомальных мембран и изменения физико-химических свойств их липидной фракции, что является причиной изменения функционирования монооксигеназной системы, и, следовательно, снижения интенсивности детоксикационных процессов. Гепатопротекторные средства представлены ограниченным ассортиментом. Их терапевтический эффект проявляется при длительном применении и часто сопровождается побочными эффектами. Прооксидантный эффект многих гепатотропных ядов в значительной степени определяет патогенез их повреждающего действия на печень (Гепатопротекторные ..., 2006).
Наиболее перспективным является- использование В: качестве гепатопротекторов, антиоксиданых средств. Гепатопротекторнве свойства мексидола и эмоксипина изучены в ряде экспериментальных работ (Сударева Є.Ш., 2003; Цыганкова F.MI, 2003). Производные 3-оксипиридина обладают выраженным защитным эффектом при токсическом поражении печени, эффективно предотвращают угнетение ферментной функции, снижают тяжесть деструктивных изменений паренхимы;, активируют дезинтоксикационную функцию печени. ІГепатопротекторная активность мексидола в дозе 25 мг/кг пр№ гепатотоксичностщ индуцируемой; туберкулостатиками; сопоставима:с активностью гептрала, а в дозе- 50 мг/кг превышала эффективность гептрала. (Катикова 0;Юі, Смирнов . ЛІД.,. 2001). Мёксидол оказывает протективное действие при повреждениях печени в условиях острого-иммобилизацйонного стресса у крыс, улучшает состояние печеншвіусловиях.гипоксии и:эндотоксемии, при ишемическом прражении-гепатоцитов (Девяткина ТА.: и. соавт.,; 2003). Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреатитом показало; что-гепатопротекторное действие: препарата выраженнее,. чем семакса (в эксперименте) и эссенциале (в клинике), особенно на ранних стадиях заболевания (Соловьев НІА., 2002).
Практически все больные, с распространенным раком легкого имеют выраженные нарушения; гомеостаза, выражающиеся в развитии синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ), формирующего патологически замкнутые связи, с которыми не справляются системы саморегуляции организма (Эффективность плазмофереза ..., 1995). В патогенезе СЭИ-выделяют три основных взаимоотягощающих звена: токсемия, тканевая гипоксия и угнетение функции собственных детоксицирующих защитных систем организма. , Клинически СЭИ проявляется нарушениями капиллярной перфузии, реологических свойств кровщ. кислотно-щелочного состояния и водного баланса, сосудистого тонуса, свертываемости крови; дефицитом объема циркулирующей крови, кардиотоксичностью, респираторным дистресс-синдромом, тканевой гипоксией. В итоге развивается синдром полиорганной недостаточности, требующий проведения интенсивных лечебных мероприятий (Новиков Г.А. и соавт., 2002). Наиболее эффективный метод активной детоксикации - экстракорпоральная очистка крови — имеет ряд недостатков: кратковременность эффекта, инвазивность метода, высокий риск развития побочных эффектов и осложнений. Этим определяется обоснованность применения комбинаций интракорпоральных методов, как альтернативных экстракорпоральным (Арсеньев А.И. и соавт., 2007).
Патогенетическая роль окислительно-восстановительных процессов в патогенезе рака легкого весьма важна. Воздействие внешних прооксидантов и избыточная активация эндогенных механизмов образования активных форм кислорода повышает интенсивность окислительных реакций, приводя к напряжению системы антиоксидантной защиты, а в ряде случаев и к ее истощению. При наличии у больного распространенного опухолевого процесса антиоксидантная система оказывается не в состоянии справиться с избыточным накоплением кислородных и иных свободных радикалов. Это приводит к повреждению клеточных мембран, вызывая структурные и метаболические нарушения с развитием выраженных местных и системных токсических реакций. Развитие окислительного стресса зависит от силы и продолжительности действия раздражителя, величины буферной емкости антиоксидантной системы и требует коррекции извне путем применения экзогенных антиоксидантов (Антиоксиданты - место ..., 2003). В настоящее время проводятся широкий поиск и разработка лекарственных средств с антиоксидантными свойствами, эффективных при вспомогательной терапии (Арсеньев А.И. и соавт., 2007).
Содержание трансаминаз, общего белка, альбуминов и активность МВ-фракции креатинфосфокиназы в сыворотке крови мышей с карциномой легкого Льюис при сочетанном применении доксорубицина с мексидолом, эмоксипином, 3-оксипиридинаце-тилцистеинатом
В группах с сочетанным введением ДР и эмоксипина в обеих исследуемых дозах отмечалось достоверное снижение числа миелоцитов и палочкоядерных нейтрофилов до исходного уровня. В группе с эмоксипином в дозе 25 мг/кг регистрировалось также достоверное увеличение числа сегментоядерных нейтрофилов на 95,1% и полихроматофильных нормоцитов на 273,3%, появление оксифильных нормоцитов, а с эмоксипином в дозе 12,5 мг/кг - тенденция к уменьшению количества метамиелоцитов и росту числа сегментоядерных нейтрофилов по сравнению с животными, получавшими только ДР (табл. 3.2.5).
На фоне 3-ОПЦ в. обеих дозах достоверно сокращалось количество миелоцитов и восстанавливалось число сегментоядерных нейтрофилов до уровня интактных животных. Изменения в эритроидном ростке кроветворения не отличались от таковых в группе с монотерапией ДР. Однако в группе с 3-ОПЦ в дозе 50 мг/кг отмечалась выраженная тенденция. к увеличению количества полихроматофильных нормоцитов (табл. 3.2.5): В группе с а-токоферолом картина не отличалась от таковой при введении ДР в монорежиме.
На- 22-е сутки у животных с LLC без лечения клеточный состав костного мозга отличался от интактного достоверным снижением числа лимфоцитов на 70%. В X группе животных, получавших монотерапию ДР, регистрировалось увеличение на 1050,9% количества метамиелоцитов и сокращение числа базофильных нормоцитов на 68,9% по отношению к интактным (р 0,05), уменьшение количества полихроматофильных нормоцитов на 63,3% и увеличение содержания моноцитов на 284% по сравнению с I группой (р 0,05, табл. 3.2.6). Мексидол в дозе 25 мг/кг достоверно увеличивал число полихроматофильных нормоцитов на 135,7%, а в дозе 50 мг/кг - число базофильных нормоцитов на 200% по сравнению с группой с монотерапией ДР. Появлялись оксифильные формы (табл. 3.2.6).
Влияние комбинированного применения доксорубнцина и мекспдола (эмоксиппна, 3-ОПЦ, а-токоферола) на клеточный состав костного мозга мышей с LLC (22-е сутки эксперимента), (М±щ) Группы животных Показатели Бласты Миелоциты Метами-елоциты Палочко-ядерныенейтрофилы Сегменто-ядерныенейтрофилы Нормоцитыбазофиль-ные Нормоциты полихрома-тофильные Нормоцитыоксифиль-ные Моноциты Лимфоциты
На фоне мексидола в дозе 25 мг/кг достоверно увеличивалось и число лимфоцитов на 183% по отношению к I группе при отсутствии различий с интактными животными и мышами, получавшими один ДР (табл. 3.2.6).
В группах с эмоксипином в обеих дозах число базофильных нормоцитов не отличалось от такового в группах с ДР и интактными животными одновременно.
Количество полихроматофильных нормоцитов на фоне эмоксипина в дозе 25 мг/кг также не отличалось от соответствующего показателя в группах с ДР и интакными мышами одновременно, а при введении эмоксипина в дозе 12,5 мг/кг было достоверно меньше, чем у интактных и в I группе (табл. 3.2.6). В обеих группах появлялись оксифильные формы.
В группах с введением ДР в сочетании с 3-ОПЦ в обеих дозах уровень метамиелоцитов не отличался от интактного, показатели эритроидного ростка не отличались от таковых при введении одного ДР.
Препарат сравнения сс-токоферол не корригировал изменений в клеточном составе костного мозга.
Таким образом, монотерапия ДР приводила к повреждению миело- и эритрокариоцитарного ростков кроветворения с развитием лейкопении и эритроцитопении, которые регистрировались уже на 14-е сутки эксперимента. При этом количество лейкоцитов уменьшалось преимущественно за счет развития нейтропении, а на 22-е сутки - за счет развития лимфопении. Применение мексидола в обеих изучаемых дозах уменьшало повреждающее действие ДР на гранулоцитопоэз, и в периферической крови увеличивалось количество нейтрофилов, а на 22-е сутки опыта предупреждало развитие индуцированной ДР лимфопении. Гематопротекторный эффект мексидола на эритропоэз проявился только к 22-м суткам эксперимента, при этом в крови увеличивалось количество эритроцитов, а в костном мозге - число базофильных (при введении дозы 50 мг/кг) и полихроматофильных (при дозе 25 мг/кг) нормоцитов. Применение эмоксипина также уменьшало повреждающее действие ДР на гранулоцитопоэз, и в периферической крови увеличивалось количество нейтрофилов, а на 22-е сутки опыта эмоксипин лишь в дозе 25 мг/кг предупреждал развитие индуцированной ДР лимфопении.
Гематопротекторный. эффект эмоксипина на эритропоэз проявился в дозе 25 мг/кг, причем как на 14-е сутки опыта, что находило отражение в увеличении количества полихроматофильных нормоцитов в костном мозге, так и на 22-е сутки эксперимента, при этом увеличивалось количество эритроцитов в периферической крови. 3-ОПЦ в меньшей степени снижал гематотоксичность доксорубицина: увеличивал количество зрелых клеточных элементов гранулоцитарного ростка и снижал, степень тяжести нейтропении, однако не предупреждал развитие лимфопении,. и лишь в ранние сроки (через 48 часов) после введения курсовой дозы доксорубицина препятствовал снижению содержания гемоглобина и эритроцитов в крови (в дозе 50 мг/кг). а-токоферол уступал по миелопротекторной эффективности вышеуказанным антиоксидантам.
3.3. Изменения клеточного состава периферической крови и костного мозга мышей с меланомой В 16 при введении мексидола, эмоксипина и 3-оксипиридинацетилцистеината на фоне терапии цисплатином.
В данном разделе исследований изучалось влияние мексидола, эмоксипина и 3-оксипиридинацетилцистеината на гематологическую токсичность цисплатина у мышей линии BDF] с меланомой В16 и проведено сравнение полученных результатов с таковыми при использовании а-токоферола.
Анализ периферической крови показал (табл. 3.3.1 и 3.3.2), что на 14-е сутки эксперимента у мышей I гр. (В 16) развивалась анемия: содержание гемоглобина снижалось на 44,3%, а эритроцитов - на 20,9% (р 0,05) по сравнению с интактными животными; Количество лейкоцитов при этом не изменялось, но в лейкоформуле отмечалась тенденция к уменьшению числа лимфоцитов и нарастанию нейтрофилов. Число тромбоцитов не изменялось, равно как и во всех экспериментальных группах.
Влияние мексидола и 3-оксипиридинацетилцистеината на показатели ЭКГ аутбредных крыс при воздействии цисплатином
По сравнению с животными, которые получали один ЦП, в группе с дополнительным введением 3-ОПЦ в дозе 50 мг/кг отмечалось снижение уровня Fe-МДА и повышение активности каталазы на, 54,5% и 71,7% соответственно (р 0,05, табл. 4.7.5).
В группе с а-токоферолом содержание Fe-МДА снижалось на 32%, а активность каталазы увеличивалась на 38,3% (р 0,05) по отношению к группе с монотерапией ЦП. При этом достоверно снижалась активность СОД - на 71%, что ниже, чем у интактных животных (табл. 4.7.5).
Таким образом, в период прогрессии опухолевого процесса при меланоме В16, также как и при LLC, у животных отмечалась активация свободнорадикального перекисного окисления липидов. Такие же события развивались и при монотерапии животных цисплатином. Исследуемые антиоксиданты снижали показатели ПОЛ в сыворотке крови при сочетанном применении их с цисплатином, а, в печени такой эффект проявился только у мексидола в дозе 25 мг/кг и а-токоферола:
В почках цисплатин не влиял на интенсивность ПОЛ и, как и у животных без лечения, отмечалось снижение активности СОД. Восстановление активности этого фермента наблюдалось только в группах с мексидолом и 3-ОПЦ в дозах 25 мг/кг.
Исследуемые антиоксиданты в первичном опухолевом узле не влияли на изменения интенсивности ПОЛ, возникшие под влиянием цисплатина, за исключением активности СОД, которая снижалась в группах с мексидолом в дозах 25 и 50 мг/кг.
В легких из исследуемых антиоксидантов мексидол в дозе 25 мг/кг и 3-ОПЦ в дозе 50 мг/кг дополнительно повышали активность каталазы, но снижали активность СОД по сравнению с лечением одним цисплатином.
Состояние ПОЛ в сыворотке крови, печени, первичном опухолевом узле И! легких мышей с меланомой В" 16 при введении мексидола, эмоксипина, 3-оксипиридинацетилцистеината на фоне химиотерапии 5-фторурацилом.
Представлял интерес изучить влияние исследуемых производных 3-оксипиридина в сравнении с сс-токоферолом на уровень .МДА, Fe-МДА, активность каталазы в сыворотке крови и дополнительно с вышеуказанными параметрами активность СОД в печени, первичном опухолевом узле и легких мышейх меланомой В16 при введении 5-фторурацила.
Как показали исследования, на 22:е сутки эксперимента у животных с меланомой В16 в сыворотке крови- отмечалось увеличение концентрации МДА на 98,5% (р 0,05) при сохранении концентрации Fe-МДА на исходном уровне и снижение активности каталазы на 57,9% по сравнению с интактными животными (р 0;05, табл. 4.8.1).,
При монотерапии 5ФУ концентрация- МДА увеличивалась на 150% (р 0,05) по отношению к интактным животным, уровень Fe-МДА не отличался от такового интактных и животных с меланомой" без лечения. Активность каталазы была снижена на 67,3% (р 0,001) по сравнению с интактными мышами и не отличалась от I группы (В 16) (табл. 4.8.1).
В группах с мексидолом в дозах 25 и 50 мг/кг концентрация- МДА достоверно снижалась на 47,9% и 47,6% соответственно по сравнению с группой с монотерапией 5ФУ и не отличалась от исходного уровня интактных животных. Содержание Fe-МДА на фоне. мексидола в, дозе 25 мг/кг было на 56,6% больше, чем у интактных (р 0,05), а в дозе 50 мг/кг -соответствовал таковому интактных животных. Активность каталазы в группе с мексидолом в дозе 25 мг/кг достоверно увеличивалась на 103,8%, а в дозе 50 мг/кг - не отличалась по сравнению с группой мышей; леченной одним 5ФУ (табл. 4.8.Г).
При сочетанном введении 5ФУ и эмоксипина в дозах 12,5 и 25 мг/кг уровень МДА достоверно снижался в сравнении с группой с монотерапией 173 5ФУ на 49% и 46,5%, концентрация Fe-МДА увеличивалась на 80% и оставалась без изменений соответственно, по сравнению с интактной группой (табл. 4.8.1).
Таблица4.8.1 Влияние мексидола, эмоксипина, 3-ОПЦ и а-токоферола на показатели ПОЛ (МДА, Fe-МДА и каталазы в сыворотке крови) у мышей с меланомой В16 при введении 5 фторурацила, (М±т)
Активность каталазы при этом увеличивалась на 90,5% и 68,1% соответственно дозам 12,5 и 25 мг/кг по сравнению с группой В16+5ФУ (р 0,05).
В группах с 3-ОПЦ в дозах 25 и 50 мг/кг по сравнению с животными, получавшими один 5ФУ, снижался уровень МДА на 61,4% и 63,5% соответственно (р 0,05), концентрация Fe-МДА - на 47,7% и 54,4% (р 0,05), что соответствовало исходному уровню, а активность каталазы не изменялась и сохранялась сниженной (табл. 4.8.1). Препарат сравнения а-токоферол не снижал содержание МДА и не повышал активность каталазы по отношению к группе с монотерапией 5 ФУ.
На 22-е сутки эксперимента в печени у животных I группы (В 16), в отличие от интактных мышей, отмечалось только снижение активности СОД на 25,4% (р 0,05, табл. 4.8.2).
На фоне терапии 5ФУ отмечалась интенсификация процессов-ПОЛ, о чем свидетельствовало достоверное увеличение содержания в печени МДА на 85,4% без увеличения содержания Fe-МДА и снижение активности СОД на 56% по сравнению с интактной группой. Активность каталазы при этом увеличивалась на 218,9% (р 0,001) по отношению к последней.
В группе с сочетанной терапией 5ФУ и мексидолом в дозе 25 мг/кг уровень МДА и Fe-МДА в печени не отличался от исходного. При этом активность СОД не отличалась, а каталазы - снижалась на 22% по сравнению с таковой у мышей, леченных одним 5 ФУ. В группе с совместным введением цитостатика и мексидола в дозе 50 мг/кг концентрация МДА и Fe-МДА в печени не отличалась от таковой у интактных животных, а активность каталазы - от соответствующего показателя в группе В16+5ФУ. При этом по сравнению с последней на 26,8% увеличивалась активность СОД (р 0,05, табл. 4.8.2).
![Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс]](/i/i/4261/193506.png "Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс] Александрова Татьяна Владимировна")
