Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Базовые понятия и принципы фармакокинетики и фармакодинамики 14-80
1.1 Основные фармакокинетические понятия. Камерный подход 14
1.1.1 .Однокамерная модель фармакокинетики 16
1.1.2. Двухкамерная и многокамерные модели 25
1.1.3. Нелинейные фармакокинетические модели. 33
1.1.4. Моделирование процесса связывания препарата с белками крови 37
1.1.5. Перфузионные модели 43
1.2. Некамерный подход к анализу фармакокинетических данных 50
1.3. Фармакодинамика. Анализ зависимостей "доза - эффект" 53
1.3.1. Зависимость "доза-эффект" в случае переменных дихотомического типа 55
1.3.2. Зависимость "доза-эффект" в случае переменных непрерывного типа .60
1.3.3. Задачи, решаемые на основе ФД- моделирования 68
1.3.4. Особенности ФД-моделирования эффекта антибактериальной, противоопухолевой и противосудорожной терапии 71
1.4. Выводы 79
Глава 2 Основные математические задачи, связанные с идентификацией параметров фк/фд моделей 81 - 126
2.1 Структурная идентифицируемость моделей и оптимальный эксперимент в ФК/ФД исследованиях 81
2.1.1. Основные определения и подходы к анализу идентифицируемости .81
2.1.2. Алгоритм для проверки структурной идентифицируемости нелинейных динамических систем 87
2.1.3. Практические аспекты идентификации параметров, признанных неидентифицируемыми 91
2.1.4. Вопросы планирования фармакокинетического эксперимента 93
2.1.5. Планирование оптимального эксперимента для популяционных ФК-исследований 97
2.2 Решение обратных задач моделирования в фармакокинетике 105
2.2.1. Постановка задачи 105
2.2.2. Регуляризация некорректно поставленной обратной задачи 109
2.2.3. Решение обратной задачи на основе байесовского подхода 110
2.2.4. Алгоритм идентификации параметров модели 111
2.3. Пакет прикладных программ IPHARM для моделирования в фармакокинетике 115
2.3.1. Описание программного обеспечения 115
2.3.2. Исследование точности идентификации параметров модели с помощью программы IIDENT 122
2.4. Выводы 125
Глава 3 Популяционное моделирование в фк/фд исследованиях 127 - 153
3.1. Постановка задачи и основные определения 127
3.2. Основные подходы и методы популяционного моделирования 131
3.3. Роль популяционного моделирования в решении задачи оптимизации дозирования. .144
3.4. Сравнение возможностей параметрического и непараметрического алгоритмов выявлять неоднородные популяции. Результаты реального исследования и вычислительного эксперимента. 146
3.5. Выводы 153
Глава 4. Оптимальное дозирование лекарственных препаратов 154-167
4.1. Постановка задачи 154
4.2. Оптимизация дозирования как задача теории управления 156
4.3. Практические подходы к решению задачи оптимизации фармакотерапии 160
4.4. Выводы :. 167
Глава 5. Индивидуализация дозирования противосудорожных препаратов на основе популяционного моделирования И ТЛМ 168 - 301
5.1. Введение 168
5.2. Определение концентрации лекарств в биологическом материале 175
5.3. Анализ данных на основе моделирования 176
5.4. Терапевтический лекарственный мониторинг 182
5.5. Данные об изучаемых АЭП и о популяциях пациентов 192
5.6.Результаты популяционного моделирования фармакокинетики карбамазепина 196
5.6.1. КАРБАМАЗЕПИН. Фармакокинетика. Данные литературы.. 196
5.6.2. КАРБАМАЗЕПИН. Фармакокинетика. Результаты проведенного популяционного моделирования 206
5.6.3. КАРБАМАЗЕПИН. Индивидуальная фармакокинетика 219
5.6.4. КАРБАМАЗЕПИН. Изучение на основе популяционного моделирования факторов, влияющих на фармакокинетику 229
5.6.5. КАРБАМАЗЕПИН. Практические рекомендации для проведения процедуры ТЛМ и индивидуализации дозирования 231
5.7. Результаты популяционного моделирования фармакокинетики фенобарбитала .234
5.7.1. ФЕНОБАРБИТАЛ. Фармакокинетика. Данные литературы.. 234
5.7.2. ФЕНОБАРБИТАЛ. Индивидуализация дозирования 239
5.7.3. ФЕНОБАРБИТАЛ. Фармакокинетика. Популяционное моделирование 241
5.7.4. ФЕНОБАРБИТАЛ. Практические рекомендации для проведения ТЛМ и индивидуализации дозирования 242
5.8. Результаты популяционного моделирования фармакокинетики фенитоина 245
5.8.1. ФЕНИТОИН. Фармакокинетика. Данные литературы 245
5.8.2. ФЕНИТОИН. Практические рекомендации по проведению ТЛМ и индивидуализации дозирования 253
5.8.3. ФЕНИТОИН. Популяционное моделирование 257
5.9. Результаты популяционного моделирования фармакокинетики вальпроатов 269
5.9.1. ВАЛЫТРОАТЫ. Фармакокинетика. Данные литературы 269
5.9.2. ВАЛЫТРОАТЫ. Популяционное моделирование 276
5.9.3. ВАЛЫТРОАТЫ. Индивидуальная фармакокинетика 287
5.9.4. ВАЛЫТРОАТЫ. Практические рекомендации по проведению ТЛМ и индивидуализации дозирования 291
5.10. Выводы 300
Глава 6. Применение математических методов в исследованиях биоэквивалентности 302-345
6.1. Статистические процедуры при использовании некамерного подхода 302
6.2. Особенности применения камерного подхода для исследования биоэквивалентности 318
6. 2.1. Статистический анализ данных исследования биоэквивалентности препаратов А и В с помощью
традиционного некамерного подхода (пример) 329
6.2.2. Статистические выводы в результате анализа данных с помощью некамерного подхода 337
6.2.3.Результаты камерного подхода к оценке биоэквивалентности препаратов А и В (продолжение примера) 337
6.2.4. Статистические выводы 345
6.3. Выводы 345
Заключение 346 - 353
Список литературы 354 - 371
Основные обозначения и сокращения 372
Список программного обеспечения 373
- Некамерный подход к анализу фармакокинетических данных
- Решение обратных задач моделирования в фармакокинетике
- Основные подходы и методы популяционного моделирования
- Данные об изучаемых АЭП и о популяциях пациентов
Введение к работе
Актуальность: Успех терапии при использовании лекарств с узким терапевтическим диапазоном (зона положительного эффекта находится достаточно близко от зоны побочных эффектов) во многом зависит от точного выбора режима дозирования, что важно при применении целого ряда препаратов: антибиотиков, антиаритмиков, антиконвульсантов, противоопухолевых препаратов и др. Индивидуализация режима дозирования по данным терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) возможна на основе использования популяционных фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) моделей; которые являются оптимальным способом хранения статистической информации о поведении лекарственного препарата у данной группы пациентов.
Индивидуализация дозирования и проведение терапевтического лекарственного мониторинга могут быть полезны в следующих клинических ситуациях:
когда существует значительная межиндивидуальная вариация скорости метаболизма препарата или других индивидуальных фармакокинетических параметров, приводящая к существенным различиям уровня стационарных концентраций препарата в крови.
когда наблюдается кинетика насыщения, проявляющаяся в нелинейном соотношении между дозой и уровнем препарата в крови в пределах терапевтических концентраций (например, в случае фенитоина) или фармакокинетические параметры меняются во времени при постоянном дозировании по сравнению с приемом однократной дозы препарата (автоиндукция - случай карбамазепина).
когда выбор терапии осуществляется для лечения специальных групп пациентов (беременных женщин, пожилых пациентов, новорожденных, детей и т.д.), так как у таких пациентов фармакокинетические параметры и соответственно значения границ терапевтического коридора отличаются от обычных принятых средних значений.
когда пациент страдает заболеванием желудочно-кишечного тракта, печени или почек, влияющим на фармакокинетику.
когда пациент получает политерапию, поскольку сочетания некоторых препаратов приводят к их фармакокинетическому взаимовлиянию (гетероиндукция).
8 когда существует сомнение в регулярности приема препарата данным
пациентом.
Важной предпосылкой для реализации подхода индивидуализации дозирования на основе данных ТЛМ является совершенствование в последние годы методов определения концентрации лекарственного препарата в биологическом материале.
В основном применяющиеся в настоящее время процедуры прогноза изменений уровня антиэпилептических препаратов (АЭП) в крови в ответ на изменение режима дозирования с помощью регрессионных соотношений, номограмм, графических и вычислительных методов, основанных на линеаризации и упрощении кинетических уравнений, учитывают только соотношения доза -концентрация в крови при стационарном распределении препарата. Для некоторых антиконвульсантов процесс достижения стационарного распределения после начала терапии или изменении режима дозирования может длиться 10-15 дней. А, например, для оценки индивидуальных параметров нелинейной кинетики фенитоина с помощью методов линеаризации необходимо измерение стационарных концентраций препарата в крови на фоне по меньшей мере двух различных режимов дозирования. Одним из основных преимуществ предложенного подхода является использование математического аппарата, позволяющего полностью моделировать процесс распределения препарата и оценивать индивидуальные фармакокинетические параметры поведения данного препарата у конкретного пациента по данным ТЛМ с учетом, если необходимо, проводимой до этого терапии. Это существенно улучшает точность такого прогноза. При этом измерения концентрации можно проводить независимо от достижения стационарного распределения препарата. Применение методов планирования эксперимента позволяет на основе рассчитанных популяционньгх фармакокинетических параметров оценить оптимальные моменты времени взятия проб крови при выполнении процедуры ТЛМ, для получения максимальной информации о процессе кинетики с помощью минимального числа измерений. Кроме того, при таком подходе можно рассматривать не только значение среднего уровня концентрации в крови в интервале дозирования, но и моделировать изменение фармакокинетического профиля в течение времени даже при использовании неравных доз препарата и дозировании через неравные промежутки времени. Визуализация индивидуальной фармакокинетической кривой при выбранном режиме дозирования позволяет сопоставлять значения концентрации препарата в
9 крови в определенные моменты времени с клиническими проявлениями эффекта,
что позволяет врачу рационально выбирать индивидуальную терапевтическую цель
и схему приема препарата для каждого конкретного пациента.
Цель: Повышение эффективности лекарственной терапии на основе математического анализа данных терапевтического лекарственного мониторинга и популяционного ФК/ФД моделирования.
Данная цель достигается путем решения следующих задач: Задачи:
На основе информации о фармакокинетики и фармакодинамике обосновать необходимость и возможность индивидуализации дозирования данного лекарственного препарата на основе ФК/ФД модели по результатам ТЛМ.
Разработать технологию адаптации теоретических основ фармакокинетики для выбора оптимальной структуры ФК/ФД модели конкретного лекарственного препарата.
Разработать универсальное программное обеспечение для решения прямой и обратной задачи моделирования в фармакокинетике.
Разработать алгоритм идентификации неизвестных параметров ФК/ФД моделей по результатам крайне ограниченного числа измерений концентрации лекарственного препарата.
С помощью разработанного и имеющегося математического и программного обеспечения идентифицировать параметры популяционных фармакокинетических моделей основных противосудорожных препаратов (карбамазепин, вальпроат, фенобарбитал, фенитоин) по данным ТЛМ.
Разработать процедуры оценки точности прогноза изменений фармакокинетического профиля при изменении режима дозирования на основе предложенных популяционных моделей, которые могли бы свидетельствовать о возможности использования этих моделей в клинической практике для индивидуализации дозирования.
Продемонстрировать возможность оценки фармакокинетического взаимовлияния антиконвульсантов при политерапии на основе популяционного моделирования.
Продемонстрировать возможность сравнения фармакокинетики различных лекарственных форм препарата (CBZ - CBZ-хроно, вальпроат - вальпроат-хроно) на основе популяционного моделирования.
10 9. Сравнить оценку биоэквивалентности лекарственных препаратов на основе
традиционных статистических процедур с возможностями популяционного
камерного подхода.
Сущность метода:
Обычно фармакокинетические исследования лекарственных препаратов - это контролируемые исследования, в которые включаются относительно небольшие группы пациентов или здоровых добровольцев. В ходе такого исследования у каждого субьекта измеряются уровни препарата в крови в соответствии с дизайном таким образом, чтобы измеренной информации было достаточно для построения фармакокинетического профиля, идентификации параметров ФК/ФД модели каким-либо традиционным методом и проведения статистического анализа результатов в соответствии с целями исследования.
В свою очередь, лаборатории, проводящие терапевтический лекарственный мониторинг, накапливают огромный материал, представляющий собой соотношение режима дозирования и соответствующих концентраций изучаемого препарата у огромного числа пациентов. Ценность этих данных состоит в том, что они гораздо лучше отражают реальные характеристики изучаемой популяции пациентов и межиндивидуальную вариабельность реакций различных реальных пациентов на получаемые реальные схемы дозирования препарата. Кроме того, среди таких данных часто встречаются результаты мониторирования не только моно-, но и политерапии. При этом появляется возможность оценить фармакокинетическое взаимовлияние препаратов, входящих в состав такой лекарственной терапии. Однако результаты ТЛМ редко используются в качестве исходных данных для проведения серьезного статистического анализа, поскольку наличие ограниченного числа измерений концентрации у каждого конкретного пациента создают значительные математические трудности.
Работа демонстрирует, что выбор подходящих ФК/ФД моделей, адекватных методов математического моделирования и соответствующего программного обеспечения позволяет использовать данные ТЛМ для идентификации средних популяционных и индивидуальных параметров ФК/ФД моделей. Это в свою очередь дает возможность использовать популяционный подход для оценки взаимовлияния лекарственных препаратов, анализа фармакокинетических особенностей поведения препарата у различных групп пациентов, сравнения фармакокинетики-различных
11 лекарственных форм препарата, изучения межиндивидуальной и
интраиндивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров. В ходе
работы показано, что предложенные популяционные модели дают достаточно
точный прогноз поведения препарата у конкретного пациента при изменении схемы
дозирования даже по 2 предварительным измерениям концентрации препарата в
крови в наиболее информативные моменты времени. А значит, данные ТЛМ могут
быть эффективно использоваться в клинической практике для индивидуализации
фармакотерапии на основе популяционного моделирования.
В работе по результатам ТЛМ у больших групп пациентов получены статистические оценки фармакокинетических параметров популяционных моделей (линейных и нелинейных) для основных антиэпилептических препаратов при монотерапии, а также некоторых их сочетаний при политерапии для различных возрастных групп больных эпилепсией. Были проанализированы монотерапии такими часто назначаемые АЭП, как карбамазепин, фенобарбитал, финетоин, вальпроаты. Одним из преимуществ популяционного подхода является возможность оценки межиндивидуальной вариабельности реакций большого числа пациентов на проводимую терапию, поэтому в ходе проведения работы для расчета популяционных моделей были рассмотрены данные о лекарственной терапии эпилепсии и ТЛМ более 1400 пациентов различных возрастов. Параметры каждой популяционной модели оценивались по данным 60-100 пациентов определенной возрастной группы, получающих в качестве противосудорожной терапии определенный АЭП или определенное их сочетание. При делении пациентов на группы учитывалось наличие у включаемых в популяцию пациентов болезней печени или нарушений функции почек, которые способны существенно влиять на фармакокинетику АЭП.
На основе математического моделирования были выработаны практические рекомендации по проведению терапевтического лекарственного мониторинга этих антиконвул ьсантов.
Научная новизна:
Предложена технология адаптации теоретических основ фармакокинетики для выбора оптимальной структуры ФК/ФД модели поведения конкретного лекарственного препарата в организме и последующего использования адаптированной модели для индивидуализации дозирования данного препарата по результатам ТЛМ.
Предложен алгоритм проверки структурной идентифицируемости
математических моделей (линейных и нелинейных), типичных для задач фармакокинетики, фармакодинамики и радионуклидной диагностики.
Разработанная итерационная процедура идентификации неизвестных параметров системы кинетических дифференциальных уравнений является универсальной и может применяться для идентификации параметров как линейных, так и нелинейных моделей, описывающих процесс транспорта препарата в организме.
Разработанные алгоритмы и программное обеспечение могут быть использованы для решения широкого круга задач моделирования в фармакокинетике, фармакодинамике, радионуклидной диагностике. Использование байесовского подхода позволяет применять разработанное программное обеспечение для анализа данных ТЛМ, отличающихся крайне ограниченным числом измерений у каждого пациента.
Разработана технология использования результатов ТЛМ для решения широкого круга задач моделирования в области фармакокинетических исследований.
Оптимизирована процедура проведения ТЛМ основных антиконвульсантов (частота проведения, минимально необходимое число проб крови, выбор наиболее информативных моментов времени взятия проб крови для каждого мониторируемого препарата), что позволяет сделать ее более удобной для пациентов и персонала, а главное, улучшить точность прогноза с помощью популяционного моделирования изменений уровня препарата в крови в ответ на изменение режима дозирования.
Практическая значимость:
Предложенные популяционные фармакокинетические модели и оцененные по данным ТЛМ у большого числа пациентов статистические характеристики фармакокинетических параметров этих моделей могут применяться в клинической практике для индивидуализации режимов дозирования антиконвульсантов, что во многих случаях позволяет врачу подобрать эффективную и безопасную противосудорожную терапию.
Полученные результаты могут продемонстрировать преимущества индивидуализации дозирования по данным ТЛМ на начальном этапе терапии карбамазепином (учет процесса автоиндукции), при переводе пациента с терапии обычными формами АЭП на их формы с контролируемым высвобождением, при переходе с неэффективной монотерапии на политерапию, при корректировке
13 терапии фенитоином, нелинейный процесс метаболизма которого часто приводит
к появлению побочных эффектов из-за резкого возрастания концентрации
препарата в крови.
Разработанные практические рекомендации по проведению ТЛМ противосудорожных препаратов помогут получать полезную информацию для корректировки терапии по минимально возможному числу проб крови. Кроме того, обоснование возможности измерений концентрации в крови лекарственных форм АЭП с контролируемым высвобождением до достижения ее максимального значения позволит сделать процедуру проведения ТЛМ более удобной для амбулаторных пациентов.
Предложенный способ анализа биоэквивалентности лекарственных препаратов с использованием возможностей популяционного моделирования предоставляет дополнительную информацию о процессе абсорбции по сравнению с традиционными статистическими процедурами.
Благодарности
Прежде всего, хотелось бы выразить искреннюю признательность научным
консультантам член-корр. РАМН проф. Сергиенко В.И. и д.т.н Наркевичу Б.Я. за
полезные советы и неоднократное обсуждение вопросов, затронутых в работе.
Зав. кафедрой клинической фармакологии РГМУ проф. Белоусову Ю.Б. за
всестороннюю поддержку предложенной методики и организацию мониторинга
АЭП.
Академику РАМН проф. Карлову В.А., кафедра неврологии и нейрохирургии
МГМСУ, проф. Гехт А.Б., кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ, за
постоянный интерес к этой работе и внедрение предложенных методов проведения
ТЛМ антиконвульсантов и индивидуализации противосудорожной фармакотерапии
в клиническую практику.
Сотрудникам лаборатории клинической фармакокинетики кафедры клинической
фармакологии РГМУ к.х.н. Соколову А.В. и к.х.н. Тищенковой И.Ф. за проведение
процедуры ТЛМ и участие в обсуждении результатов.
Руководителю Лаборатории прикладной фармакокинетики Университета Южной
Калифорнии (США) профессору Роджеру Джеллиффу и сотрудникам лаборатории
математикам проф. Алану Шумитскому и проф. Майклу Ван Гуилдеру за
профессиональные консультации, предоставленное математическое обеспечение
(программы USC*PACK и ADAPT), техническую и информационную поддержку
расчетов предложенных моделей на суперкомпьютере Cray.
Некамерный подход к анализу фармакокинетических данных
Наряду с камерным подходом существует и некамерный, или некомпартментный, метод анализа фармакокинетических данных, несколько основных соотношений которого мы приведем. Так, некамерн.ыйый метод анализа фармакокинетических данных основан на теории статистических моментов [154, 177, 353]. Основной анализируемой информацией, как и раньше, является фармакокинетический профиль или, другими словами, график зависимости концентрации препарата в крови C(t) от времени. Нулевым статистическим моментом такой кривой будет ее интеграл от начального момента времени до бесконечности, что соответствует площади под фармакокинетической кривой (AUC). Этот параметр используется не только для оценки биоэквивалентности, но и, например для вычисления клиренса, который равен отношению внутривенно введенной дозы к AUC. Первым моментом фармакокинетического профиля будет отношение площади под кривой (от нулевого момента времени до бесконечности) зависимости C(t) от времени t к AUC. Этот момент измеряет так называемое среднее резидентное время (MRT). Параметр MRT оценивает, сколько времени в среднем препарат проводит в организме, и является в свою очередь функцией скорости выведения препарата и его обьема распределения. При внутривенном введении и быстром распределении препарата параметр MRT говорит нам, какое время требуется для выведения 63,2% введенной дозы. MRT является так же функцией способа введения препарата. MRT при любом способе введения данного препарата, отличного от внутривенного болюсного введения, будет всегда больше, чем при его внутривенном болюсном введении. Этот принцип часто используют при немодельной оценке параметров процесса абсорбции. Обычно среднее время абсорбции (МАТ) равно разности MRT при изучаемом способе введения и MRT при внутривенном введении данного препарата.
Вторым моментом фармакокинетической кривой является отношение площади под кривой (от нулевого момента времени до бесконечности) зависимости C(t)-(t-MRT)2 от времени t к нулевому статистическому моменту AUC. Этот параметр обычно обозначается VRT, он может служить оценкой дисперсии параметра MRT. Для вычисления площадей под соответствующими кривыми в области проведенных измерений применяется численное интегрирование обычно методом трапеций. Для оценки так называемых "хвостов" интеграла или, другими словами, значения площади под кривой от момента времени Т последнего измерения до бесконечности применяется экстраполяция кривой C(t) с помощью моноэкспоненциальной функции а-ехр(-Ы). Параметры а и b этой функции находят, например, методом наименьших квадратов по последним измеренным точкам концентрации препарата в крови. Однако, надо заметить, что точность такой экстраполяции зависит от числа и конкретного расположения этих точек. Поэтому, необходимо хотя бы визуально убедиться, что выбранные для подобной экстраполяции точки (не меньше 4-5) могут быть достаточно хорошо описаны убывающей экспонентой. Необходимые для экстраполяции приближенные формулы можно записать таким образом [353]: Некамерный способ анализа данных также позволяет при некоторых условиях оценить клиренс, стационарную концентрацию и обьем распределения. Но, поскольку анализ данных в рамках такого подхода основан на численном интегрировании фармакокинетических кривых, понятно, что в этом случае такие кривые должны иметь достаточно много измерений. Некамерный метод широко применяется, например при решении вопроса о биоэквивалентности, применяемые при этом статистические процедуры будут рассмотрены нами в главе 6. Связь камерного и некамерного подходов можно проиллюстрировать, например, с помощью выражения для AUC в случае аппроксимации данных двухкамерной линейной моделью со всасыванием, получаемого интегрированием уравнения для изменения концентрации в центральной камере модели по времени от нулевого момента до бесконечности: Итак, фармакокинетика как наука занимается описанием и количественной интерпретацией изменений во времени уровня лекарственного препарата и его метаболитов в организме. Однако надо иметь в виду, что при проведении таких исследований основным вопросом является не само по себе изучение концентрации препарата. Описание связи определенного режима дозирования препарата с его уровнями в тест-ткани (обычно крови) является важным шагом к описанию зависимости "фармакологического ответа" при получении определенной дозы препарата. Решение задачи совершенствования режима лечения требует не только выяснения характера распределения препарата, но и установления зависимости эффекта от концентрации. Такие модели строятся в рамках фармакодинамических исследований, которые в отличие от фармакокинетических обычно проводятся не на здоровых добровольцах, а на пациентах. Сложным при проведении таких исследований остается вопрос выбора параметров: биохимических или физиологических, которые могут адекватно оценивать эффект терапии различными группами препаратов. Такие исследования позволяют оценить границы терапевтического коридора для данного препарата, а также временные рамки проявления эффекта.
Специальные варианты дизайна клинических исследований для определения минимальной эффективной и максимальной переносимой доз подробно обсуждаются в соответствующей главе монографии [302]. В литературе можно встретить различные определения термина "фармакодинамика". Нам наиболее точным кажется его определение как науки, занимающейся описанием эффекта от приема лекарственного препарата после достижения им места действия [188]. Нам также кажется достаточно удачным следующий афоризм, определяющий различия между фармакокинетикой и фармакодинамикой: "Фармакокинетика изучает, что организм делает с лекарством, а фармакодинамика - что делает лекарство с организмом". Обычно фармакокинетические модели описывают концентрацию препарата как функцию введенной дозы и времени. В отличие от этого, модели фармако динамики обычно не зависят от времени и описывают стационарное, или равновесное соотношение между концентрацией и показателем эффекта.
Решение обратных задач моделирования в фармакокинетике
Рассмотрим в общем виде постановку задачи моделирования в фармакокинетике. В матричном виде система дифференциальных уравнений, описывающая кинетику лекарственного препарата в организме, может быть записана так: X = F{X,9,U,t), Х(0) = Х0, (2.25) где 6 - вектор параметров размерностью m, U(t) - входы модели, X - вектор переменных модели размерностью п. Эксперимент определяется начальными условиями, входами, и р функциями наблюдений Y, Y = G{X,0). (2.26) Обычно в задачах фармакокинетики измерения могут быть заданы в линейном виде: Y = C-X{t), (2.26а) где С - матрица наблюдения размерностью р X N. В дальнейшем для простоты будем считать, что вектор параметров 9 в общем случае содержит не только модельные параметры, но и, возможно, параметры эксперимента. Общее число параметров системы равно т. Наблюдениями в задачах фармакокинетики обычно являются измерения концентрации препарата в тест-тканях, такие измерения сопровождаются так называемыми ошибками наблюдений. Поэтому результаты измерений можно представить в виде суммы модельных значений Y и шума: Z(t) = Y(0,t) + (t), где s(t) - ошибка измерений, чаще всего в задачах фармакокинетики делаются следующие предположения о характере шума: шум в каждой точке измерений t; имеет нормальное распределение с нулевым математическим ожиданием и дисперсией а); s(tj) и s(tj) независимы для щ\ тогда все элементы ковариационной матрицы (N X N) равны нулю кроме диагональных, равных дисперсии соответствующего измерения сг,2, i=l,...,N. Средние квадратичные отклонения Cj задаются с помощью полинома третьей степени от значений соответствующей концентрации С: Коэффициенты полинома оцениваются по калибровочным кривым для каждого конкретного препарата в каждой конкретной лаборатории. Для точного определения коэффициентов, определяющих полином, повторные измерения эталонных концентраций должны проводиться во всем диапазоне ее возможных значений в организме для данного лекарственного препарата.
График типичной кривой зависимости среднего квадратичного отклонения от концентрации представлен на рис. 2.4. Обычно ошибка измерений возрастает на низких и высоких концентрациях препарата. Рисунок 2.4. Общий вид зависимости среднего квадратичного отклонения ошибки измерений от соответствующего значения измеряемой концентрации, построенный по результатам многократных измерений эталонной концентрации при построении калибровочных кривых. По сложившейся терминологии к прямым задачам моделирования относят задачи, ориентированные по ходу причинно-следственной связи, т.е. задачи получения неизвестных следствий заданных причин. В нашем случае - получения значений переменных выхода по известным значениям параметров модели, заданной схеме эксперимента и заданным значениям модельных входов. Придавая произвольные наборы значений вектору неизвестных параметров модели 0, начальным значениям Хо или значениям модельных входов U(t), можно с помощью численных .методов из системы уравнений модели получить кривые Y(0,t), моделирующие изменение концентрации во времени в тест-камерах системы. Обратными задачами в этом понимании являются задачи, связанные с обращением причинно-следственной связи, т.е. задачи определения неизвестных причин известных следствий. Такие задачи возникают обычно как задачи интерпретации тех или иных наблюдений, т.е. задачи восстановления внутреннего состояния обьекта по его внешним проявлениям. В нашем случае это обычно задачи идентификации неизвестных параметров модели ФК/ФД по результатам измерения концентрации изучаемого препарата и/или его метаболита в тест-камерах. Обозначим через Z(t) набор реальных кривых, измеренных у данного больного. Сопоставляя функции Z(t) и Y(0,t), можно судить о том, насколько точно математическая модель описывает исследуемый процесс при заданных значениях параметров. Очевидно, что существует такой набор неизвестных параметров Q , при котором модель Y(9 ,t) описывает реальные кривые Z(t) наилучшим образом.
Для идентификации параметров нелинейных систем в настоящее время известны различные процедуры, накоплен значительный практический опыт [114]. В некоторых случаях при различных допущениях удается упростить первоначальную систему дифференциальных уравнений и представить коэффициенты системы в виде аналитических формул, как это было сделано, например, для однокамерной и двухкамерной моделей со всасыванием. В более общем случае, когда это не удается сделать, оценки неизвестных параметров модели могут быть получены с помощью метода максимального правдоподобия или методом наименьших квадратов в рамках теории оптимизации с использованием алгоритмов нелинейного программирования [2,24,27,47,127,131]. Характерной особенностью большинства обратных задач является их некорректность [3, 30, 44]. Этим термином обозначается особый род неустойчивости решения обратной задачи к ошибкам задания исходных данных. На практике при численном решении некорректной обратной задачи возникают ошибки, лишающие результат практического смысла. Некорректность обратной задачи связана во многом с ее информационной неопределенностью. Поэтому усовершенствование численных методов ее решения не приводит к желаемым результатам, если в исходных данных отсутствует необходимая информация. Важным средством повышения реальной информативности исходных данных является оптимальное планирование эксперимента для их получения, и об этом мы говорили в предыдущем разделе. Кроме того, большое значение для решения этой проблемы имеет так называемое доопределение задачи путем задания дополнительных условий, которым должно удовлетворять неизвестное решение системы (2.1 - 2.2). Совокупность таких дополнительных условий называется априорной информацией и включается в
Основные подходы и методы популяционного моделирования
Одной из основных функций популяционного подхода является оценка межиндивидуальной вариабельности, поэтому наряду с рассмотренной нами в соответствующем разделе математической задачей идентификации параметров модели по имеющимся измерениям (первый этап), возникает другая математическая задача - расчет совместных распределений модельных ФК- параметров и статистическое описание полученных распределений. Известны различные методы и их модификации, позволяющие решать эту задачу и рассчитывать популяционные модели, а также соответствующее им программное обеспечение [114, 316]. Так, известен традиционный метод, или метод объединения данных в единый пул так, как если бы они были получены у одного среднего субьекта. Он применяется в случае, если у каждого субьекта по каким-либо причинам невозможно получить достаточно измерительной информации для идентификации параметров традиционными методами. Такая ситуация может возникнуть, например, при проведении ФК-ФД исследований у лабораторных животных, в ходе которых должны производиться измерения концентрации препарата в различных тканях в различные моменты времени. Основным недостатком такого подхода является невозможность оценить межиндивидуальные различия. Стандартный двухэтапный метод применяется, когда измерений достаточно для определения индивидуальных параметров каждого субьекта.
Тогда на первом этапе методом наименьших квадратов с помощью подходящей вычислительной процедуры идентифицируются индивидуальные параметры отдельно для каждого набора измерений, а затем на втором этапе по известным статистическим формулам оцениваются средние и дисперсии идентифицированных параметров для популяции. Эти значения и будут характеризовать популяционную фармакокинетику в случае этого параметрического подхода (т.е. предполагается нормальное распределение параметров модели). Основным недостатком стандартного двухэтапного метода является требование для идентификации N параметров выбранной модели не менее N измерений уровня препарата для каждого пациента популяции, поэтому неприменим в случае обработки данных ТЛМ. Глобальный двухэтапный параметрический метод аналогичен предыдущему, но учитывает кроме того корреляцию между параметрами; IT2B - параметрический итеративный алгоритм поиска распределения популяционных параметров, основанный на Байесовском подходе [201, 205]. Байесовский функционал качества приближения, рассмотренный нами в разделе, посвященном идентификации параметров модели, используется и в параметрических итерационных алгоритмах расчета распределений значений фармакокинетических параметров популяции. В этом случае на каждом шаге итераций значением 0рор считается его приближенная оценка, полученная на предыдущем шаге по значениям Qmod, а начальное значение Эрор задается исследователем на основе литературных данных или данных предварительных исследований. Постепенно процесс поиска сходится к оптимальным значениям параметров Qpop , наилучшим образом соответствующим имеющимся данным. Основным недостатком является лежащее в основе предположение о нормальном распределении ФК- параметров в популяции вокруг средних популяционных значений. Как будет показано нами ниже, этот подход не позволяет выявить подпопуляции с необычными значениями ФК параметров.
Однако такой алгоритм может быть полезен для предварительной оценки области определения ФК- параметров изучаемого препарата и последующего использования этих оценок для работы непараметрического алгоритма. NONMEM - нелинейная модель смешанных эффектов - один из наиболее распространенных в настоящее время методов популяционного моделирования. Он предоставляет оценки максимального правдоподобия популяционных параметров, а также интраиндивидуальной и межиндивидуальной вариабельности. Этот метод является параметрическим - предполагает нормальное распределение кинетических параметров популяции, учитывает корреляцию и ковариацию между параметрами, позволяет обрабатывать данные, содержащие даже одно измерение концентрации препарата у пациента, программное обеспечение NONMEM авторы Sheiner L.B., Beal S.L. [65]). Этот подход для ФК-ФД приложений был предложен в работах [306, 308] и развит в работах [165, 331, 336, 349]. Определим двухэтапную иерархическую модель для данного подхода. В случае применения линейной однокамерной модели для описания процессов кинетики первого порядка предполагаются, например следующие известные и широко применяемые в фармакокинетике регрессионные соотношения, связывающие значения і-концентрации у j-пациента с ФК параметрами модели (для многократного болюсного и однократного перорального введения соответственно): а ошибка наблюдений задается в форме Сц нормально распределенные переменные со средним, равным 0, и средним квадратичным отклонением а - интраиндивидуальная вариабельность. В случае нелинейных моделей, например модели Михаэлиса-Ментен, проводится линеаризация нелинейной регрессии и регрессионное соотношение задается для средней стационарной концентрации препарата : V max. j-Css у где Ry - скорость введения препарата (мг/кг/сутки), Km и Vmax - параметры Михаэлиса-Ментен, Css - стационарная концентрация в центральной камере. Такая линеаризация, требующая измерений в стационарном состоянии, существенно ограничивает применение такого подхода, например в случае моделирования нелинейного поведения фенитоина (время достижения стационарного распределения этого препарата может превышать 10-20 суток). Второй этап популяционного моделирования при таком подходе определяется следующим образом: par= par -ехр( рагу}, где par - обозначает любой параметр, включенный в регрессионную модель, фаг j - независимые и нормально распределенные случайные переменные с нулевьм математическим ожиданием и средним квадратичным отклонением со - межиндивидуальная вариабельность. Для всех j переменные rjpaTj считаются некоррелированными. Оценки максимального правдоподобия для средних значений популяционных параметров, соответствующих им дисперсий и дисперсии ошибки наблюдений получаются в данном случае с помощью подходящего численного метода при минимизации следующего функционала, записанного в матричной форме: где v(e,g,Xj) - моделирует неизвестную функцию дисперсии наблюдений. Логарифм определителя v(#,,X.) включается в функционал качества приближения как штрафная функция, для ограничения роста моделируемых значений дисперсии наблюдений при возрастании значения дополнительного параметра .
Подход NONMEM, применимый для оценки биодоступности препаратов или расчета стандартных доз для средних режимов дозирования, не применяется в клинической практике для индивидуализации фармакотерапии на основе данных ТЛМ. На практике программа NONMEM обычно используется не только для оценки средних популяционных параметров и их вариаций, но и для выявления регрессионных зависимости этих параметров от различных ковариат: пол, возраст, почечная функция, вес, доза препарата, получаемого вместе с изучаемым, и т.д. Такие соотношения были проанализированы с помощью программы NONMEM для клиренса различных АЭП [167, 196, 303, 357-360]. Так, в работе [358] с использованием известной упрощенной линеаризованной регрессионной модели для соотношения многократно получаемой поддерживающей дозы D (с интервалом дозирования т) и средней стационарной концентрации Css:j = — было и и установлено следующее соотношение для общего клиренса вальпроевой кислоты у популяции пациентов (400 взрослых и детей), хронически получающих терапию вальпроатами (возможен одновременный прием других лекарственных препаратов): Cl(mL/hr/kg) = 15,6BW(kgy0 252 DOSE(mg / kg / day) n3 -0,898GEN -COPB -COCBZ, где TBW - вес пациента, DOSE - получаемая пациентом суточная доза вальпрота, СОрв - равно 1,1 в случае приема пациентом фенобарбитала, в остальных случаях его значение равно 1, COCBZ = 0,769 DOSE(mg I kg I day) m, если пациент получает карбамазепин и равно 1 во всех остальных случаях. . В работе [303] подобный подход был применен для получения регрессионной зависимости клиренса от различных ковариат у популяции детей (255 человек) больных эпилепсией. Были выявлены следующие ковариаты, оказывающие, по мнению авторов, существенное влияние на разброс индивидуальных значений клиренса:, вес пациента, получаемая доза вальпроата и доза карбамазепина в случае политерапии: Cl(L/h) = 0,012 TWB0 715DOSE-m (1,359 CBZ). Коэффициент межиндивидуальной вариации общего клиренса был оценен как 21,4%. Эти соотношения предполагают нелинейных рост значений клиренса с ростом получаемой суточной дозы препарата и насыщение этого процесса при достаточно больших суточных дозах, то есть дозозависимое поведение вальпроатов. Мы проводили популяционное моделирования поведения вальпроатов (монотерапия . вольпроатом и вальроатом-хроно) у популяции взрослых пациентов и популяции детей с помощью программы NPEM. Однако выраженной подобной зависимости клиренса от получаемой суточной дозы не было обнаружено (см. рис.3.1 Б, В, Д, 3).
Данные об изучаемых АЭП и о популяциях пациентов
В данной работе с помощью методов и подходов популяционного моделирования мы проанализировали результаты мониторирования основных антиэпилептических препаратов при монотерапии, а также некоторых их сочетаний при политерапии для различных возрастных групп больных эпилепсией. Всего была исследована информация о 1500 различных пациентах, получавших противосудорожную терапию под контролем ТЛМ. На основе данных ТЛМ нами была оценена фармакокинетика таких часто назначаемые АЭП, как карбамазепин (финлепсин и Tegretol, финлепсин-ретард), фенобарбитал, финетоин (дифенин) и вальпроаты (депакин и депакин-хроно) при монотерапии и их сочетаний при политерапии. По возрастным признакам наши популяции были сформированы: 1) из взрослых пациентов (обычно средний возраст порядка 25-30 лет); 2) из детей (от 2 до 12 лет). Характеристики некоторых популяций пациентов, данные ТЛМ антиконвульсантов которых использовались в данной работе, приведены в таблице 5.1. Все пациенты постоянно получали АЭ терапию (для различных популяций моно- или политерапию) и, в терминах фармакокинетики, находились в стационарном состоянии. Данные ТЛМ у этих пациентов были собраны в Лаборатории клинической фармакокинетики кафедры клинической фармакологии РГМУ в ходе рутинной процедуры ТЛМ (обычно в соответствии со стратегией "пик-спад") и затем ретроспективно проанализированы нами.
Все полученные результаты, а также литературные данные о фармакокинетике широко применяющихся и новых АЭП были опубликованы в книге [28 ]. Мы также исследовали различия в фармакокинетике различных лекарственных форм (обычного и пролонгированного действия) одного и того же АЭП (карбамазепин и вальпроат). Как известно, продолжительность фармакологического эффекта является функцией фармакокинетики молекулы препарата в организме пациента. Клиренс и кажущийся объем распределения препарата определяют продолжительность присутствия молекулы в организме, продолжительность присутствия может характеризоваться параметром MRT (среднее резидентное время). Эта идея может быть выражена математически при сравнении внутривенного и перорального введения препарата, который характеризуется быстрым распределением и чье поведение в организме может быть формализовано линейной однокамерной моделью. Для таких препаратов среднее резидентное время после внутривенного введения зависит от константы скорости элиминации: При пероральном способе введения этого препарата, среднее резидентное время будет всегда больше соответствующего значения для внутривенного введения: Видно, что среднее время которое препарат проводит в организме, зависит также и от скорости всасывания. Уменьшение скорости всасывания приводит, в свою очередь, к увеличению MRT0RAL. Таким образом, разработка форм с контролируемым высвобождением, характеризующихся более медленными процессами всасывания по сравнению с обычными формами, может быть полезна для препаратов с узким терапевтическим коридором и сравнительно короткими временами полувыведения (в случае АЭП -карбамазепин и вальпроат). Замедленный процесс всасывания препарата приводит к снижению значения максимальной стационарной концентрации, увеличению Ттах, что в свою очередь, приводит к снижению колебаний концентрации от максимального до минимального уровня в интервале дозирования. В связи с этим пациент может получать прежнюю суточную дозу препарата (уменьшив кратность приема) через более длинные интервалы дозирования без особого риска появления побочных эффектов или снижения эффективности проводимой терапии.
Возможность более редкого дозирования упрощает для пациента соблюдение режима приема препарата. А поддержание концентрации препарата на постоянном уровне в течение достаточно продолжительного времени в интервале дозирования также может снизить нежелательные побочные эффекты, связанные с колебаниями концентрации. В следующих разделах мы приведем полученные результаты фармакокинетического моделирования для основных широко применяемых в настоящее время антиконвульсантов: карбамазепина, вальпроатов, фенобарбитала и фенитоина. Карбамазепин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность в таблетированной форме оценивается как 75-85% [218, 309]. Однако скорость абсорбции карбамазепина достаточно низкая, и процесс абсорбции характеризуется высокой степенью вариабельности [309]. ТІ/2 для процесса абсорбции составляло у здоровых добровольцев 2,3±1,1 час [273, 260]. Карбамазепин плохо растворим в воде, и это приводит к тому, что скорость абсорбции в основном зависит от скорости растворения препарата [235]. К сожалению, проведение измерений абсолютной биодоступности карбамазепина невозможно, поскольку он запрещен для внутривенного введения людям, и в литературе полностью отсутствуют данные о его внутривенном введении людям. Можно лишь анализировать результаты экспериментов над лабораторными животными. Поэтому возникают затруднения с точной оценкой параметров процесса абсорбции. В такой ситуации особую значимость приобретают данные об относительной биодоступности таблетированной формы препарата по сравнению с приемом препарата в виде раствора, влияния приема пищи на скорость и степень абсорбции. Карбамазепин намного быстрее абсорбируется из раствора, при этом средняя биодоступность составляла около 95,9%. В основном у пациентов максимальная скорость абсорбции приходилась на первые полчаса, но у некоторых пациентов процесс всасывания затягивался и длился около 6 ч.
По мнению авторов, такая пролонгированная абсорбция может быть обьяснена плохой растворимостью карбамазепина в воде, приводящей к образованию твердого осадка и последующей повторной растворимостью его в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность таблеток по. Существенно снижается при приеме таблеток и максимальная концентрация. Приём пищи увеличивает биодоступность таблетированной формы препарата от 79% до 95% [235, 260, 269, 277]. Максимальная скорость абсорбции при этом относилась к промежутку 1-2,5 часа после приема. Не было замечено существенных изменений в значениях Ттах.
