Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Сердечно-сосудистые заболевания, особенно ишеми-ческая болезнь сердца, нарушения сердечного ритма и артериальная гипертешия, широко распространены (более 50% в структуре заболеваемости населения Российской Федерации), относятся к прогностически неблагоприятным и занимают первое место среди причин низкого уровня качества жизни, ранней инвалидизации и преждевременной смертности, составляя 53-55% от общей смертности населения России (М.С.Тожиев и соавт., 1999; Р.Г.Оганов, 1999). Фармакотерапия по-прежнему остается основным методом лечения этих патологий, поэтому поиск и создание новых высокоэффективных и малотоксичных сердечно-сосудистых средств является важнейшей задачей современной кардиофармакологии (Н.В.Каверина, 1995; М.Д.Машковский, 1997).
Целесообразность первичного отбора и дальнейшей разработки потенциальных антигипертензивных, противоишемических и антиарнтмических лекарственных препаратов среди производных ГАМК обусловлена важной ролью ГАМК в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы (Г.В.Ковалев, 1975-1986; И.С.Морозов, 1975; В.ИЛетров, 1977; И.Н.Тюренков, 1987; Р.С.Мирзоян, 1995; В.П.Акопян и соавт., 1997; Monassier A. et al, 1996; Clement М.Е. et al., 1995; Munakata Y. et al., 1999; Akasu T. et al., 1999; Liv Z.F. et al., 1999)
Накопленные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что вещества ГАМК-позитивного ряда обладают гипо- и аятигилер-тензивными свойствами (И.Н.Тюренков, 1987; G.V.Kovalev, V.I.Petrov, l.N.Tyrenkov, 1989; А.И.Бекетов, 1994; Yokoyama N. et al., 1995; Terui N. et al., 1997; Languzzi-R et al., 1999), противоаритмической и противофибрилляторной активностью (Ф.З.Меерсон и соавт., 1992; В.В.Скибицкий и соавт., 1993; П.А.Галепко-Ярошевский и соавт., 1997; Н.А.Фомин и соавт., 1997; А.И.Ханкоева, 1998; Wu Т. et al., 1995; Bousquet P. et al., 1996; Galenko-Jaroshevskii P.A. et al., 1999), оказывают антаишемическое (В.В.Гацура, 1993; Т.П.Рыбникова, 1994; П.Ф.Литвицкий и соавт., 1994; А.Ю.Туровая, 1996; И.В.Косякова, 1997; П.А.Галенко-Яроглевский и соавт., 1997; Н.А.Сысолятина и соавт., В.В.Артамонов, 1998; Monassier L. et al., 1995; Aker R. et al, 1997; Redecker С et al., 1999), антипшоксическое, энергообеспечивающее и антиоксидантное действие (С.А.Мирзоян и соавт., 1994; И.Д.Сапегин, А.И.Бекетов, 1994; Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин и соавт., 1995; В.П.Акопян, О.П.Соцкий и соавт., 1995; В.Е. Погорелый и соавт., 1995; П.П.Митченко и соавт., 1995; П.В.Литвинский и соавт., 1997; Н.А.Сысолятина, 1998; Misano et al., 1995; Giraeno M. et al., 1998; Wrignt G. et al., 1999), стабилизируют показатели гемодинамики и деятельности сердца при острой ишемии миокарда (В.В.Скибицкий и соавт., 1992; О.Ю.Туровая, 1996; И.С.Морозов, и соавт., 1997; П.А.Галенко-Ярошевский и соавт., 1997; Ashworth М. et al., 1997, оказывают антиагрегаятное действие (М.Я.Ледаев 1987; Г.И.Эниня и соавт., 1989; Э.А.Амроян и соавт., 1990; Е.Г.Якимова и соавт., 1995; Luddens Н. et al., 1997)
В практической медицине широко используется ряд производных ГАМК (аминалон, фенибут, баклофен, пикамилон, нирацетам, оксибутират натрия и лития). Влияние фенибута на сердечно-сосудистую систему и механизмы ее регуляции подробно изучены сотрудниками Волгоградского государственного медицинского института. Препарат рекомендован для широкого применения в комплексном лечении гипертонической болезни и других сосудистых нарушений центрального генеза (А.Ф.Косицина, 1972; И.С.Морозов, 1975; Г.В.Ковалев, Е.И.Волчанский, 1976). Установлено также, что фенибут оказывает лечебное и профилактическое действие при экспериментальном инфаркте миокарда: предотвращает кардиодепрессию, стабилизирует показатели кардно- и гемодинамики, увеличивает функциональные резервы сердца и стабилизирует уровень АД (И.Н.Тюренков, К.Г.Гурбанов, 1981), эффективно устраняет или предупреждает нарушения сердечного ритма (Ф.З.Меерсон и соавт., 1987, 1988, 19' В.В.Скибицкий, 1993), обладает антистрессорной (И.Н.Тюренков и соавт.,
4 Р.У.Островская и соавт., 1984) и антиоксидантної} активностью (Л.С.Мехилане и авт., 1990).
Проходит клинические испытания новый оригинальный препарат карфед циклический аналог ГАМК, разработанный на кафедре фармакологии Волгограде* медицинской академии совместно с сотрудниками кафедры органической химии J нинградского педагогического института им. А.И. Герцена. Новое производное ГАЇ обладает гипо- и антигипертензивными свойствами (И.Н.Тюренков 1987), оказыв противоишемическое действие (П.А.Галенко-Лрошевский и соавт., 19 А.Н.Мингалев, 1989).
Путем химической модификации структуры молекулы карфедона был полу сукцикард, который также проявляет выраженную гипо- и антигипертензивную акт: ность (И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова, 199S), обладает противоишемическим и ан аритмическим эффектами (В.В.Барташевич, 1990), оказывает антипшоксантное дей вие (В.В.Хан, 1990).
Учитывая положительный опыт создания высокоэффективных и малотоксичн веществ (пикамилона и сукцикарда) на основе ГАМК и ее конденсированных про водных (карфедона) путем химического связывания с фармакологически активны соединениями - никотиновой и янтарной кислотами, нам представлялось целесообр ным расширить поиск в этом направлении и исследовать гипо- и антигипертензивн противоишемическое и антиаритмическое действие новых производных фенибуті карфедона, включающих в свою структуру лимонную, янтарную, яблочную, щаве вую, глутаминовую и никотиновую кислоты. Мы предполагали, что рациональная к( бинация позволит усилить специфическую активность исходных веществ и снизить токсичность. Это и послужило основанием для проведения настоящего исследования
Работа выполнена на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ Волгогр ской медицинской академии (ВМА) в рамках научной темы "Поиск и изучение кард васкулярных веществ среди производных ГАМК" (№ гос. Регистрации 019300085' утверждена на заседании Ученого совета ВМА. Протокол №7 от 11.02.98.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. На основе целенаправленного поиска среди производных < нибута и карфедона веществ с гипо- и антигипертензивной активностью, оказываюн противоишемическое, противоаритмическое действие, выявить вещества с высокой тивностью, провести углубленное изучение специфической активности в сравнени препаратами, уже широко применяющимися в клинике.
-
Провести направленный скрининг гипотензивной активности среди 10 новых про водных фенибута и карфедона.
-
Выявить среди 10 новых структурных аналогов фенибута и карфедона веществ противоишемическим действием.
-
Провести поиск веществ с противоаритмическими свойствами среди 10 новых п изводных фенибута и карфедона на реперфузионной, аконитиновой и хлоридкг циевой моделях нарушения сердечного ритма.
-
Выявить среди 10 новых структурных аналогов фенибута и карфедона веществ миотропным и кардиотропным действием.
-
Изучить антиагрегантную активность 10 новых производных фенибута и карфедо:
-
Оценить влияние наиболее активных веществ на функциональное состояние оч ишемии (ФСОИ) миокарда и размеры зоны некроза (ЗН) в сравнении с эталоннь препаратами на наркотизированных кошках.
-
Изучить противоаритмическую активность наиболее эффективных соединений реперфузионной, аконитиновой и хлоридкальциевой моделях нарушения сердечн ритма в сравнении с эталонными препаратами верапамилом и пропранололом.
-
Выявить возможный механизм специфичекого кардиоваскулярного действия наї лее активного соединения: влияние на основные показатели кардио- и гемодинам
5 при 30-ти минутной и семидневной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии; на процессы перекисного окисления лгащдов при острой ишемии миокарда; на агрегацию эритроцитов; на ретроградный кровоток и ретроградное давление при острой ишемии миокарда.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено исследование гипотензивной, проти-воишемической и антиаритмической активности, спазмолитического и прямого кар-диотропного действия, влияния на агрегацию эритроцитов и процессы перекисного окисления липидов новых производных фенибута и карфедона. Ряд веществ: цитрат-, оксалатсодержащие, N-никотшгоильный аналоги фенибута, малатсодержащее и N-никотиноильное производные карфедона, проявляли значительную противоишемическую активность. Цитратсодержащее производное фенибута по антиишемической активности превосходило другеє производные фенибута и карфедона, значительно ограничивало зону некротического повреждения миокарда, превосходя по этой активности препараты сравнения: верапамил и обзидан.
Соединение РГПУ-147 оказывало противоаритмическое действие, в том числе антифибрилляторное, на реперфузионной, аконитиновой и хлоридкальциевой моделях нарушения ритма.
Показано, что в основе антиишемической активности соединения РГПУ-147 лежит нормализующее действие на основные показатели кардно- и гемодинамики в условиях острой ишемии миокарда, увеличение коллатерального кровотока в очаге ишемии сердечной мышцы, антиагрегантное действие, способность подавлять процессы ПОЛ и повышать антиоксидантную защиту сердца.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Анализ зависимости структура-действие в исследованном ряду производных фенибута и карфедона позволяет рекомендовать химикам-синтетикам пути направленного синтеза веществ с предполагаемым гипотензивным и кардиотропным действием среди структурных аналогов ГАМК.
Цитратсодержаздий аналог фенибута - соединение РГПУ-147 обладает выраженным антиангинальным и прогивоаритмическим действием, является перспективным для дальнейшей разработки в качестве препарата лечения ишемической болезни сердца и противоаритмического средства.
![Миелопротекторные свойства некоторых производных 3-оксипиридина в условиях гемопоэзсупрессирующих влияний антибластомных средств в эксперименте [Электронный ресурс]](/i/i/4236/204841.png "Миелопротекторные свойства некоторых производных 3-оксипиридина в условиях гемопоэзсупрессирующих влияний антибластомных средств в эксперименте [Электронный ресурс] Клейменова Светлана Игоревна")