Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы
1.1. Введение 11
1.2. Взаимосвязь субклинического поражения почек у больных АГ и повышением АД 12
1.3. Селективная микропротеинурия как маркер поражения почек при АГ 18
1.4. Характеристика нефропротективных свойств различных групп гипотензивных препаратов 26
1.4.1. Особенности влияния ИАПФ на функцию почек 26
1.4.2. Особенности влияния блокаторов рецепторов к ангиотензину II на функцию почек 29
1.4.3. Особенности влияния блокаторов кальциевых каналов на функцию почек 30
1.4.4. Особенности влияния р- адреноблокаторов на функцию почек 32
1.4.5. Особенности влияния диуретиков на функцию почек 34
II. Материалы и методы
2.1. Критерии включения в исследование. Критерии исключения 36
2.2. Характеристика больных общей группы 37
2.3. Дизайн исследования. Характеристика пациентов в группах лечения 40
2.4. Лабораторные и инструментальные методы исследования 46
2.5. Критерии оценки эффективности 48
2.6. Статистическая обработка данных 48
III. Результаты
3.1. Изучение взаимосвязи СМП с ФР ССО и другими характеристиками у больных АГ в общей группе 50
3.2. Сравнительная характеристика групп пациентов с СМП и нормопротеинурией 54
3.3. Результаты влияния на показатели «офисных» измерений
3.3.1. Результаты лечения лизиноприлом по данным «офисных» измерений 57
3.3.2. Результаты лечения квинаприлом по данным «офисных» измерений 58
3.3.3. Результаты лечения небивололом по данным «офисных» измерений 59
3.3.4. Сравнение показателей «офисных» измерений в группах лечения 60
3.4. Результаты лечения по данным СМАД через 6 месяцев терапии
3.4.1. Результаты лечения лизиноприлом по данным СМАД 62
3.4.2. Результаты лечения квинаприлом по данным СМАД 63
3.4.3. Результаты лечения небивололом по данным СМАД 64
3.4.4. Сравнение динамики показателей СМАД в группах лечения через 6 месяцев терапии 66
3.5. Результаты влияния на СМП на фоне гипотензивной терапии
3.5.1. Результаты влияния на СМП при лечении лизиноприлом 67
3.5.2. Результаты влияния на СМП при лечении квинаприлом 68
3.5.3. Результаты влияния на СМП при лечении небивололом 69
3.5.4. Сравнение изменения показателей СМП в группах лечения 70
IV. Обсуждение
4.1. Оценка показателей СМП у больных АГ с различными ФР ССО и другими сопутствующими состояниями 73
4.2. Оценка гипотензивной эффективности лизиноприла, квина-прила и небиволола у больных АГ по данным «офисных» измерений АД и СМАД 76
4.3. Оценка нефропротективной эффективности лизиноприла, кви-наприла и небиволола у больных АГ без заболеваний почек 78
V. Выводы 82
VI. Практические рекомендации 83
VII. Список таблиц и рисунков 84-85
VIII. Список литературы 86
IX. Приложение 97
- Особенности влияния блокаторов кальциевых каналов на функцию почек
- Дизайн исследования. Характеристика пациентов в группах лечения
- Сравнение динамики показателей СМАД в группах лечения через 6 месяцев терапии
- Оценка гипотензивной эффективности лизиноприла, квина-прила и небиволола у больных АГ по данным «офисных» измерений АД и СМАД
Введение к работе
Актуальность проблемы.
За последние десятилетия благодаря успехам антигипертензивной терап существенно снизились показатели смертности больных от ИБС и инсультов. Однако частота развития хронической почечной недостаточности (ХПН) во всем мир имеет тенденцию к росту. Среди причин ХПН наряду с диабетической нефропатиеи, хроническим гломерулонефритом важное место по распространенности занимает артериальная гипертензия (АГ) - один из самых значимых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения. С А1 ев - зано около 1/2 всех случаев смерти в развитых странах мира [73]. Одной из причин сложившейся ситуации является отсутствие должного внимания врача к больным АГ в течение многих лет, так как органная патология особенно на раннем этапе н сит характер дисфункции. Тогда как, адекватное и раннее начало терапии позволяв замедлить прогрессию поражения органов-мишеней с развитием тяжелых осложн ний и смерти [3]. Поэтому важной стратегической задачей в данном случае является: раннее выявление маркеров нарушения функций органов-мишеней и адекватный контроль уровня артериального давления (АД) с достижением и сохранением его целевых значений [20]. Учитывая данные клинических исследований, необходимо не только снизить АД, но и стабильно сохранять его на достигнутом уровне. В свете не снижающегося уровня развития ХПН у больных АГ целесообразно использовать гипотензивные препараты с доказанными нефропротективными свойствами. К настоящее время гипертонию рассматривают не только как проблему снижения давления, но и обязательно учитывают положительное воздействие при лечении основного заболевания в едином комплексе с факторами риска[9]. В настоящее время известны два показателя, которые указывают на повышенный риск развития: гипертонического ангионефросклероза - клубочковая гиперфильтрация и микропротеинурия (МП). Микропротеинурия (в частности микроальбуминурия) по- результата крупных клинических исследований является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [104]. Так как МП определяется в стадию функциональных изменений почек, она может являться суррогатной точкой контроля эффективности гипотензивной терапии и предотвращения дальнейшего развития нефропатии. Большинство клинических исследований по изучению нефро-протективных свойств гипотензивных препаратов проводились у больных с сахарным диабетом. Поэтому экстраполировать полученные результаты на популяцию больных с АГ было бы не правильно, учитывая другую этиологию нарушения функции почек, поэтому вопрос о выборе гипотензивных средств у пациентов с недиабетической гипертонической нефропатией остается до конца нерешенным.
Цель исследования.
Провести сравнительную оценку влияния на селективную микропротеинурию и АД у больных с АГ без сопутствующего заболевания почек при длительном применении гидрофильного ингибитора АПФ лизиноприла, липофильного ингибитора АПФ квинаприла, небиволола - высокоселективного, липофильного бета-адреноблокатора нового поколения с вазодилятирующими свойствами.
Задачи исследования.
1. Изучение взаимосвязи между микропротеинурией и различными характеристиками пациентов с АГ при нормальном уровне креатинина.
2. Изучить динамику показателей функции почек у пациентов с АГ по уровню микроальбуминурии при лечении ИАПФ с различными фармакокинетическими свойствами: лизиноприлом, квинаприлом и бета-адреноблокатором небивололом с вазодилятирующими свойствами.
3. Изучить динамику показателей функции почек у пациентов с АГ по уровню бета2-микроглобулинурии при лечении ИАПФ с различными фармако-кинетическими свойствами: лизиноприлом, квинаприлом и бета-адреноблокатором небивололом с вазодилятирующими свойствами.
4. Сравнить выраженность гипотензивных эффектов при контроле «офисного» и суточного мониторирования АД каждого из применяемых препаратов. Научная новизна исследования.
Впервые сравнивается действие ИАПФ, имеющих различную фармакокинети-ку: гидрофильного лизиноприла и липофильного квинаприла на АД и функцию почек.
Впервые изучено нефропротективное действие нового высоко селективного Р-адреноблокатора небиволола с дополнительными вазодилятирующими свойствами у больных АГ.
Впервые проведено подробное изучение корреляционных связей СМП с различными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (ФР ССО) и другими клиническими особенностями у больных с АГ.
В подавляющем большинстве крупных рандомизированных клинических исследований, изучающих нефропротективный эффект ГП, в качестве суррогатной точки контроля используется только один выделяемый с мочой белок - альбумин — показатель нарушения работы клубочкового фильтра. Новизной работы является использование для оценки функции почек показатели селективной микропротеину-рии с определением двух низкомолекулярных белков. В данной работе проведена оценка не только роли нарушений клубочковой фильтрации в развитии СМП, но и канальцевой реабсорбции (маркер - бета2-микроглобулин), что позволило выявить различия в механизмах нефропротективного эффекта разных ГП.
Впервые изучена практическая значимость определения СМП в различных объемах мочи: суточном количестве и утренней порции для оценки нефропротективного действия ГП.
Практическая значимость.
Результаты анализа изменений значений- СМП и АД при терапии лизинопри-лом, квинаприлом и небивололом доказывают наличие нефропротективных эффектов этих препаратов и могут использоваться для дифференцированного выбора ГП у больных АГ с СМП- маркером поражения почек как органа-«мишени».
Знание о наличии различий нефропротективных свойств исследуемых препаратов даст возможность оптимизировать эффективность терапии у пациентов с АГ с СМП. Установлено, что гидрофильный ИАПФ лизиноприл позволяет быстрее достичь регресса СМП у больных АГ, чем липофильные ИАПФ квинаприл и бета-адреноблокатор небиволол. По влиянию на гемодинамические показатели и снижение значений МАУ все три препарата имели сопоставимые результаты.
В условиях роста частоты развития ХПН и необходимости более раннего контроля функционального состояния почек у больных АГ целесообразно более широкое динамическое определение СМП. Определение СМП в утренней порции мочи в качестве скринингового теста у таких пациентов позволит своевременно выявить повреждения почек и использовать ГП с доказанными нефропротективными свойствами. Для оценки гипертонической нефропатии и СМП достаточно использовать утреннюю порцию мочи, которая тесно коррелирует с СМП в суточном количестве мочи.
Для выявления пациентов с гипертонической нефропатией и с СМП необходимо учитывать, что более высокие значения СМП встречаются у пациентов с не леченной АГ, у пациентов длительностью АГ более 4-х лет, а также с длительным «стажем» АГ, у больных старше 50-и лет, у больных с высокими цифрами АД, особенно в ночной период суток, с высокой вариабельностью АД, а также у курящих больных и у больных с увеличением уровня глюкозы сыворотки.
Особенности влияния блокаторов кальциевых каналов на функцию почек
Кардиваскулярные заболевания по-прежнему составляют существенную часть в структуре общей смертности. Несмотря на то, что за последние десятилетия благодаря использованию эффективных антигипертензивных препаратов смертность от таких осложнений АГ, как инсульты и инфаркты, снизилась соответственно на 60% и 53% [112], отмечается увеличение более чем в 2,5 раза случаев развития терминальной стадии ХПН [112]. Так, например, АГ является одной из главных причин ТХПН у 10 - 30% больных, находящихся на программном гемодиализе. Особенно быстро прогрессирует поражение почек до ТХПН при АГ среди лиц пожилого и старческого возраста [48,78]. А так же у не леченных больных с постоянно высокими цифрами АД, подтверждая высокую взаимосвязь АГ и нефропатии. Аналогичные данные получены в исследовании MRFIT — у 1400 наблюдаемых пациентов с различной степенью АГ выявлена тесная связь между уровнями систолического и диастолического АД и риском развития ХПН [111]. Учитывая, что в настоящее время сохраняется проблема неэффективного лечения АГ в целом, можно представить глобальность затрагиваемого вопроса. Причины этого кроются, в частности, в неосведомленности пациентов о своем здоровье, т.к. очень часто АГ протекает бессимптомно. Так же снижены мотивация и приверженность пациентов к лечению, отсутствие четких ориентиров для врачей в выборе среди большого количества гипотензивных средств тех, которые обладают нефропротективным эффектом. По данным исследования NHANES III, проведенного в США, 35%) обследованных с уровнем САД выше 140 мм ртст или ДАД выше 90 мм ртст не знали о том, что давление у них повышено; только 49% из оставшихся лиц с повышенным АД получают медикаментозное лечение и 21% из них лечатся адекватно. По отечественным данным распространенность АГ длительное время сохраняется на достаточно высоком уровне: в 1994 году АГ выявлена у 39,3%) мужчин и 41,1% женщин, в 2006 году - у 37,2% мужчин и 40,4% женщин. За последнее десятилетие увеличилось количество больных АГ, осведомленных о наличии заболевания до 77,9%, однако принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных, эффективно лечатся только 21,5% пациентов [27]. В тоже время известно что, по данным исследования НОТ, низшая точка риска серьезных сердечно-сосудистых заболеваний приходится на среднее диастолическое давление 82,6 мм ртст и среднее систолическое давление в 138,5 мм ртст [116]. Поэтому в подавляющем большинстве случаев при АГ следует стремиться снизить АД до уровня ниже 140/90 мм рт.ст. Большее количество случаев ХПН возникает у пациентов с II и III степенью АГ. Но даже у пациентов с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм ртст) риск развития ХПН статистически значимо выше, чем у пациентов с АД ниже 120/80 мм ртст [17]. Так же важно поддерживать АД на достигнутом целевом уровне. Нельзя забывать, что даже после нормализации АД риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ остается более высоким, чем у нормотоников. В соответствии с современными требованиями к ан-тигипертензивной терапии необходим также индивидуальный подбор препарата с учетом факторов риска и сопутствующих заболеваний. Например, при любой этиологии нефропатии смертность от сердечно-сосудистых заболеваний приблизительно в три раза выше, чем у пациентов того же возраста без повреждения почек [69,98]. Поэтому, драматический рост развития ТХПН и трудности лечения гипертонической почки на поздних стадиях ее развития побуждают к более тщательному изучению ренопротективных свойств гипотензивных препаратов и поиску методов ранней диагностики поражения почек у больных АГ.
Основная патофизиологическая сущность АГ состоит в дисбалансе вазодиля-тирующих и вазоконстрикторных систем со снижением активности первых и/или повышением активности вторых. В-норме при повышении сердечного выброса (СВ) (во время активации симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангитензин-альдостероновой (РААС) систем) организм через функционирование барорефлек-торного компенсаторного механизма уменьшает системное сосудистое сопротивлениє (ССС). Однако у больных АГ отмечается недостаточность барорефлекторного контроля, имеется предрасположенность к избыточной вазоконстрикции. Это затрудняет адекватную реакцию организма на колебания АД и способствует стабилизации высоких цифр АД. Так же становлению АГ способствует повышенная чувствительность переферических артериол к вазоконстрикторным стимулам: при «соль-чувствительной» АГ имеется дефект насосных систем, ответственных за выведение Na+ из клетки. В результате активизируется выведение Na+ за счет работы Na+/Ca+ насоса. В обмен на выводимый наружу Na+ в клетку поступает Са+, что способствует увеличению сократительной способности клетки и чувствительности её к вазоконстрикторным стимулам. Длительно сохраняющееся АД со временем приводит к развитию ряда органных патологических изменений.
Почки являются одним из наиболее ранимых органов, страдающих как первично, так и вторично. И все многообразие заболеваний и механизмов, приводящих к прогрессии нефропатии можно свести к двум основным процессам - иммунным (связанным с мембранотоксическим воздействием иммунных комплексов) и неиммунным. Почти половину случаев всех неиммунных поражений почек-с развитием ХПН (49%) связывают с АГ [63]. По данным исследований, проведенных в США за последние два десятилетия, число больных с ХПН при АГ возрастает на 8,3% [37,66,83,96,100]. Общий патогенез неиммунного повреждения включает взаимодействие системной, почечной и гломерулярной гемодинамики, большого числа ва-зоактивных гормонов, факторов роста, цитокинов и мезенгиальной дисфункции, приводя в конечном итоге к замещению нормальной почечной ткани фиброзной.
Дизайн исследования. Характеристика пациентов в группах лечения
Механизм нефропротективного действия b-блокаторов сложен и неоднозначен у разных препаратов. Гемодинамические эффекты этой группы обусловлены способностью блокировать высвобождение ренина, а в связи с этим снижать секрецию ангиотензина и альдостерона [5]. р-блокаторы менее эффективны в уменьшении протеинурии по сравнению с выше рассмотренными гипотензивными группами препаратов, в первую очередь вследствие того, что не оказывают влияния на повышенный тонус отводящей артериолы. В большинстве случаев Ь-адреноблокаторы нейтральны в отношении нефропротекции. Некоторые b-адреноблокаторы способны ухудшить функцию почек вследствие снижения сердечного выброса и почечной ва-зоконстрикции. Данные острые эффекты особенно характерны для начального периода применения Р-адреноблокаторов и наиболее выражены при первичном использовании высоких доз препаратов. При длительной терапии вызванное Р-адреноблокаторами значительное повышение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) постепенно снижается или исчезает вовсе [109]. Лучший гемо-динамический профиль имеют Р-адреноблокаторы с дополнительными вазодиояти-рующими свойствами. Так например, для карведилола отмечено положительное влияние на функцию почек - одновременное снижение ОПСС и сопротивления сосудов почек не вызывает ухудшения клубочковой фильтрации. Карведилол способствует уменьшению числа больных с микроальбуминурией на 60%, в отличие от гидрофильного р-блокатора атенолола, при назначении которого число таких больных наоборот увеличивается [109]. Известно, что липофильные препараты, распределяясь в тканях, обладают более значимым протективным эффектом. Ряд новых высоко- селективных липофильных р-блокаторов (бисопролол, бетаксолол) так же обладает благоприятным фармакокинетическим профилем,-дополнительными вазо-дилатирующими и антиоксидантными свойствами особенно у лекарственных форм с замедленным контролируемым высвобождением. В последнее время обращает на себя внимание новый класс р-адреноблокаторов так же, обладающих вазодилятирующими свойствами. Данный эффект, кроме блокады нейрогуморальных систем, опосредуется вследствие улучшения эндотелиальной функции, что характерно, например, для небиволола. Эндотелий рассматривают как отдельный паракринный орган. И интерес к его роли в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) все более возрастает. Эндотелием непрерывно вырабатывается огромное количество важнейших биологически активных веществ. Его главная роль определяется поддержанием гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов: вазодилатация/вазоконстрикция; синтез/ингибирование факторов пролиферации; синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов; выработка противовоспалительных факторов [53,114].
Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотели ем, важнейшим фактором регуляции сосудистого тонуса, но еще более важным фак тором, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки, является ок сид азота - N0 [40]. При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO. Достаточно сказать, что нарушенное взаимоотношение АН1 и N0 вполне способно определить развитие AF [85].. Именно поэтому объединяющей стала кон цепцшг об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или: реализующих ССЗ. Поэтому новым- направлением: в развитии фармакологии следует считать создание особого класса эффективных ле карственных препаратов; напрямую регулирующих синтез эндотелиального NO. Та ким препаратом является небиволол [39]. Этот суперселективный бетаї адреноблокатор III поколения модулирует синтез оксида азота в эндотелии сосудов. Среди всей группы b-блокаторов обладает самым высоким индексом селективности (способность преимущественно блокировать. Ы-рецепторы) Ы/ Ь2=293 и , следоват ; тельно, наименьшим количеством побочных, эффектов. Влияние небиволола на j функцию эндотелия осуществляется через систему Ь-аргинин(М))ЕЦ, что вызывает .] расслабление гладкомышечных клеток, и обуславливает дилатирующие свойства препарата [81,82]. Небиволол обладает органопротективными свойствами. Благодаря благоприятному фармакокинетическому профилю с постепенным и генерализованным снижением тонуса артериол. А так же улучшает функцию эндотелия в ре 34 зультате цитопротекторного эффекта, вследствие опосредованного подавления САС, снижая активность ренина. В данном случае МП как проявление генерализованного нарушения проницаемости эндотелия, может служить критерием эффективности терапии небивололом, отражая снижение проницаемости клубочковых капилляров. Одним из основных патогенетических механизмов у больных АГ является перераспределение и задержка жидкости и соли в тканях, в частности в стенке сосудов. При этом дефект экскреции натрия в почках [10] усугубляет течение заболевания и снижает эффективность терапии другими гипотензивными препаратами. Подтверждением базового характера данного механизма АГ служат следующие положения: - повышение содержания натрия в стенке сосудов у лиц с АГ - низкая распространенность АГ и отсутствие повышения АД с возрастом в популяциях с низким потреблением соли - возрастное повышение АД, коррелирующее с потреблением натрия в других популяциях - снижение АД у большинства пациентов при ограничении натрия и длительном приеме салуретиков - устойчивая ассоциация между сольчувствительностью и инсулинорезистентно-стью - положительная связь между солечувствительностью и частотой, сердечно сосудистых осложнений. Учитывая, что диуретики сохраняют преимущество в отношении.влияния-на выделение Na-почками; эта группа препаратов несмотря на почти полувековую историю клинического применения по-прежнему широко применяются для длительного лечения АГ. Сведения о самостоятельном нефропротективном эффекте диуретиков очень малочисленны. В последние годы стали накапливаться данные об органопротективных эффектах диуретиков, среди которых наибольшее внимание привлекает значительное уменьшение гипертрофии левого желудочка на фоне гипотиа-зида и индапамида (TOMHS, LIVE). Эти препараты наиболее часто используются при проведении клинических исследований и в кардиологической практике.
Первоначально диуретики снижают АД за счет увеличения экскреции натрия, уменьшая объем плазмы, внеклеточной жидкости и сердечного выброса. Через 6-8 недель постоянного приема диуретический эффект постепенно ослабевает, а сердечный выброс нормализуется. Это объясняется повышением концентрации ренина и альдостерона в крови, которые предотвращают дальнейшую потерю жидкости. Помимо диуретических механизмов, в реализации гипотензивного действия принимают участие и так называемые недиуретические механизмы. Они проявляются при назначении субклинических доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и заключаются в сосудорасширяющем действии, за счет влияния на содержание внутриклеточного натрия. Использование низких доз диуретиков более предпочтительно. Так, например, использование гидрохлотиазида в дозе более 25 мг не приводит к дальнейшему снижению АД, а лишь увеличивает количество побочных эффектов (SHEP, STOP-HYPERTENSION, MRG). На современном этапе акцент при назначении диуретиков смещается именно на недиуретические механизмы, которые и определяют эффективность и безопасность препаратов. Наиболее полно изучены свойства индапамида. Индапамид оказывает вазодилатирующий эффект вследствие уменьшения поступления в клетку ионов кальция, кроме того увеличивает локальный синтез вазодилатирующих простагландинов.
Сравнение динамики показателей СМАД в группах лечения через 6 месяцев терапии
Исходно в группе пациентов, получающих лизиноприл, СМП отмечена в 74% случаев. На фоне лечения снизилось количество больных с СМП на 18%. Через 3-и месяца терапии в группе осталось 56% с СМП. Среди них у 3-х пациентов, уровни белков которых исходно были нормальными, отметили незначительное повышение альбумина в утренней порции мочи (2 пациента) и суточного (32МГУ (1 больной). К завершению лечения эти показатели нормализовались.
При лечении лизиноприлом отмечается снижение всех среднегрупповых показателей СМП. Значения суточной МАУ в группе достоверно меньше по сравнению с исходными данными: 17±3; через 3-й месяца лечения - 8;9±1 мг/сут (р=0,005), выраженность изменений: А МАУ - 9±3 мг/сут. Уровень альбумина в утренней порции мочи уменьшился с 12 2 до 9,2±1,5 мг/л, изменения были не значительными (А МАУ - 3±0,2 мг/л). Достоверно ниже уровень [32-МГУ в суточном количестве мочи. Исходно этот показатель составил 0,37±0,05 мг/сут, через 3-й месяца лечения 0,23+0,04 мг/сут (р=0,00097), А (32МГУ - 0,15+0,06 мг/сут. Утренняя (32-МГУ -0,18+0,02 мг/л также достоверно (р=0,002) ниже по сравнению с исходными данными - 0,31+0,05 мг/л, А Р2МГУ - 0,13±0,06 мг/мл.
Через б месяцев лечения отмечается дальнейшее статистически достоверное снижение показателей СМП. Стало больше пациентов с нормальными показателями СМП - 81%. Количество пациентов с СМП дополнительно уменьшилось на 37%. Доля больных с СМП к завершению исследования составила 19%. Достоверно снизились среднегрупповые значения р2МГУ и суточной МАУ. Средние значения уровня суточной МАУ в группе - 8+1 мг/сут (р=0,001), (А МАУ - 10+1,5 мг/л). Уровень альбумина в утренней порции мочи 7+1 мг/л (р=0,002) (А МАУ - 6±0,2 мг/л). Значения р2-МГУ в суточном количестве мочи - 0,16+0,002 мг/сут (р=О,001), А [32МГУ - 0,22+0,06 мг/л. Утренняя (32-МГУ - 0,11+0,009 мг/л (р=0,001), А (32МГУ -0,2±0,05 мг/мл. Расчет выраженности изменения показателей проводился между исходными данными и результатами через 6 месяцев лечения.
Исходно в группе пациентов, получающих квинаприл, СМП отмечалась в 70%. Через 3-й месяца лечения" нормализация СМП достигнута у 5 больных. Увеличилась доля пациентов с НИ до 42%. Доля пациентов с СМП снизилась до 58%. У четырех пациентов» выявлено повышение некоторых показателей СМП которые исходно были нормальными - у двух больных незначительное повышение альбумина в суточном количестве мочи, у одного пациента повышение суточного [32-микроглобулина, у одного больного суточного и утреннего р2-микроглобулина. Через 6 месяцев терапии эти показатели нормализовались, кроме одного больного, у которого сохраняется повышенным р2-микроглобулиН В суточном количестве мочи. Через 3-й месяца лечения достоверно снизились, до нормальных следующие среднегрупповые показатели СМП: МАУ и утренняя (32МГУ. Снижение (32МГУ в, суточном количестве было не достоверным. Ниже по сравнению с исходными данными средние значения уровня альбумина в суточном количестве мочи - 15±3 мг/сут (р=0,0089), в утренней порции мочи - 8±2 мг/л (р=0,003). Средние значения р2-МГ в суточном количестве мочи - 0,503±0,01 мг/сут (р=0,98). р2-МГ в утренней порции мочи - 0,357±0,015 мг/л — снижение достоверно (р=0,036). Выраженность изменений А МАУ в суточном количестве мочи 16±1 мг/сут, А МАУ в утренней порции 10+0,6 мг/л, А Р2МГУ в суточном количестве мочи 0,03±0,002 мг/л, средние значения А 32МГУ в утренней порции 0,17±0,01 мг/мл. У 4-х больных (21%) с исходно нормальными значениями СМП отметили незначительное повышение 32МГУ (2 пациента) в суточном количестве мочи, альбумина в суточном количестве мочи (1 пациент) , Р2МГУ (1 пациент). К завершению исследования эти показатели нормализовались. Через 6 месяцев терапии в группе стало больше больных с нормопротеинури-ей - 56%. Доля больных с СМП - 44%. Достоверно по сравнению с исходными данными снизились все показатели СМП, кроме средних значений суточной (32-МГУ. Средние значения суточной и утренней МАУ - 12±1 мг/сут (р=0,009) и 5,5±1 мг/л (р=0,006), А МАУ 20+1 мг/сутки и 13±0,6 мг/л соответственно. Средние значения (32-МГ в суточном количестве мочи снизились до нормальных - 0,3±0,04 мг/сут, А (32МГУ - 0,28±0,02 мг/сут. р2-МГ в утренней порции мочи достоверно уменьшился до 0,29±0,09мг/л (р=0,05), А Р2МГУ - 0,28±0,07 мг/л. Исходно в группе СМП отмечена у 68% пациентов. Через 3 месяца лечения нормализация показателей СМП достигнута у 5 пациентов. Количество больных с СМП снизилось с 68% до 53%. У 2-х пациентов с исходно нормальными уровнями белков отметили повыше-ниє уровня р2-микроглобулина в суточном количестве мочи, к завершению исследования показатели нормализовались. На фоне лечения небивололом отмечено достоверное снижение показателей МАУ: до 12±3 мг/сут (р=0,0008) в суточном количестве и до 8±2 мг/л (р=0,047) в утренней порции мочи. Изменения показателей Р2МГУ не были достоверными: в суточном количестве мочи - 0,43+0,1 мг/сут, в утренней порции мочи - 0,54±0,2 мг/л. Выраженность изменений: А МАУ в суточном количестве мочи 16±0,6 мг/сут, А МАУ в утренней порции 9±0,5 мг/л, А (32МГУ в суточном количестве мочи 0,12±0,02 мг/л, А р2МГУ в утренней порции «-« 0,09±0,01 мг/мл. Через 6 месяцев лечения снизилось количество больных с СМИ с 53% до 29% (р=0,03). Отмечено дополнительное превышение нормальных значений СМИ через 6 месяцев лечения у 2-х больных: у 1-го увеличилось значение суточной р2МГУ с 0,22 мг/с до 0,4 мг/с, у другого - утренняя МАУ с 7 мг/л до 16 мг/л. На фоне лечения небивололом отмечается достоверное снижение до нормальных среднегрупповых исходных показателей СМИ в утренней порции мочи: МАУ до 6+1 мг/л (р=0,03) (А МАУ 11+0,6 мг/л) и 02МГ до 0,3±0,01мг/л (р=0,017) (А (32МГУ - 0,14+0,05 мг/л). Снижение суточных показателей достоверным было только для МАУ до 7+1 мг/сутки (р=0,03) (А МАУ 21±0,7 мг/сут). Средние значения (32МГ в суточном количестве мочи - 0,68+0,03 мг/сутки (А р2МГУ - «-» 0,12±0,02 мг/сут).
Оценка гипотензивной эффективности лизиноприла, квина-прила и небиволола у больных АГ по данным «офисных» измерений АД и СМАД
По данным ряда крупных исследований отмечена четкая достоверная взаимосвязь гипотензивного эффекта и поражения почек. Исследование MRFIT демонстрирует увеличение риска развития ТХПН в зависимости от выраженности и длительности АГ: при повышении АД более 130/85 мм ртст риск возрастает в 2-3 раза, при неконтролируемой АГ - в 6-Ю раз. По данным исследования НОТ, наименьший уровень серьезных ССЗ приходится на среднее АД 138,5/82,6 мм ртст. Нельзя забывать, что даже после нормализации АД риск развития ССО у больных с АГ остается более высоким, чем у нормотоников.
Изменение системной, гемодинамики - это не единственный патогенетический механизм развития гипертонической нефропатии. Многофакторное повреждающее действие включает в себя нарушение внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии, метаболические нарушения, активация системной и локальной РААС, снижение синтеза вазодиляти-рующих простагландинов и NO. На данный момент не вызывает сомнения роль в защите почек при АГ лекарственных средств, подавляющих активность РААС. Улучшение только гемодинамических параметров не всегда приводит к значимому улучшению функции почек, изучается участие других механизмов нефропротекции гипотензивных препаратов.
В данной работе для лечения больных с АГ использовались ИАПФ с различной фармакокинетикой, действующие на. разные уровни РААС - гидрофильный лизиноприл, липофильный квинаприл и селективный, липофильный_ J3-адреноблокатор с вазодилятирующими свойствами небиволол, улучшающий функцию эндотелия с увеличением синтеза NO.
Исходно во всех трех группах препаратов было сопоставимое, статистически не отличающееся «офисное» АД. Во время лечения в каждой группе возникала необходимость в коррекции дозы препаратов и усилении гипотензивной терапии. В группе квинаприла коррекция терапии проводилась всем пациентам, в группах ли-зиноприла и небиволола примерно в половине случаев. В результате 1-го месяца лечения получено сравнительно одинаковое изменение САД и ДАД во всех группах. К 12-ой неделе в группе лизиноприла отмечалось уменьшение гипотензивного эффекта, после добавления ГХТ гипотензивный эффект усилился. В двух других группах снижение значений САД и ДАД сохранялось за весь период лечения, причем более выраженным оно было в первые 3 месяца терапии. Через 24 недели лечения получено достоверное снижение АД во всех трех группах. Количество пациентов, достигших «целевых» цифр АД в течение 6-й месяцев лечения в группе лизиноприла по данным «офисных» измерений АД было наибольшим и составило 50%, в группе небиволола - 41% и наименьший показатель в группе квинаприла - 25%. Аналогичные данные получены в результате СМАД. Во всех группах отмечено достоверное снижение среднегрупповых значений АД, изменения ЧСС было только в группе небиволола. Выраженность,изменения АД в группах была сопоставима и достоверно не отличалась.
При оценке других параметров СМАД в группе лизиноприла увеличилось количество пациентов с нормальным СИ САД и СИ ДАД (р 0,01). Доля больных с нормальным СИ недостоверно уменьшилось в группах квинаприла и небиволола. Во всех группах отмечена тенденция к увеличению больных с СИ «over-dipper», достоверно в группе небиволола для ДАД. В группе небиволола не стало больных с СИ «nigth-peaked» САД и ДАД, в группе квинаприла и лизиноприла этот показатель со-храняетсяпрактически на исходном уровне.
При лечении ингибиторами АПФ отмечается достоверное уменьшение количества-пациентов с повышенным ИВ для большинства- показателей. В группе небиволола достоверным было снижение ИВ. ДАД, ИВ САД только ночью. Снижение показателей вариабельности отмечено во всех группах, в группе небиволола стало достоверно больше больных со стабильными показателями АД ночью. В результате можно сделать вывод, что при сопоставимых (статистически не отличающихся) итоговых средних значениях СМАД и «офисного» АД для каждой группы препаратов имеются особенности изменчивости его в течение суток: - при лечении лизиноприлом влияние на АД быстрое и выраженное в отношении ДАД в ночной период времени; - при лечении квинаприлом изменения стабильны, но менее выражены, с недостаточным влиянием на ночное АД, что вероятно можно объяснить постепенным действием на тканевую РААС липофильного ИАПФ; - при лечении небивололом снижение АД стойкое выраженное, с достоверным уве личением количества пациентов со значительным снижением ночного АД. Результаты крупных рандомизированных исследований показывают, что изучение ренопротективных свойств ГП проводилось преимущественно у больных АГ с сахарным диабетом и уже имеющейся ХПН. Не достаточно данных по влиянию на почечную функцию ГП у больных с изолированной АГ. Подавляющее большинство исследований изучают нефропротективные свойства ИАПФ, БРАЛ, единичные исследования с использованием БКК, диуретиков.
Нефропротективная эффективность лизиноприла показана в исследованиях EUCLID (назначение лизиноприла/плацебо у больных без АГ) и CALM (назначение кандесартана, лизиноприла и их комбинации ,у больных с АГ), но оба этих исследования проводились у больных с СД. Изучение квинаприла было в двух крупных РКИ - TREND и QUIET у больных с ИБС без АГ. В открытом исследовании без контрольной группы ACCEPT с квинаприлом включали пациентов с АГ, показано эффективное влияние на АД. Однако задачи этих исследований не включали оценку влияния на функцию почек.
К настоящему времени завершены три РКИ, показывающих нефропротектив-ную активность Р-блокаторов - UKPDS (равная эффективность в снижении МАУ каптоприла и атенолола), GEMINI (большее влияние на МАУ карведилола по сравнению с метопрололом у больных с АГ и СД), AASK (показана антипротеинуриче-ская эффективность метопролола в сравнении с амлодипином и рамиприлом у аф-роамериканцев с АГ и ХПН).
Изучение небиволола проводилось в исследовании SENIORS у пожилых больных с ХСН без оценки функции почек.
В данной работе при лечении небивололом у пациентов с исходной СМП наблюдалось достоверное снижение среднегрупповых значений суточной и утренней МАУ до нормальных показателей, начиная с 3-х месяце лечения. Через 6 месяцев терапии у всех пациентов отмечена нормализация суточной МАУ.
