Введение к работе
4бЛдо
Актуальность темы. Общепризнано, что проблема сахарного диабета (СД) имеет важное медико-социальное значение в связи с его высокой распространенностью, тенденцией к увеличению частоты и тяжести осложнений и, как следствие, высокой инвалидиза-цией и смертностью больных. По данным экспертов ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается более 175 млн. больных СД, к 2010 г. их количество увеличится до 240 млн., а к 2025 г. достигнет 300 млн. В последние годы в Российской Федерации наблюдается прирост заболеваемости СД на 6 -10%, т. е. общее количество больных СД достигает 2 - 4% от всего населения (М.И.Балаболкин, 2000; И.И.Дедов, 2000; Б.Б.Салтыков, 2001; М.В. Шестакова, 2002; В.В.Трусов и соавт., 2004).
Известно, что СД влечет за собой развитие таких грозных осложнений, как микро- и
макроангиопатии. При этом изменения в мелких сосудах носят специфический для СД ха
рактер, а поражения сосудов среднего и крупного калибра расцениваются как проявления
раннего и распространенного склероза (М.И.Балаболкин и соавт., 2000; Л.Е.Бобырева и со
авт., 2000; Б.Б.Салтыков, 2001; П.В.Ковалева, 2002; Kazuhirt, Michel, 1997; Turner, 1999).
Наиболее частой локализацией микроангиопатий являются нижние конечности (преимуще
ственно кожа стоп), глаза, почки, тогда как макроангиопатии - коронарные, церебральные и
периферические сосуды (Л.А.Чугунова и соавт., 1999; М.И.Балаболкин, 2000; Н.Д.Тронько
и соавт., 2002; С.В.Моисеев, В.В.Фомин, 2004; Rayaz, 2000; Fuhlendorff et al., 2000; Viraly,
2000). '-
В связи с этим важнейшими задачами современных фармакологии и диабетологии являются поиск, создание и внедрение в практическое здравоохранение высокоактивных лекарственных средств, способных специфически воздействовать на основные патогенетические звенья СД и обеспечить возможность профилактики и коррекции его сосудистых осложнений (М.Д.Машковский, 2002; И.И.Дедов, 1998; И.И.Дедов и соавт., 2002).
В патогенезе СД важная роль принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления (В.И.Корчин, 2000; И.А.Бондарь и соавт., 2001; Н.И.Фадеева и соавт., 2001). Это послужило основанием для использования препаратов антиоксидантного типа действия (никотинамида, а-токоферола, а-липоевой кислоты и др.) в комплексном лечении больных СД (В.А.Горелышева и соавт., 1996; И.А.Строков и соавт., 1999; М.И.Балаболкин и соавт., 2000; И.А.Бондарь и соавт., 2001; А.С.Аметов, С.А.Казиханова, 2003; Pozzilli et al., 1997, 1999; Palmer et al., 1998; Bursell et al., 1999; Emmert et al., 1999).
В последние годы внимание фармакологов и клиницистов привлекают антиоксиданты, относящиеся к производным 3-оксипиридина, в частности мексидол и эмоксипин, способные воздействовать сразу на несколько звеньев патогенеза СД. Следует отметить, что мексидол, в отличие от эмоксипина, содержит в своей структуре янтарную кислоту (сукцинат), которая, монополизируя дыхательную цепь (А.Ленинджер, 1976), помимо быстрого создания высокого уровня богатых энергией соединений, обладает свойством больше других субстратов цикла Кребса повышать содержание восстановленных митохондральных НАД и стимулировать протекание в клетке восстановительных процессов (Е.Б.Окон и соавт., 1976; П.А.Галенко-Ярошевский и соавт., 2001). Показано, что производные 3-оксипиридина, наряду с антиоксидантными и антигипоксическими свойствами, способны проявлять гипогли-кемическое, гиполипидемическое, антикоагулянтное, антитромбогенное, антиагрегантное, мембранопротекторное и иммуномодулирующее действие (Л.Д.Смирнов, 1998; Л.Н.Сернов, 1996, 1998; В.И.Инчина и соавт., 1996, 2000; Л.Д.Лукьянова, 1999, 2000, 2002; П.А.Галенко-Ярошевский и соавт., 2001; Н.А.Волкова, 2003; Т.В.Тарасова, 2004 и др.).
Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным исследовать дерматопро-текторные свойства мексидола в условиях экспериментального (аллоксанового) СД и экзо-
РС-С. Н г,! ні.-!* \ -"УгіЛЯ 1
ЬМКЛйОТЬл.А
-q*~
генной гиперхолестеринемии.
Диссертационная работа выполнялась в соответствии с государственной научно-технической программой "Борьба с наиболее распространенными болезнями" по теме "Сахарный диабет", Федеральной научно-технической программой "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения", являясь фрагментом комплексной научной темы "Поиск и изучение кардио-, нейро- и дер-матотропных веществ среди производных ГАМК, янтарной кислоты и гетероциклических соединений" (№ гос. регистрации 0920016063) лаборатории фармакологии нарушений периферического кровообращения Государственного учреждения Краснодарского края "Краснодарский краевой научно-исследовательский медицинский центр" (ГУ КК ККНИМЦ) и кафедры фармакологии Кубанской государственной медицинской академии (КГМА).
Цель работы. Исследовать влияние мексидола на выживаемость кожи в условиях редуцированного кровообращения на фоне нормогликемии и сочетанного воздействия экспериментального СД и экзогенной гиперхолестеринемии; сформулировать научно-практические рекомендации.
Основные задачи исследования. Для достижения поставленной цели планировалось решение следующих задач:
-
Исследовать влияние мексидола и взятых для сравнения эмоксипина и а-токоферола на выживаемость кожных лоскутов (КЛ), сформированных в области спины (у мышей и крыс) и передней брюшной стенки (у крыс), в условиях редуцированного (в том числе арте-рио-венозной недостаточностью) кровообращения.
-
Провести сравнительное изучение влияния мексидола, пентоксифиллина, актовегина и галидора на жизнеспособность КЛ (в области спины) интактных [без экспериментального сахарного диабета (ЭСД) и экзогенной гиперхолестеринемии (ЭГХ)] животных (мышей и крыс).
-
Исследовать влияние мексидола на выживаемость К Л (у крыс) в области спины и передней брюшной стенки в условиях артерио-венозной недостаточности на фоне сочетанного воздействия ЭСД и ЭГХ.
-
Провести сравнительное изучение влияния мексидола и натрия сукцината на приживление пересаженной кожи (у крыс) - свободного ауто- (АУДТ) и аллодермотрансплан-тата (АЛДТ) - и площадь раневого дефекта (РД).
-
Исследовать некоторые стороны механизма дерматопротекторного действия мексидола: влияние на микроциркуляцию и метаболические процессы в ишемизированной коже.
^ Научная новизна. Впервые показано, что мексидол по сравнению с эмоксипином и а-токоферолом более выражение повышает выживаемость КЛ в области спины (у мышей и крыс) и передней брюшной стенки (у крыс) в усл^иях^редуцированного (в том числе артерио-венозной недостаточностью) кровообращения.
При сравнительном изучении влияния мексидола, пентоксифиллина, актовегина и галидора на жизнеспособность КЛ (в области спины) интактных животных установлено, что мексидол при подкожном введении (мышам) по дерматопротекторной активности и широте терапевтического действия (ШТД) значительно превосходит пентоксифиллин, однако уступает актовегину и, в большей мере, галидору. В условиях внутривенного инъецирования (крысам) мексидол по активности практически сопоставим с пентоксифиллином, а по ШТД уступает ему.
Показано, что мексидол в случаях изучения влияния его на выживаемость КЛ (у крыс) на фоне ЭСД и ЭГХ значительно повышает выживаемость КЛ в области как спины, так и передней брюшной стенки (при артерио-венозной недостаточности).
Установлено, что мексидол повышает приживление АУДТ (у крыс) и улучшает эпите-лизацию РД. Натрия сукцинат, взятый для сравнения в дозе, эквивалентной содержанию сукцината в нем и в мексидоле, проявляет в отмеченном плане менее значимую активность, а при увеличении дозы его в 2 раза - превосходит мексидол.
Показано, что механизм дерматопротекторного действия мексидола может быть обусловлен положительным влиянием его на микроциркуляцию и энергетические процессы в ишемизированной коже.
Научно-практическая ценность работы. Проведенные исследования расширяют представления о фармакологических свойствах мексидола и обосновывают целесообразность углубленных доклинических исследований его для представления в Фармакологический комитет МЗСЗ РФ с целью получения разрешения на клинические испытания в качестве средства, повышающего выживаемость кожи при диабетических ангиопатиях и кожно-пластических операциях.
Результаты изучения дерматопротекторной активности мексидола включены в программу обучения студентов на кафедрах фармакологии КГМА, Ростовского и Волгоградского государственных медицинских университетов.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Мексидол при одно- и, в большей мере, многократном введениях (мышам и крысам) способен повышать выживаемость кожи в условиях редуцированного (в том числе и арте-рио-венозной недостаточностью) кровообращения, превосходя в этом отношении эмокси-пин и сс-токоферол.
-
В опытах на КЛ интактных животных мексидол при подкожном инъецировании (мышам) по дерматопротекторной активности и ШТД более значим, чем пентоксифиллин. В условиях внутривенного введения (крысам) по первому показателю сопоставим с пенток-сифиллином, а по второму - уступает ему.
-
Мексидол при многократном подкожном введении животным с ЭСД и ЭГХ (у крыс) значительно повышает выживаемость КЛ в области спины и КЛ передней брюшной стенки, находящихся в условиях артерио-венозной недостаточности.
-
Мексидол повышает приживление АУДТ и улучшает эпителизацию РД (у крыс), превосходя в этом отношении натрия сукцинат, взятый для сравнения в эквивалентной дозе (по содержанию сукцината), или уступая ему (при увеличении эквивалентной дозы сукцината в два раза).
5. Дерматопротекторная активность мексидола может быть связана со способностью
' его оказывать положительное влияние на микроциркуляцию и энергетические процессы в
ишемизированной коже.
Апробация работы. Материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на , расширенных заседаниях (22.05.04 г., 18.10.04 г., 24.12.04 г.) Краснодарского краевого отделения Российского научного общества фармакологов с приглашением представителей лаборатории фармакологии нарушений периферического кровообращения ГУ КК ККНИМЦ, кафедр фармакологии, клинической фармакологии, госпитальной терапии с курсом эндокринологии, отоларингологии, общей хирургии, факультетской хирургии с курсом анестезиологии, хирургии педиатрического и стоматологического факультетов, хирургической стоматологии, ортопедической стоматологии, военной и экстремальной медицины КГМА и органической химии Кубанского государственного технологического унивЕДОпиюации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.
Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 165 страницах компьютерного текста. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований,
Похожие диссертации на Дерматопротекторные свойства мексидола в условиях редуцированного кровообращения на фоне нормогликемии и сочетанного воздействия экспериментального сахарного диабета и экзогенной гиперхолестеринемии
![Миелопротекторные свойства некоторых производных 3-оксипиридина в условиях гемопоэзсупрессирующих влияний антибластомных средств в эксперименте [Электронный ресурс]](/i/i/4236/204841.png "Миелопротекторные свойства некоторых производных 3-оксипиридина в условиях гемопоэзсупрессирующих влияний антибластомных средств в эксперименте [Электронный ресурс] Клейменова Светлана Игоревна")
