Введение к работе
Актуальность проблемы. Поиск новых лекарственных средств является
одной из важнейших проблем современной науки. До недавнего времени основным
методом поиска являлся синтез новых веществ и их фармакологический скрининг.
Из известных химических соединений, число которых превышает 60 млн., доступны
для исследования более 15 млн. Однако их фармакологический скрининг является
дорогостоящим и не может быть реализован практически.
В то же время, последние 50 лет большое развитие получает виртуальный скрининг. Этот метод стал возможным благодаря возросшей доступности вычислительных ресурсов. Следует отметить, что для эффективного использования этого метода необходимы данные расчётов геометрического и электронного строения молекул и оценка его влияния на биологическую активность веществ.
Этот метод в определённой степени может компенсировать высокую стоимость и трудоёмкость тотального фармакологического скрининга. По усреднённым данным на создание нового оригинального лекарственного вещества затрачивается от 800 млн до 2 млрд долларов США, большая часть из которых расходуется на фармакологический скрининг. При этом следует сказать, что более 98% веществ отсеиваются на этапе предварительного скрининга. Использование виртуального анализа позволяет снизить издержки данной стадии.
Помимо указанного выше, компьютерный анализ может быть использован для выявления фармакологического действия ранее не описанного для уже применяемых лекарственных веществ. Такой подход выгодно отличается от общепринятого подхода «сначала синтез, потом исследование». Для известных веществ изучена фармакокинетика, фармакодинамика, токсичность и поэтому эти вопросы не требуют дополнительного исследования.
Это особенно актуально по отношению к некоторым заболеваниям, для лечения которых поиск новых лекарственных веществ требует больших усилий и финансовых затрат. К таким заболеваниям относятся нарушения кровообращения, часто сопровождающиеся повышенным тромбообразованием.
На сегодняшний день наиболее широко применяемым антиагрегантным препаратом остаётся ацетилсалициловая кислота, при этом она не лишена ряда существенных недостатков: резистентность к препарату, серьёзные побочные эффекты при длительном применении.
Наиболее перспективной группой антиагрегантов являются блокаторы гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша. Анализ механизмов их действия и разработка его математической модели даёт возможность поиска новых дезагрегантов и, в частности, блокаторов гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша.
Поиск новых дезагрегантов среди известных препаратов с помощью компьютерного прогнозирования позволит значительно ускорить решение поставленной задачи.
Следует отметить, что процесс выбора препарата лечащим врачом включает в себя анализ сопутствующих заболеваний и риска развития осложнений. Поэтому наличие у препарата активности, снижающей риск развития тромбоза, является дополнительным аргументом в пользу его выбора, а работы посвященные решению этой проблемы имеют высокую актуальность.
Исходя из вышеизложенного, поиск новых дезагрегантов с помощью компьютерного прогнозирования является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.
Цель настоящего исследования - разработка метода направленного расширения спектра применения известных лекарственных препаратов и его практическая апробация на модели антиагрегантной активности.
В задачи исследования входило:
разработка теоретических основ метода;
написание программного обеспечения реализующего метод прогнозирования;
расчёт физико-химических дескрипторов применяемых лекарственных препаратов методами молекулярной механики, квантовой химии и молекулярной динамики;
создание математической модели прогнозирования антиагрегантного действия на основе анализа структуры известных лигандов гликопротеиновых
рецепторов Ilb/IIIa и степени их молекулярного подобия к исследуемым веществам;
теоретическая оценка возможного антиагрегантного действия для полного массива применяемых лекарственных препаратов, выделение наиболее перспективных;
экспериментальное подтверждение прогнозируемого вида активности методами фармакологического скрининга;
прогноз химической трансформации ранее отобранных соединений, приводящий к возможному улучшению фармакодинамических свойств; осуществление соответствующего синтеза и практическое доказательство его целесообразности.
Научная новизна и теоретическая значимость работы.
Разработана методика расширения спектра применения известных лекарственных препаратов. Концепция поиска построена на последовательном сравнении множества молекулярных дескрипторов, принадлежащих каждой молекуле. Существенная часть дескрипторов была получена при проведении высокоточных аЪ initio расчётов квантово-химическими методами (для 1056 структур), что выгодно отличает предлагаемый нами метод от существующих. Существенным моментом методологии является включение в алгоритм прогнозирования как физико-химических, так и топологических дескрипторов.
На основе данного компьютерного алгоритма осуществлён прогноз и экспериментально доказана ранее неописанная биологическая активность для пяти известных лекарственных препаратов: дилтиазема, лизиноприла, моэксиприла, цетиризина и эналаприла.
Разработана компьютерная программа для прогнозирования биологической активности и управления химическими базами данных - DRUG (свидетельство о регистрации № 2010620288). На основе созданной компьютерной программы доказана возможность модификации структуры некоторых веществ с целью улучшения их фармакодинамических свойств и проведён виртуальный скрининг химических трансформаций 5-ти лекарственных препаратов (гидроксизин,
лизиноприл, моэксиприл, цетиризин, эналаприл), улучшающих
фармакодинамические свойства, по итогам которого осуществлен направленный синтез 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]ацетата и его фармакологическое исследование.
Таким образом, проведённые исследования позволяют выявить новые фармакологические свойства лекарственных веществ и расширить спектр их применения.
Практическая значимость. Созданный алгоритм прогнозирования позволяет осуществлять поиск антиагрегантной активности в ряду известных лекарственных средств. Помимо прямого прогнозирования, использование программы позволяет генерировать новые структуры, локализовать оптимальные пути химической модификации и задавать направление синтеза для получения препаратов с улучшенными свойствами. Результаты работы программы могут быть использованы для решения широкого спектра задач фармацевтической практики, включая модификацию существующих лекарственных средств.
Для пяти препаратов экспериментально доказана возможность нового направления использования (антиагрегантное действие), которая может стать основой для расширения показаний к применению.
Внедрение результатов исследования. Разработанная компьютерная программа DRUG внедрена в работу и используется в НИИ ФОХ ЮФУ (г. Ростов-на-Дону) и НИИ БМХ РАМН (г. Москва).
Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры физической и коллоидной химии ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России.
Положения, выдвигаемые на защиту: структура и содержание программы прогнозирования биологической
активности; алгоритм компьютерного анализа и прогнозирования
антиагрегантного действия биологически активных соединений,
реализованный в компьютерной программе DRUG;
результаты исследования геометрического и электронного строения 1056 молекул лекарственных препаратов, а также ряда структур созданных in silico, методами молекулярной механики, квантовой химии и молекулярной динамики;
итоги прогноза антиагрегантной активности для ряда химических производных исследуемых препаратов, выявление наиболее перспективных, синтез и доказательство структуры;
результаты фармакологического эксперимента, доказывающие активность новых антиагрегантных агентов.
Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы доложены и обсуждены на 65-й, 66-й и 67-й региональных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», проводимых на базе ПятГФА (Пятигорск, январь 2009 г., январь 2010 г., январь
2011г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 141 странице текста компьютерного набора и состоит из обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 211 источников, в том числе 157 иностранных; содержит 27 таблиц, 15 рисунков и 3 приложения.
![Аналитические и технологические исследования по разработке новых препаратов на основе коры сирени обыкновенной [Электронный ресурс]](/i/i/4601/192337.png "Аналитические и технологические исследования по разработке новых препаратов на основе коры сирени обыкновенной [Электронный ресурс] Климова Инна Юрьевна")
