Введение к работе
Актуальность темы.
В настоящее время выпускается множество современных пероральных таблетированных лекарственных форм с модифицируемым высвобождением. В России значительная часть оборота фармацевтического рынка приходится на более дешевые «генерики». Генерический препарат должен отвечать оригинальному препарату по критериям качества, безопасности и эффективности. Генерики нескольких производителей, содержащие одно лекарственное вещество в одинаковой дозировке и лекарственной форме, могут отличаться как друг от друга , так и от инновационного препарата. Это может негативно отражаться на качестве, эффективности и безопасности препаратов и в целом на взаимозаменяемости препаратов [ Верткин А.Л., Талибов О.Б (2004) ].
Основными исследованиями, подтверждающими эквивалентность генерического препарата оригинальному, являются: сравнительные клинические испытания, сравнительные исследования биодоступности на добровольцах или больных. Сравнительные клинические исследования являются длительными, трудоемкими и дорогостоящими исследованиями. На основании биофармацевтической классификационной системы (БКС) [ FDA, 2001; ВОЗ, 2006 ] можно прогнозировать выявление корреляции in vitro-in vivo (IVIVC), которая позволяет в ряде случаев отказаться от затратных и продолжительных сравнительных фармакокинетических исследований в опытах in vivo, а также на основании данных in vitro, можно предсказать поведение лекарственных веществ в условиях in vivo. С наибольшей вероятностью можно говорить об IVIVC для немногих лекарственных препаратов, относящихся ко 2 и 3 классу БКС. С помощью профилей высвобождения методами in vivo и in vitro можно сделать научные выводы о качестве препаратов сравнения по относительно меньшему объему первичной информации и в более короткие сроки и более экономично, чем при проведении клинических исследований. Подобный подход в России не часто применялся, особенно для препаратов пролонгированного действия. Именно степень и скорость высвобождения из таких препаратов является лимитирующим фактором всей фармакокинетики. Поэтому крайне важно, для практической фармации, а именно скорейшего внедрения в практику и снижения стоимости проведения клинических исследований генерических препаратов благодаря изучению, выявлению и внедрению IVIVC для лекарственных средств, имеющих высокую клиническую значимость.
Таким образом, изучение сравнительной оценки высвобождения in vitro/in vivo препаратов пролонгированного действия является актуальной современной проблемой.
Цель исследования.
Провести сравнительную оценку высвобождения методами in vitro и рассчитать фармакокинетические параметры in vivo препаратов из таблетированных лекарственных форм с пролонгированным высвобождением для дальнейшего выявления корреляции in vitro/in vivo.
Задачи исследования.
1. На основании анализа литературных данных сделать научно-обоснованный выбор лекарственных средств пролонгированного действия для дальнейшей сравнительной оценки высвобождения методами in vitro и in vivo.
2. Охарактеризовать с позиций БКС лекарственные вещества исследуемых лекарственных препаратов пролонгированного действия.
3. Подобрать оптимальные условия для проведения испытания «Высвобождение».
4. Изучить кинетику растворения в опытах in vitro и определить ФК параметры in vivo для следующих препаратов пролонгированного действия: индапамид, триметазидин, ципрофлоксацин для дальнейшего выявления статистически достоверной корреляции между in vitro и in vivo.
5. На основании комплексной научной сравнительной оценки полученных экспериментальных данных сделать обоснованное заключение о возможности применения IVIVC для исследуемых препаратов.
Научная новизна.
Проведенная сравнительная оценка высвобождения методами in vitro и in vivo, для препаратов пролонгированного действия индапамида, триметазидина, ципрофлоксацина с целью установления статистически достоверной линейной корреляционной зависимости между параметрами этих двух методов. Выявленная IVIVC относится к корреляции уровня В (по классификации USP 33) и полученные результаты исследований могут служить в качестве отправной точки для выявления более высокого уровня корреляции уровня А, необходимой для отказа от проведения исследований на человеке в пользу проведения испытаний по кинетике высвобождения лекарственных веществ in vitro.
Практическое применение.
Выявленная IVIVC доказывает возможность использования разработанных методик высвобождения при разработке препарата с целью оптимизации состава ЛФ или для целей биофармацевтического анализа. В ряде случаев, может являться основанием для обоснованного отказа от проведения исследований биоэквивалентности.
Положения, выносимые на защиту.
-
При изучении сравнительной оценки высвобождения для препаратов, содержащих триметазидин, ципрофлоксацин методами in vitro/in vivo была выявлена линейная корреляция (r= 0,97;0,96).
-
При изучении сравнительной оценки высвобождения для препаратов, содержащих индапамид, методами in vitro/in vivo была выявлена нелинейная корреляция (r= 0,94)
Внедрение результатов в практику.
Результаты работы внедрены в деятельность ООО «Технология лекарств» при проведении исследований по тесту «сравнительной кинетики растворения», в институт клинической фармакологии ФГБУ НЦ ЭСМП и Филиал «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН.
Апробация работы.
Апробация работы проведена на кафедре фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета Первый МГМУ им. И.М. Сеченова в июне 2010 года.
Основные результаты доложены и обсуждены на на VI Международной конференции "Молекулярная медицина и биобезопасность" (Москва, 2009 г.).
Связь задач исследования с проблемным планом.
Диссертационная работа является частью исследований по совершенствованию методов стандартизации и контроля качества ЛС, которые проводятся на кафедре фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, № Государственной регистрации – № 01.2.006 06352.
Публикации по работе.
По результатам выполненной диссертационной работы опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований: «Материалы и методы исследований», «Исследование кинетики растворения препаратов пролонгированного действия методом in vitro», «Сравнительная оценка высвобождения исследуемых препаратов пролонгированного действия методами in vitro и in vivo», общих выводов и списка литературы. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 34 рисунками и 23 таблицами. Библиографический указатель включает 140 источник из которых 77 зарубежные.
