Введение к работе
Актуальность проблемы. Полисахариды - одни из наиболее широко исследуемых классов биологически активных веществ. Активные исследования по поиску новых соединений этого масса и их химической модификации обусловлены тем, что многие иа них стимулируют неспецифическую резистентность органиама к бактериальным и вирусным инфекциям, проявляют детохсифжцируюцее действие ксенобиотиков, антикоагулянтную и гиполипидемическую активность, способствуют пролонгированию и усилению действия хими-отерапевтических препаратов. При пересадке органов и тканей, ряде инфекций, опухолях широко используются полисахариды - имму-номодуляторы. В Санкт-Петербургском химико-фармацевтическом интситуте поиск лекарственных веществ среди микробных полисахаридов и их модифицированных производных ведется более 30 лет. Объектом данной работы являлся микробный полисахарид маннан, продуцируемый культурой дрожжей Rhodotorula rubra , названный Родэксманом. Он нормализует систему свертывания крови и липид-ный обмен при экспериментальном атеросклерозе. Он практически не токсичен, не оказывает влияние на кровяное давление, дыхание, не вызывает патологических изменений в организме, обладает противоопухолевой активностью и стимулирует неспецифическую резистентность организма. Сульфатированный родэксман -Ронасан, обладает ярко выраженным гиполипидемическим действием. Фармко-митетом МЗ СССР разрешены клинические испытания этих веществ для лечения и профилактики ишемической болезни сердца (родекс-ман и ронасан), атеросклероза (ронасан) и нарушений липидного обмена (родэксман).
Цель и задачи исследования. Целью исследования была разработка методов синтеза реакционноспособных производных полисахаридов, которые могли бы служить полимерной матрицей, позволяющей вводить в молекулу полисахарида различные функциональные группы и вещества, в том числе лекарственные. Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи: I. Разработать методы синтеза реакционноспособных производных родэксмана - полиальдегидов и маннуроновых кислот. Е. Исследовать реакционную способность полиальдегида и маннуроновых кислот с тем, чтобы продемонстрировать возможность синтеза по-
- A -
тенциально биологически активных веществ. 3. Изучить биологическую активность некоторых из синтезированных веществ.
Научная новизна. Установлено, что окисление родэксмана перйодатом натрия дает полиальдегид маннана, а диоксидом азота полиманнуроновую кислоту. Показано, что в растворе полиальдегид маннана представляет собой полимерную систему, состоящую из трех типов структур: диальдегида, его полуацетально-альдегидных и полуацетально-гидратированных форм. В пленке, полученной высушиванием раствора полиальдегида в Д^О он представляет собой диальдегид. Изучено строение и химические свойства полученного продукта. На примере маннана показано, что оптимальным способом получения полиманнуроновых кислот, позволяющим достигнуть высокую стпень замещения по карбоксильным группам при незначительной степени деструкции полимера является окисление тонко измельченного полисахарида газообразным диоксидом азота. Изучены реакции нуклеофильного присоединения низкомолекулярных биологически активных веществ к полимерным матрицам. Показана возможность присоединения антибиотиков к полимерным носителям как азометиновой, так и амидной связями. Изучена реакция сульфатирования полиальдегида маннана и поли-маннуроновой кислоты.
Практическая значимость работы. Впервые показано, что полиальдегид маннана, полиманнуроновую кислоту и её эфир можно использовать в качестве полимерных матриц для синтеза физиологически активных полимеров. Разработаны технологичные методы синтеза полиальдегида маннана - перйодатньм окислением маннана, полиманнуроновой кислоты - окислением маннана диоксидом азота, её метилового эфира - метилированием кислоты диазоме-таном. На примере девяти образцов подученных производных маннана показана их низкая токсичность и наличие иммучомодулирую-щей , противовирусной и антибиотической активности.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзных научных конференциях: "Химиотерапия и химиопрофилакти-ка гриппа и острых респираторных заболеваний" (Ленинград, 1989 г.), "Современные проблемы получения лекарственных препаратов" (Ленинград, 1990г.), "Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения" (Уфа, 1991г.), "Химия и
технология лекарственных веществ" (Санкт-Петербург, 1994г.).
Дубликации. По теме диссертации опубликованы одна статья, материалы трех докладов на Всесоюзных конференциях.
Объем и структура диссертации. Диссртация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, библиографии и приложения. Работа изложена на //^страницах, содержит / таблиц, 3^ рисунков. Библиография включает /V«f источников, из них Л7 на иностранных языках.
