Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Достижения современной науки позволяют системно подойти к анализу многочисленных данных о микроэлементном составе живых и растительных организмов, представляющих собой сложную полиметаллическую и полилигандную структуру, для функционирования которой необходимо поддержание металло-лигандного гомеостаза / АЛ.Авцын, 1990, Б.А.Ягодин, 1993, Н.И.Калетина, 1982, 1996, E.A.Frieden, 1984, J.C.Kinq,1990 /. Исследования в области биохимии патологических процессов свидетельствуют о значительных изменениях в обмене и балансе микроэлементов на субклеточном, тканевом и организменном уровнях. Своевременная коррекция нарушенного обмена микроэлементов, согласно экспериментальным и клиническим данным, может привести к эффективному лечению / C.G.Coulson, 1983, J.B.Neilands, 1985, Л.Р.Ноздрюхина, 1985, Г.А.Бабенко, 1988, АВ.Концевой, 1990, С.Д.Алиев, 1990, В.И.Донцов, 1994 /.
Среди лекарственных препаратов выявлены определенные группы веществ, способные к образованию комплексов с металлами in vitro, что, в свою очередь может послужить причиной возникновения "вторичных" или ятрогенных микроэлементозов /Н.И.Калетина, 1978, 1995, В.К.Подымов, 1982, К.Б.Яцемирский, 1990, A.Grinder, 1990, В.И.Донцов, 1994, Л.ПЛазурина, 1995 /.
Исследования в этом перспективном направлении, к сожалению, еще малочисленны. Однако в последние годы повысился интерес к наиболее рациональному использованию известных лекарственных препаратов, к возможности их химической модификации, в том числе, к созданию комплексных соединений лекарственных веществ с эссенциалышми микроэлементами / Е.Е.Крисс, 1990, Н.И.Калетина, 1991, А.Н.Юнусходжаев, 1991, Ю.А.Влади-миров, 1992,А.Б.Акбаров,Ю.Я.Харитонов, 1994/.
Изучение этиологической стуктуры гнойно-воспалительных процессов позволило к настоящему времени выявить и идентифицировать более 550 штаммов различных микроорганизмов. Как известно, использование широкого спектра новых антибиотиков и возрастание назначаемых доз этих препаратов адекватного результата лечения не дало / В.И.Покровский, 1991 /. В связи с этим заслуживает дальнейшего развития тактика применения лекарственных средств в малых дозах с учетом индивидуальных особенностей организма больного и состояния его иммунной системы. Металло-лигандный гомеостаз и сохранение баланса микроэлементов в организме являются надежными критериями активности иммунных реакций in vivo.
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Настоящее исследование продолжает цикл работ, посвященных синтезу и изучению биокомплексов микроэлементов как новой генерации лекарственных средств, и выполнено в соответствии с планом НИР ММА им .И.М.Сеченова по теме "Создание эффективных лекарственных средств на основе комплексов металлов с биоактивными лигандами. Разработка методик анализа лекарственных средств" ( № Гос. регистрации 01930007679 )
Цель настоящей работы состояла в синтезе, изучении состава, строения и биологической активности новых координационных соединений меди (II ) и никеля (П) с 1-(Р-оксиэтил)-2-метил-5-ш1троимидазолом.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
синтезировать комплексные соединения меди ( II ) и никеля ( II ) с 1-(Р-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазолом;
установить состав синтезированных соединений и способ координации металла в них;
- определить антимикробную и иммуномодулирующую активность
комплексных соединений меди (II) и никеля ( II) с 1-(Р-оксиэтил)-2-метил-
5-нитроимидазолом;
установить острую токсичность синтезированных соединений;
предложить методики определения содержания синтезировашшх соединений в мягких лекарственных формах;
изучить влияние синтезированных соединений на процессы регенерации кожи и металло-лигандный гомеостаз организма.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Получено положительное решение ВНИИГПЭ ( № 97102649 ) о выдаче патента РФ на комплексные соединения меди (II) и никеля (II) с 1-(Р-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазолом, обладающие значительной антимикробной активностью в отношении эталонных штамов грам-отрицательных, грамположительных аэробов и анаэробов, бактерий, бацилл, грибов, а также возбудителя трихомониаза, а также малой токсичностью.
Сравнение эффективности действия в ряду координационных соединений цинка, кобальта (II) / полученных в нашей лаборатории ранее /, меди (II) и никеля (II) / синтезированных нами / с 1-(Р-оксиэтил)-2-метил-5-нитроими-дазолом, свидетельствует, что их антимикробная активность и токсичность связана как с природой центрального атома, так и со строением комплекса. Анализируемые соединения характеризуются высокой степенью избирательности по отношению к виду микроорганизма.
Применение в эксперименте синтезированных комплексных соединений показало, с одной стороны, их влияние на клеточігом уровне - ускорение процессов регенерации кожи, пролиферации лимфоцитов селезенки мыши; с другой - на тканевом уровне - меньшее изменение содержание железа, меди, цинка, кобальта, никеля и др. металлов, а также их соотношений в крови животных по сравнению с действием метронидазола.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Синтезированные комплексные соединения меди (II) и никеля (II) с 1-(р-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазолом обладают значительной антибактериальной активностью, особенно в отношении B.fragilis и B.uniformis, комплекс меди ( II ) с 1-(р-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазолом обладает иммуномодулирующим действием в малых дозах, ускоряет заживление полнослойной кожной раны, нормализует металло-лигандный гомеостаз.
Разработаны составы и подготовлена документация для выпуска лечебно-профилактического крема, содержащего комплексное соединение меди ( II ) с 1-(р-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазолом и получен гигиенический сертификат, разрешающий выпуск и применение крема, содержащего комплекс цинка с 1-(Р-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазолом.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы и положения диссертации докладывались на Российской национальной конференции "Формирование приоритетов лекарственной политики" ( Москва, 1995 ), УІІ Международном Соловецком форуме "Экология человека: Будущее культуры и науки Севера" (Архангельск, 1995 ), II Международном симпозиуме по проблемам саноген-ного и патогенного эффектов экологических воздействий на внутреннюю среду организма" ( Бишкек, 1995 ), III Конгрессе ассоциации морфологов ( Тверь, 1996 ), III и 1У Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" ( Москва, 1996, 1997 ), на Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств" ( Санкт-Петербург, 1996 ), на научно-практической межкафедральной конференции фармацевтического факультета ММА им.И.М.Сеченова
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, получено положительное решение ВНИИГПЭ по авторской заявке "Комплексы меди (П) и никеля (П) с 1- (р-оксиэтил)-2 - метил-5-нитроимидазолом".
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы и четырех глав собственных исследований, выводов, списка литературы и приложений.
![Синтез, свайства и биологическая активность метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных](/i/i/4399/507725.png "Синтез, свайства и биологическая активность метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных Мишунин, Владимир Валентинович")
