Введение к работе
Актуальность проблемы. Поиск новых противовоспалительных, жаропонижающих и анальгетических лекарственных средств представляет большой интерес для фармацевтической науки, так как эта проблема является актуальной в настоящее время для ряда заболеваний. Однако эмпирический поиск таких средств является трудоемким и нерациональным. В то же время методы компьютерного моделирования позволяют в значительной степени снизить как материальные, так и временные затраты в процессе поиска нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС). С этой точки зрения заслуживают внимание производные окоспиримидинов и их бензаннелированных систем. В современной литературе приведено множество работ, включая самые последние, где описаны исследования выше указанных видов активности для производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4. Указанные группы соединений рассматриваются как перспективные для разработки новых НПВС. Интерес к данной группе гетероциклических соединений обусловлен еще и тем, что они структурно близки к пиримидиновым основаниям ДНК и РНК.
При синтезе производных 4-оксопиримидина и его бензаннелированного аналога хиназолинона-4 можно изменять противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активности соединений путем варьирования заместителя при гетероатоме азота. С этой точки зрения представляется целесообразным использовать такие аминные компоненты, как дипептиды, а также аминобензойные кислоты. Следовательно, использование методов молекулярного моделирования в целенаправленном синтезе новых производных 4-оксопиримидина и его бензаннелированного аналога является актуальным, так как создает предпосылки для получения структурно близких к эндогенным соединениям веществ с заданными биологическими свойствами.
Цель и задачи исследований. Целью наших исследований является синтез новых производных 4-оксопиримидина и его бензаннелированного аналога – хиназолинона-4 с использованием в качестве аминных компонентов, аминокислот и дипептидов с предполагаемыми противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами.
Для реализации поставленной цели необходимо решение следующих задач:
на основе логико-структурного подхода (ЛСП) осуществить обоснование структур целевых соединений и с помощью компьютерной программы PASS с предполагаемыми фармакологическими свойствами;
используя компьютерную программу Molegro Virtual Docker, рассчитать возможное взаимодействие лиганд-рецептор;
предположить модели для соединений с определенными видами фармакологической активности;
осуществить синтез прогнозируемых целевых структур и провести последующий фармакологический скрининг полученных соединений;
оптимизировать методы синтеза производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина и хиназолинона-4;
выявить корреляционную зависимость между квантово-химическими параметрами синтезируемых соединений и значениями биологической активности.
Научная новизна. На основании изучения молекулярных дескрипторов и использования методов молекулярного моделирования разработан комплексный подход к созданию веществ с противовоспалительными и анальгетическими свойствами, что также позволяет выявлять соединения-лидеры. Изучена вероятность взаимодействия целевых соединений с ГАМК(А) рецептором и циклооксигеназой II. На основе этих данных предложен критерий отнесения 4-окоспиримидинов и хиназолинонов-4 к агонистам и/или антагонистам ГАМК(А) рецепторного комплекса.
Применение полярных апротонных растворителей позволило оптимизировать методы синтеза производных 1,3-диазинона-4, а именно повысить выход целевых продуктов. На примере взаимодействия N-ацетил-2-фенилацетацетамида с п-аминобензойной кислотой доказан механизм реакции и получены ранее неописанные ациклические предшественники хиназолинона-4 на основе -аминомасляной, а также п-, о- и м-аминобензойных кислот.
Фармакологический скрининг синтезированных соединений позволил выявить вещества, превышающие по антиэкссудативной и анальгетической активности индометацин и кетонал. В ходе фармакологического изучения подтверждена достоверность прогноза соединения-лидера, что в свою очередь свидетельствует о точности построенной модели прогноза противовоспалительной активности. Получено вещество, характеризующееся возбуждающим действием на ЦНС, превышающим кофеин, а также вещество, проявляющее угнетающее действие на ЦНС, сопоставимое с эффектом аминазина. Изучены количественные соотношения «структура-противовоспалительная активность» и выявлен ряд молекулярных дескрипторов, на основе которых можно эффективно прогнозировать противовоспалительную и анальгетическую активности.
Практическая значимость работы. Полученные прогностические модели и результаты фармакологической активности могут быть использованы в целенаправленном синтезе различных прогнозируемых структур, представляющих собой производные 4-оксопиримидина, хиназолинона-4 и других диазинов, содержащих остатки аминокислот и дипептидов.
Внедрение результатов в практику. На основании полученных результатов составлено информационное письмо «Обоснование необходимости фармакологического исследования производных 1,3-диазинона-4 с остатками аминокислот и дипептидов, а также их ациклических предшественников», которое вместе с соединениями-лидерами переданы на кафедры фармакологии, биологии, физиологии и патологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Роздрава» для более углубленных доклинических исследований.
Положения, выдвигаемые на защиту:
обоснование структур производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4;
построение прогностических моделей предполагаемых видов биологической активности;
доказательство механизма, синтеза и структур целевых соединений;
модификация метода синтеза производных хиназолинона-4 и 4-оксопиримидина;
закономерности взаимосвязи структура-активность на основе данных фармакологического скрининга.
Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.02.001.00.455.
Апробация работы и публикации. Основные фрагменты диссертационной работы доложены на 63-й, 64-й, 65-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2008,2009,2010). По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), трех глав собственных исследований, общих выводов и списка литературы, включающего 114 источников, в том числе 82 иностранных; содержит 38 таблиц, 15 рисунков.
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")
