Введение к работе
Актуальность темы. Одним из перспективных направлений поиска фзрмокологичоеки активных веществ является синтез гетерилпрокзво-дішх дмкарооновых кислот, щ честности, щавелевой и малоновой. В этом рнду выявлены соединения, обладеяцие внтиаллергическим, нейролептическим, противосудорожным действием. При втом введение остатков дикэрооновых кислот и структуру гетерилвиинов, как правило, снижает токсичность соединений. Среди производных 2-аминобен-зимидззола, структурно близкого естественным метаболитам организма, найдены вещества с иммуномодулируплим, противогипоксическям и другими видами биологической активности.
И связи с актуальностью проблеми создания эффективных нетоксичных иммуномодулируюцих и нейротрогошх средств, представилось интересным осуществить целенаправленный синтез оксалил- и мало-нилпроизводных 2-амиш-1-я-бензимидазолов, и изучить вспекты связи их химической структуры с биологическим действием.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является изыскание новых малотоксичних иммуно- и нейротрогашх cos-динений в ряду функциональных производных і-к-оензимидазолил-г-оксакиновых кислот, а-имино-і-и-з-втоксалилбензимидазолов и вена-имидазолилвмидов малоновых кислот, изучение юс физико-химических свойств и биологической активности.
Для выполнения намеченной цели поставлены следующие падачи;
разработать препаративные методики получения 1-я-бенаими-дезалил-2~оксяминовнд кислот, их эфиров, N-R'-Bvi'.ioB, гидразидов, о-гидроксиС'чняилидйнгидрезидов, а также з-этоксалилпроизвсдннх і!-амюю-І-Р.-бензимидазалов;
осуществить синтез H-R-Сенэимидаэолиламидов малиновых кислот и их производных;
- І -
подтвердить структуру и изучить физико-химические свойства синтезированных аидлпроиэводши;
на основании результатов скрининга на мммуномодулируюгцую, нбйратропную и другие активности выявить наиОолее перспективные соединения дли углубленного фармакологического изучения, а также выяснить влияние отдельных структурных фрагментов изучаемых ацпл-промэаодных на ик Апологическое действие.
Научная новизна. Разработаны препаративные способы синтеза 49 не описанных в литературе окоалил- и малошшгроиаводных 2-аыш10-1-к-оензймидазолов. Методами ИК-, ПЫР-, УФ-стактроскогнш, нотвнцшмотрического титрования и тонкослойной хроматографии (ТСХ) охарактеризованы физико-химические параметры синтезированных шш,еотв. Решен рлд теоретических вопросов, в частности, комплексом УФ-слектроскошш и потецциоыегрического титрования доказано существование 1-диэтиламшю8тил09Нзиш1дазодил-2-оксам1шовой кислоты в цвиттар-иснноя форме; показана возможность получения оксамоильнш. производных в виде хлористоводородных солей за счет основных свойств вндоциклического атома азота пиридинового типа; установлено, что хлорирование циклических Оензимидазолиламидов ыалоновои кислоты смесью растворов хлороводорода и шроксида водорода происходит по бензольному и ацильному фрагментам, сопро-вокдаясь децшиизацивй пмримидинового ядра.
Проведен скрининг биологической активности оинтезироввкыых веществ, в розультате которого в ряду оксвлил- и малонилпроиввод-них 2-амшю-1 -я-Оенвимидазолов обнаружены соидинения о высоким ишуномодулируюцим действием, а ташка сочетакным нэйротронныы, протшюсу дорожным, анальгетическим, противогшшксическим и аати-аритмичоским действием. Исследованы также ацтиаллергичэокая, про-тиювоспвлитольная, 'антимикробная активность соединений и их ток-сичноать, ua основании чего проведен отруктурно-логичвокий анализ
и выявлены некоторые закономерности зависимости биологического действия от структуры синтезированных вщшгроизводннх.
Практическая значимость работа. В работе представляя экспериментально-теоретический материал, являвшийся новым и перепекти-, вным научным исследованием* в области: синтеза и изучения окевлил-и малоюшгроизводных г-амижм-н-бензинидазолов, проявляших комплексное фармакологическое действие.
Для углубленных исследований в планы ИИР кафедр Сиоорганиче-ской химии и фармакологии КГМИ на 1995 г. включены 7 веществ: 1-диэтиламидаэтшюензимидазалил-2-оксвмижш8Я кислота, проявлявшая ккмуносуггрессорную, швльгетическую и противогипоксическую активности; ' гидрохлорид 1-бугилб9нзимидазолил-2-диэгилмалог?ами-новой кислоты, эталонна вфир і-Суталбензимидазолил-З-оксаминовой кислоты и дигидрахлорид 1-Оугил-г-имило-з-етоксалило'внзимидаяола, оОладаодиэ иммуностимулирующей и химиотерапевтичеокой активностью} 1-бутил<Зеязимидвзолил-2-хлормалоиамииовая кислота с комплексом сэдативной, анальгетичеокой, противооудорожной, противогитюксичч-ской и антивритмяческоЯ активности: фенилгидразид и о-гидроксибе-нэилвдеигидразид і-ОутилОанаимидвзолил-г-оксамяновоЯ кислоты о анвлъгвгичоскоЯ и противосудерокгай активность».
Результаты проведанных исследования представляют собой теоретическую основу целенаправленного синтеза новых малотоксичних оксалшг- н малонилпроизведных г-амкна-І-Я-овнзимидвзолов с широким днвпвзоном фармакологического действия.
Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались нэ ежегодных конференциях молодых ученых КГМИ 1990-1994 г.г., научных конференциях в Пятигорске и Москве (1993-1994 г.г.).
ДуРдикации. Материалы диссертации отражены в 4 статьях, 7 тезисах докладов и 1 авторском свидетельство.
Убым и структура диссертации. Работа изложена нэ 204 стр.
_ 4 _
машинописного тексте, содержит еа табл., 19 рис. и состоит мэ введения, четырех глав, общих выводов и ониокв литературы (187 наименований) .
В первой главе рассмотрены способы синтеза вцилпроизводных 2-ашшобензішидазолов, биологическая активность и аспекты медицинского применения производных имвдазола, бензимидазола, щавелевой И малошвой кислот.
Вторая глава посвящена синтезу и физико-химическому изучению функциональных производных 1-н-йанзимвдазо./шл-2-оксемкновцх кислот и Э-втоксалилзвмененных а-имнно-1-Е-бвнзимидаэолов.
В третьей главе описаны синтез и исследование физико-химичэ-скнх свойств малониламидрв 2-амино-1-н-бвнзимвднзолов.
Чзтвортая глава содержит результаты биологических испытаний синтезированных веществ и обсуждение свнзи "структура - биологическая активность" в изучаемых группах соединений.
Настоящая диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР КГММ но проблеме ЫЗ.РФ "Фармация" (шифр темы 10.06). На аадціту выносятся;
- способы синтеза функциональных производных 1-н-бвнзшидаза-
лмд-2-оксаминавых кислот, г-имйно-і-и-з-втоксалилбвнаимидазолоа и
К-Н-бензимидааолиламидов малоновых кислот,
-.изучение їазико-химичвскйх свойств синтезированных веществ;
результаты исследования иммуномодулируюцей, найротрошюй и других- видов фармакологической активности полученных веществ-,
некоторые закономерности свяац бколоі'ичесной активности и химической структуры изученных соединений.
