Введение к работе
Актуальность темы. Согласно Постановлению Правительства Российской Федерации № 91 от 17 февраля 2011 г. О Федеральной целевой программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», одной из основных задач фармацевтической и медицинской науки до 2020 г. является вывод на рынок инновационной продукции, вьнгускаемой отечественной фармацевтической и медицинской промышленностью.
Заболевания сердечно-сосудистой системы и, в первую очередь, гипертоническая болезнь представляют собой серьезную медико-биологическую проблему, которая является одной из основных причин первичного выхода на инвалидность и смертности. По сравнению с 60-ми годами в настоящее время количество случаев выявления артериальной гипертензии среди взрослого населения России возросло с 5-6 % до 40-45 %, что говорит о необходимости расширения ассортимента группы гипотензивных средств, используемых при различных патологиях сердечно-сосудистой системы. Применяемые в отечественной медицинской практике гипотензивные препараты - эналаприл, лизиноприл, бетаксолол, нифедипин и т.д., являющиеся в большинстве импортными брендами либо российскими дженериками, проявляют различные побочные эффекты. Исходя из этого, поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения гипертонической болезни является актуальной проблемой.
С этой точки зрения, интерес представляет синтезированное на кафедре органической химии Пермской государственной фармацевтической академии (проф. Панцуркин В.И., асп. Семеновых Е.В, 2001 г.) новое биологически-активное вещество (БАВ) — Ы-2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорид, с условным названием Пефармин. Исследование его биологической активности (проф. Сыропятов Б.Я.) показало, что степень снижения артериального давления в опытах на кошках в дозе 5 мг/кг составила 40,7 % при продолжительности действия 660 мин., в сравнении с тем же эффектом у папаверина, пропранолола и бендазола (3, 60 и 150 мин. соответственно). Соединение умеренно токсично, обладает также выраженным противомикробным действием (проф. Одегова Т.Ф.).
Результаты проведенных предварительных исследований дают основание для его углубленного фармакологического и химико-фармацевтического изучения с целью создания лекарственной формы и рекомендации его к медицинскому применению.
Цель и задачи. На основе комплекса физических, физико-химических и химических методов разработать методики оценки качества субстанции, которые могут быть использованы для ее стандартизации, оценки стабильности и последующем использовании на различных стадиях контроля.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся фармакологического действия гипотензивных средств и способов оценки качества лекарственных средств из группы солей органических азотсодержащих оснований;
изучить физические, физико-химические и химические свойства исследуемого БАВ, на основе чего разработать способы установления подлинности;
изучить кислотно-основные характеристики БАВ и разработать методику его количественного определения;
исследовать хроматографические параметры вещества, предложить на основе тонкослойной (ТСХ), высокоэффективной жидкостной (ВЭЖХ) и газожидкостной (ГЖХ) хроматографии методики определения его подлинности и испытания на содержание возможных примесей;
обосновать нормы качества, на основе которых разработать проект фармакопейной статьи (ФСП), исследовать стабильность БАВ, установить сроки годности;
осуществить прогноз затрат на производство лекарственных форм (ЛФ) (инъекционной и таблетированной) исследуемого БАВ.
Научная новизна. Проведено химико-фармацевтическое исследование нового БАВ как необходимого этапа доклинического изучения его в качестве потенциального ЛС. С этой целью установлены физические константы, УФ и ИК спектрофотометрические параметры исследуемого вещества; разработаны методики анализа и нормы качества; методами ТСХ, ВЭЖХ и ГЖХ разработаны способы обнаружения возможных примесей в субстанции, установлены стабильность и срок годности исследуемого вещества.
Практическая значимость. На основе проведенных исследований установлены нормы качества исследуемого соединения, разработан проект ФСП. Способы оценки качества, введенные в ФСП, с положительной оценкой апробированы на предприятии ЗАО «Медисорб» (г. Пермь). В соответствии с этим Пефармин внесен в бизнес-план развития производства на период до 2020 года
Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе ГБОУ ВПО ПГФА на ФДПО (сертификационный цикл CHj «Фармацевтическая химия и фармакогнозия»).
Работа поддержана грантом по проекту "Инновационное внедрение - школа успеха молодёжи" некоммерческой организации Союз Инновационно-Технологических центров России.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России. Номер государственной регистрации 01.9.50.007417.
Апробация работы. Результаты и основные положения диссертационной работы обсуждались на Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств», Пермь, 2007; областной конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург, 2008; Российской научно-практической конференции ПГФА, проводимой в рамках 14-ой международной выставки «Медицина и здоровье» «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения», Пермь, 2008; IX международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Влияние космической погоды на биологические системы в свете учения А.Л. Чижевского», Москва, 2008; Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы судебно-химических, химико-токсикологических исследований и фармацевтического анализа» Пермь, 2009; X Московской международной конференции инноваций и инвестиций
«Инновационные материалы и технологии и химической и фармацевтической отраслях промышленности», 9-10 сентября 2010 г., Москва.
Публикации. Но теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 13 статей, в том числе в изданиях Перечня ВАК - 4, и 2 тезисов докладов.
Личный вклад автора. Основные экспериментальные результаты, приведенные в диссертации, получены самим автором или при его непосредственном участии. Автором выполнены исследования по установлению физических, физико-химических и химических свойств Пефармина1';1 на основе которых выполнены реакции подлинности, разработаны методики количественного определения и оценки чистоты, изучена стабильность и установлены сроки годности субстанции, систематизированы полученные результаты, составлен проект ФСП.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, главы, характеризующей объекты и методы исследования, 5 глав, содержащих результаты экспериментальных исследований, выводов, списка литературы, включающего 233 наименования, приложения. Работа изложена на 131 странице машинописного текста, включает 37 таблиц, 1 схему, 18 рисунков и 30 страниц приложения.
