Введение к работе
Актуальность темы. Успехи современной терапии связывают не только с созданием новых высокоэффективных лекарственных средств, но и с оптимизацией существующих и разработкой принципиально новых лекарственных форм. Среди последних большое внимание специалистов привлекают препараты с регулируемым высвобождением лекарственных веществ. Они обеспечивают быстрое достижениа и длительное удерживание на постоянном уровне терапевтической концентрации лекарственных веществ в плазме крови, постоянство фармакологического Эффекта. Применение этих лекарств позволяет уменьшить дозу, устранить раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, сократить частоту проявления побочных эффектов. Кроме того, разработка такой лекарственной формы обходится дешевле, чем создание нового препарата-
В-циклодекстрин и его производные используются в качестве носителей в системах доставки лекарств с регулируемым высвобождением. Они позволяют увеличить растворимость и биодоступность малорастворимых лекарственных веществ благодаря образованию комплексов включения. Использование циклодек-стринов для улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных средств является важной проблемой.
Глюкокортикоиды находят широкое применение в медицинской практике как противовоспалительные и противоаллергические средства. Однако, очень малая растворимость в воде понижает их биологическую доступность. Поэтому создание комплексов включения глюкокортикоидов с циклодекстринамм является актуальным, так как позволяет получить новые лекарственные формы глюкокортикоидов с повышенной биодоступностью.
В Пятигорской государственной фармацевтической академи в течение ряда лет проводятся плановые исследования в облас ти совершенствования биофармацевтических свойств стероидны препаратов на основе комплексов включения с циклодекстрина ми. В ходе этих исследовании разработана мазь синафлан-ЦД обладающая более высокой биологической доступностью. Однако для таких препаратов, как кортизона ацетат и дексаметазон ні проведены систематические исследования по изучению взаимо действия их с циклодекстринами с целью создания лекарственных форм, обладающих улучшенными биофармацевтическими свойствами. Поэтому объектами исследования были комплексы включения кортизона ацетата и дексаметазона с В-циклодекстриної ( В-ЦД ) и его производными - диметил-В-циклодекстриної ( ДИМЕБ ) и 2-гидроксипропил-В-циклодекстрином ( ГПЦД ).
Цель и задачи исследования. Целью настояиея работы является биофармацевтическое и химическое обоснование увеличениі биологической активности кортизона ацетата и дексаметазонг путем образования комплексов включения с циклодекстринами, г также стандартизация и исследование токсичности мази синафлан-ЦД.
В задачи исследования входило:
изучение реакции взаимодействия кортизона ацетата і дексаметазона с циклодекстринами;
изучение физико-химических свойств полученных комплексов включения;
сравнение биологической доступности и активности полученных комплексов включения и исходных препаратов в опыта> in vitro и In vivos
выбор наиболее перспективных комплексов включения для создания лекарственных форм с улучшенными биофармацевтичес-кими свойствами и разработка нормативной документации на предлагаемые лекарственные формы;
завершение работ по подготовке мази синафлан-ЦД к клиническим испытаниям.
Научная новизна. Получен в кристаллическом виде комплекс включения кортизона ацетат-В-ЦД. Подтверждено взаимодействие кортизона ацетата с ГПЦД, дексаметазона с В-ЦД, 0—ЦД, ДИМЕБ, ГПЦД в растворе. Рассчитаны константы устойчивости полученных комплексов включения.
Показано влияние комплексообразования на увеличение растворимости и скорости высвобождения "кортизона ацетата и дексаметазона.
В результате экспериментов на животных подтверждено повышение противовоспалительной активности комплексов включения по сравнению с применяемыми препаратами.
Найдены оптимальные условия идентификации, количественного анализа и определения посторонних примесей методом ВЭХХ для дексаметазона и синафлана в присутствии циклодекстринов.
Изучена стабильность стероидов в предлагаемых лекарственных Формах.
Практическая значимость. Повышение растворимости кортизона ацетата и дексаметазона использовано для создания новых лекарственных форм этих препаратов - комплекса включения кортизона ацетат-В-ЦД, в,5Х раствора кортизона ацетата в растворе ГПЦД, глазных капель - 0,1Х раствора дексаметазона в 4Z растворе ГПЦД.
Установлены сроки годности и разработаны нормы качества комплекса включения кортизона ацетат-В-циклодекстрин, предлагаемых глазных капель и мази синафлан-ЦД.
Результаты экспериментальных исследовании использованы в подготовке нормативной.документации на мазь синафлан-ЦД..
Показано, что мазь синафлан-ЦД менее токсична по сравнению с мазью синафлана 0.025Z, используемой в медицинской практике.
Степень внедрения. Подготовленная документация на мазь синафлан-ЦД рассмотрена в Государственном Фармакологическом комитете. Получено разрешение на клинические испытания мази синафлан-ЦД ( протокол N 17 от 10. 11. 94 г. ).
Технология производства и проект ВФС мази синафлан-ЦД апробированы в опытной заводской лаборатории АООТ "Нижфарм". Опытная партия мази синафлан-ЦД наработана в АООТ "Нижфарм" и передана на клинические испытания.
Получены акты клинических испытании мази синафлан-ЦД от клиник Ставропольской и Нижегородской медакадемии и Московского медицинского стоматологического института.
Положения, выдвигаемые на заииту. .-Результаты изучения взаимодействия кортизона ацетата и дексаметазона методами растворимости, спектрофотометрии и ИК-спектроскопии.
-Способы получения комплекса включения кортизона аце-тат-В-ЦД.
-Результаты исследовании противовоспалительной активности комплекса включения кортизона ацетат-В-ЦД, О,IX раствора дексаметазона в растворе ГПЦД, 0, 5Х раствора кортизона аце-
тата в ГЩД, острая и хроническая токсичность мази синаф-лан-ЦД.
-Методики идентификации, количественного анализа и определения посторонних примесей кортизона ацетата, дексаметазо-на и синафлана. в присутствии циклодекстринов ( ЦД ). -Стандартизация предлагаемых лекарственных форм.
Апробация работы- Основные результаты исследовании докладывались на научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии 1993, 1994, 1995 гг.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа представляет собой рукопись, изложенную на 166 стр., состоит из введения, литературного обзора и пяти глав экспериментальной части, обоих выводов, списка литературы, включающего 166 источников, 79 из которых на иностранных языках, и приложения. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 34 таблицами.
![Химическое исследование травы кориандра посевного (Coriandrum sativum) с целью получения фармакологически активных веществ [Электронный ресурс]](/i/i/4256/193791.png "Химическое исследование травы кориандра посевного (Coriandrum sativum) с целью получения фармакологически активных веществ [Электронный ресурс] Нерсесян Захар Мкртычевич")
