Введение к работе
Актуальность темы. Профилактика и лечение болезней системы кровообращения, вызывающих высокую смертность (53,5 % всех случаев смерти) и инвалидность (49,8 %) являются приоритетными задачами как здравоохранения, так и общества в целом. Среди заболеваний сердечнососудистой системы одно из ведущих мест принадлежит артериальной гипертонии (АГ), которая диагностируется у 8-25 % взрослого населения развитых стран мира (25-30 % или около 30 млн. человек в России) [Проект Федеральной программы "Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ", 1996].
Благодаря расширению представлений о патологии гипертонической болезни (ГБ) и механизмах повышения артериального давления (АД), возможности лечения этого заболевания возросли. Однако существующие гипотензивные препараты (I'll) не полностью удовлетворяют современным требованиям. Главными препятствиями при адекватной коррекции АД с помощью гипотензивных средств (ГС) являются неизбирательность действия, недостаточность или чрезмерность терапевтического эффекта применяемого препарата, развитие привыкания, побочные явления. Поэтому остается актуальной проблема направленного поиска новых гипотензивных лекарственных средств, сочетающих терапевтическую эффективность, максимальную безопасность при продолжительном применении.
Одной из широко использующихся в медицине групп ГП являются соединения с фармакофорной гуанидиновой грутшировкой, среди которых наибольшей терапевтической эффективностью обладают симштолитики [J.E.F. Reynolds, 1982]. Известна, в частности, гипотензивная активность производных аминогуанидина [J. Augstein et al., 1967]. Найдены вещества, понижающие кровяное давление, и среди структурных аналогов гуанидина - амидразонов, однако они изучены крайне мало [Ch. Davis, 1969]. Поэтому поиск ГП в ряду производных амидразонов и аминогуанидина представляется перспективным.
Цель настоящего исследования состояла в направленном синтезе 1-алкилиден(арилиден)амидразонов, гуанилгидразонов, 1-ациламиногуани-динов и поиске среди них высокоэффективных и малотоксичных гипотензивных соединений.
Для ее реализации потребовалось решение следующих задач:
-
Выполнить синтез 1-алкилиден(аріілиден)амидразонов и гуанилгидразонов и установить особенности их строения в зависимости от структурных факторов и среды.
-
Определить физико-химические константы и разработать методы качественной и количественной оценки полученных соединений для по-
следующей стандартизации наиболее активных веществ в соответствии с требованиями ГФ-ХІ с целью их возможного внедрения в практическую медицину.
-
Исследовать полученные соединения на наличие гипотензивной активности и проследить для них возможные зависимости "структура -биологическое действие".
-
Оценить острую токсичность синтезированных веществ.
-
Провести отбор наиболее перспективных из полученных соединений, осуществить их углубленное фармакологическое исследование.
Научная новизна. Разработан синтез 1-алкилвденамидразонов и гу-анилгидразонов моно- и р-дикарбонильных соединений и 1-ациламиногу-анидинов, изучены их физико-химические свойства и особенности строения (всего 31 соединение). В растворах алкилиденовые производные ами-дразонов и аминогуанидина представлены набором следующих таутомер-ных форм: гидразона, енгидразина, 5-окси-2-пиразолина и 1,2,4-триазоли-на. Изомерный состав сложным образом зависит от структуры соединений и среды. Данные вещества были впервые исследованы на способность нормализовать АД, в результате чего показана перспективность поиска гипотензивных препаратов в этом ряду. Среди испытанных веществ соли 1-алкилиденбензамидразония являются более активными и малотоксичными. Помимо выраженного антигипертензивного действия, вышеуказанные вещества проявляют и некоторые другие фармакологические эффекты (антиаритмический, антигипоксический, обезболивающий и седативний), благоприятствующие лечению ГБ.
Практическая значимость работы. Найдена новая группа физиологически активных веществ, производных солей бензамидразония, обладающих широким спектром фармакологических эффектов, в первую очередь, гипотензивным. Это является основанием для дальнейшего поиска высокоэффективных и малотоксичных гипотензивных соединений среди производных амидразонов и амшогуанидина. Разработаны методы стандартизации, качественного и количественного определения синтезированных веществ. Составлен проект ВФС на субстанцию 3,3-диметил-2,4-пен-тандиона бензамидразоний иодида как соединения с высокой гипотензивной активностью, низкой токсичностью и наличием дополнительных фармакологических эффектов, ценных при лечении ГБ.
Апробация работы. Основные результаты исследований доложены и обсуждены на Международном симпозиуме по органической химии "Петербургские встречи" (Санкт-Петербург, май 1995 года), научно-практической конференции "Современное состояние и перспективы научных исследований в области фармации" (Самара, сентябрь 1996 года), конференции молодых ученых ВМедА (Санкт-Петербург, сентябрь 1996 года),
Всероссийской конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных средств" (Санкт-Петербург, ноябрь 1996 года).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, подана заявка на патент.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы", 3 глав экспериментальных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на ~/г№ страницах машинописного текста, содержит А& таблиц, -/а рисунков. Библиографический указатель включает в себя &> источников литературы, в том числе Т^у^на иностранных языках.
